含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性化合物的藥物組合物及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性化合物的藥物組合物及其中間體。本發明制備具有血小板生成素受體激動作用的光學活性4-苯基噻唑衍生物和含有該化合物作為有效成分的藥物組合物，提供可經口給予的血小板生成調節劑。含有下式所示的光學活性化合物、其藥學上可接受的鹽或它們的溶劑合物作為有效成分的藥物組合物，式中R1為鹵素原子或C1-C3烷基氧基，R2為C1-C8烷基，R3為C1-C8烷基，R4和R5各自獨立為氟原子或氯原子，R6為C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示帶該符號的碳原子為不對稱碳。
【專利說明】含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性化合物的藥物組合物及其中間體
[0001]本發明申請是PCT專利申請PCT/JP2008/063541、申請日為2008年7月29日、發明名稱為“含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性化合物的藥物組合物及其中間體”的發明專利申請的分案申請，母案進入中國的申請號為200880110430.1。【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分。
【背景技術】
[0003]血小板生成素是由332個氨基酸組成的多肽細胞因子，經受體刺激巨核細胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢進，因此有望作為針對血小板減少癥等伴隨血小板數量異常的血液疾病的病態的藥物。編碼血小板生成素受體的基因的堿基序列記載于非專利文獻I中。專利文獻I和專利文獻2中已知對血小板生成素受體具有親和性的低分子肽，但是這些肽衍生物的經口給予通常無法實際應用。
[0004]作為對血小板生成素受體具有親和性的低分子化合物，專利文獻3和專利文獻4中記載了 1，4_苯并硫氮雜革衍生物，專利文獻5中記載了 1-偶氮萘衍生物，專利文獻6-22中記載了 I，3-噻唑衍生物。
[0005]專利文獻1:日本特開平10-72492號公報
[0006]專利文獻2:國際公開第96/40750號小冊子
[0007]專利文獻3:日本特開平11-1477號公報
[0008]專利文獻4:日本特開平11-152276號公報
[0009]專利文獻5:國際公開第00/35446號小冊子
[0010]專利文獻6:日本特開平10-287634號公報
[0011]專利文獻7:國際公開第01/07423號小冊子
[0012]專利文獻8:國際公開第01/53267號小冊子
[0013]專利文獻9:國際公開第02/059099號小冊子
[0014]專利文獻10:國際公開第02/059100號小冊子
[0015]專利文獻11:國際公開第02/059100號小冊子
[0016]專利文獻12:國際公開第02/062775號小冊子
[0017]專利文獻13:國際公開第2003/062233號小冊子
[0018]專利文獻14:國際公開第2004/029049號小冊子
[0019]專利文獻15:國際公開第2005/007651號小冊子
[0020]專利文獻16:國際公開第2005/014561號小冊子
[0021]專利文獻17:日本特開2005-47905號公報
[0022]專利文獻18:日本特開2006-219480號公報[0023]專利文獻19:日本特開2006-219481號公報
[0024]專利文獻20:國際公開第2007/004038號小冊子
[0025]專利文獻21:國際公開第2007/036709號小冊子
[0026]專利文獻22:國際公開第2007/054783號小冊子
[0027]非專利文獻I:Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1992 年，第 89 卷，5640-5644 頁
【發明內容】

[0028]本發明制備含有具血小板生成素受體激動作用的光學活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，提供可經口給予的血小板生成調節劑。
[0029]本發明人針對以上問題進行了深入研究，結果發現了顯示優異的血小板生成素受體激動活性、顯示高經口吸收性和/或高體內活性、含有以下所示的光學活性4-苯基噻唑衍生物作為有效成分的藥物組合物，穩定性高和/或純度高的晶體，以及有用的中間體及其晶體。
[0030]即，本發明涉及I)藥物組合物，該藥物組合物含有式(I)所示的光學活性化合物、其藥學上可接受