一種外用藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物合成【技術領域】，公開了一種用于治療脫發的外用藥物組合物，其包含治療有效量的環狀的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗肽astressin B或其藥學上可接受的鹽。本發明的外用藥物組合物優選凝膠劑型，適合于臨床使用和產業化生產。此外，本發明還公開了制備上述外用藥物組合物的方法以及治療有效量的astressin B或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療脫發的外用藥物組合物中的應用。本發明的外用藥物組合物不僅能有效地治療長久以來的脫發問題，而且安全、可靠，對皮膚無明顯刺激性，無致敏作用。
【專利說明】一種外用藥物組合物及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成【技術領域】，具體涉及一種外用藥物組合物，該組合物含有環 狀的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)拮抗肽astressin B或其藥學上可接受的鹽。

【背景技術】
[0002] 脫發是大量的男性和女性關注的問題。雖然脫發多見于男性(例如，男性型脫發或 雄激素性脫發)，但是脫發也存在于一定的女性患者中（女性型脫發)。對于很多男性和女性 患者來說，脫發會引起尷尬，和/或心理問題(如抑郁癥等)。事實上，全世界的許多國家都 一直致力于解決這個問題。
[0003] 成熟的毛囊是一個復雜的微型器官，具有一個緊密調節的生長周期。
[0004] 人每天要脫落50?100根頭發，這是因為毛發的生長具有周期性，即可分為生長 期、退行期及休止期。處于生長期的毛發約占全部毛發的85%，此期間頭發每天增長0. 27? 0. 4mm。毛發的生長期為2?6年，進入退行期以后，毛囊下部包括生發部分的毛球開始萎 縮，毛發不再增長且變得松動易于脫落。處于退行期的毛發約占1%。休止期時，毛囊下部完 全萎縮，毛發脫落，處于休止期的毛發約占14%。休止期持續3?6個月，而后毛囊進入生長 期，又有新發長出。
[0005] 人類各種形式的脫發，最常見的是病理性脫發，外傷性脫發，拔毛癖，瘢痕性禿發， 脂溢性脫發和雄激素性脫發。此外，與癌癥治療相關的脫發也是相當普遍的。事實上，各種 藥物都可能會導致脫發。營養不足或營養過剩，也可引起脫發。
[0006] 關于脫發的治療，根據嚴重程度的不同，對脫發可以采取連續觀察、用藥以及手術 治療等不同的技術方案。目前用于治療脫發的藥物主要有米諾地爾、口服非那雄胺、口服避 孕藥、口服地塞米松、以及補骨脂素、激素、免疫抑制劑等。然而，采用藥物對脫發進行治療， 不僅治療效果存在差異性，而且還會引發頭皮裂傷、增加面部毛發、降低性欲等各種風險和 副作用。因此，目前仍需進一步開發安全、可靠的可用于治療脫發的藥物及藥物組合物。


【發明內容】

[0007] 本發明針對現有技術中存在的上述缺陷，一方面提供了一種用于治療脫發的 外用藥物組合物，其包含治療有效量的環狀的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)拮抗肽 astressin B或其藥學上可接受的鹽。該組合物能有效地解決長久以來的脫發問題，并且安 全、可靠，對皮膚無明顯刺激性，無致敏作用。
[0008] 在本發明優選的實施方案中，astressin B的藥學上可接受的鹽為醋酸鹽，檸檬酸 鹽,硫酸鹽,鹽酸鹽,磷酸鹽或酒石酸鹽。
[0009] 本發明的組合物可用于促進毛發生長的任何身體表面，毛發生長所需的任何一個 地方，例如頭皮，胸部，面(例如，胡須，眉毛，等)等。可用頭皮(如，過早禿頂或頭發稀疏的區 域）的全部或部分，或在脫發的受影響的皮膚面積。
[0010] 在本發明的外用藥物組合物中，astressin B或其藥學上可接受的鹽在該組合物 中的重量百分比為0. 1%-20%。
[0011] 在本發明的外用藥物組合物中，還包含載體或稀釋劑，所述載體或稀釋劑選自任 何已知的化妝品或藥品中的劑型，例如凝膠劑，乳液，軟膏，液體或非液體載體，其中優選凝 膠劑。
[0012] 凝膠劑是近年來最活躍的藥品新劑型之一，是幾年局部外用制劑研發的熱點，具 有外觀光滑，細膩，無刺激，不妨礙皮膚的正常功能；稠度，粘度適宜，易于涂布使用，貯藏， 運輸極為方便，從而保證了本發明組合物的劑型適用于臨床使用和產業化生產。
[0013] 在本發明優選的實施方案中，本發明的外用藥物組合物，按重量百分比計算，其由 以下成分組成：
[0014] -astressin B或其藥學上可接受的鹽：0· 1%_20% ;
[0015] -凝膠基質輔料：0· 2%_20% ;
[0016] -保濕劑：0· 01%-20% ;
[0017] -防腐劑：0· 01%-10% ;
[0018] -穩定劑、表面活性劑或促滲劑：0· 1%_15% ;
[0019] -pH調節劑：調節pH值為3-8,優選為4-7 ;
[0020] -溶劑：50%_95%。
[0021] 其中的凝膠基質輔料有水性輔料和/或油性輔料。
[0022] 水性輔料有卡波姆（carbomer)、纖維素衍生物(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素等，羧甲基纖維素鈉等)，海藻酸鈉，明膠、淀粉、西黃芪膠等。
[0023] 油性輔料有液體石蠟，聚乙烯或脂肪油，膠體硅或鋁皂、鋅皂，羊毛脂油，椰子油， 可可油，橄欖油，杏仁油，澳洲堅果油，蘆薈提取物，霍霍巴油，紅花油，玉米油，液體羊毛脂， 棉籽油，花生油，蓖麻油，聚丁烯，無臭礦油精，甜杏仁油，厚殼油，維生素 E乙酸酯，礦物油 精，小麥胚芽油，如異丙基和酯棕櫚酸酯，肉豆蘧酸異丙酯，肉豆蘧酸丁酯，十六烷基硬脂酸 酯，油酸癸酯，乙酰甘油酯，和苯甲酸鹽，醇類和多元醇如乙二醇和甘油的醇，異丙基己二酸 酯，月桂酸己酯，辛基十二烷酸酯。
[0024] 其中的溶劑包括水，且不限于液態醇，液體乙二醇，液體聚亞烷基二醇，液體酰胺， 液體酯，液體羊毛脂，羊毛脂衍生物和類似的材料或兩種組合。
[0025] 醇包括單和多元醇，包括乙醇，甘油，山梨糖醇，異丙醇，二乙二醇，丙二醇，乙二 醇，己二醇，甘露糖醇，甲氧基乙醇。
[0026] 溶劑還包括水和醇任意比例的混合(例如，乙醇或異丙醇與水的混合物)。
[0027] 其中的保濕劑包括聚乙二醇，甘油，丙二醇，山梨糖醇，氨基酸，pds-3高效保濕劑。
[0028] 其中的pH調節劑有三乙醇胺，氫氧化鈉，醋酸，醋酸鹽緩沖液，檸檬酸，檸檬酸鹽 緩沖液，酒石酸，酒石酸鹽緩沖液，鹽酸，磷酸鹽緩沖液，PH在3-8,優選在4-7之間。
[0029] 其中的穩定劑包括維生素 A和E，或它們的酯，抗壞血酸磷酸鎂，DL泛醇，β -葡聚 糖，丙基，辛基或十二烷基酯，沒食子酸，丁基羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯或去甲二氫愈創 木酸。還有氨基酸類如甲硫氨酸，丙氨酸，亮氨酸，甘氨酸等。
[0030] 其中的表面活性劑包括吐溫，十二烷基硫酸鈉，羥丙基-β -環湖精，泊羅沙姆，卵 磷脂。
[0031] 其中的促滲劑包括氮酮，醋酸乙酯，二甲亞砜及二甲基甲酰胺，薄荷腦，尿素，水楊 酸及吡咯酮類；薄荷醇、樟腦、檸檬烯等。
[0032] 其中的防腐劑包括苯甲酸類，山梨酸類(例如山梨酸、山梨酸鉀和山梨酸鈣)，ε - 聚賴氨酸，尼泊金酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)。
[0033] 本發明另一方面還提供了制備本發明所述的外用藥物組合物的方法，其包括如下 步驟：
[0034] (1)取凝膠基質輔料加于溶劑中溶脹，備用；
[0035] (2)取保濕劑，防腐劑以及穩定劑、表面活性劑或促滲劑加入到上述凝膠溶液中，
[0036] (3)用pH調節劑調節pH;
[0037] (4)加入astressin B或其藥學上可接受的鹽，混合均勻。
[0038] 本發明最后一方面還涉及治療有效量的環狀的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF) 拮抗肽astressin B或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療脫發的外用藥物組合物中的應 用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0039] 圖1 :不同劑量組的外用藥物組合物促進毛囊生長的光鏡圖。
[0040] A :高劑量組；B :中劑量組；C :低劑量組；D :空白對照組。
[0041] 圖2 :外用藥物組合物促進小鼠毛發生長的效果試驗。
[0042] a :小鼠病理性脫毛的皮膚；
[0043] b :小鼠給藥7天的皮膚；
[0044] c :小鼠給藥16天的皮膚。
[0045] 圖3 :空白給藥組小鼠毛發生長的效果試驗。
[0046] a :小鼠病理性脫毛的皮膚；
[0047] b :小鼠經不給藥7天的皮膚；
[0048] c :小鼠經不給藥16天的皮膚。

【具體實施方式】
[0049] 下面通過實施例對本發明作進一步的詳細說明，旨在用于說明本發明而非限定本 發明。應當指出，對于本領域技術人員而言，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發 明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也同樣落入本發明的保護范圍之內。
[0050] 實施例1 :低劑量外用藥物組合物的制備
[0051] 1、處方
[0052]
[0053] 2、制備

【權利要求】
1. 一種用于治療脫發的外用藥物組合物，其包含治療有效量的環狀的促腎上腺皮質激 素釋放因子（CRF)拮抗肽astressin B或其藥學上可接受的鹽。
2. 根據權利要求1所述的外用藥物組合物，其中藥學上可接受的鹽為醋酸鹽，檸檬酸 鹽,硫酸鹽，鹽酸鹽,磷酸鹽或酒石酸鹽。
3. 根據權利要求1或2所述的外用藥物組合物，其中astressin B或其藥學上可接受 的鹽在該組合物中的重量百分比為〇. 1%_20%。
4. 根據權利要求1或2所述的外用藥物組合物，其中還包含載體或稀釋劑，所述載體或 稀釋劑選自任何已知的化妝品或藥品中的劑型，如凝膠劑，乳液，軟膏，液體或非液體載體， 其中優選凝膠劑。
5. 根據權利要求4所述的外用藥物組合物，按重量百分比計算，其由以下成分組成： astressin B或其藥學上可接受的鹽：0? 1%_20% ; 凝膠基質輔料：〇. 2%-20% ; 保濕劑：〇? 01%-20% ; 防腐劑：0. 01%-10% ; 穩定劑、表面活性劑或促滲劑：〇. 1%_15% ; pH調節劑：調節pH值為3-8,優選為4-7 ; 溶劑：50%-95%。
6. 根據權利要求5所述的外用藥物組合物，其中凝膠基質輔料為水性輔料和/或油性 輔料。
7. 制備權利要求5或6所述的外用藥物組合物的方法，其包括如下步驟： (1) 取凝膠基質輔料加于溶劑中溶化，備用； (2) 取保濕劑，防腐劑以及穩定劑、表面活性劑或促滲劑加入到上述凝膠溶液中， (3) 用pH調節劑調節pH; (4) 加入astressin B或其藥學上可接受的鹽，混合均勻。
8. 治療有效量的環狀的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)拮抗肽astressinB或其藥 學上可接受的鹽在制備用于治療脫發的外用藥物組合物中的應用。
9. 根據權利要求8所述的應用，其中的外用藥物組合物為凝膠劑型。
【文檔編號】A61K38/16GK104338118SQ201310331498
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月1日 優先權日:2013年8月1日
【發明者】鄭春蓮, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司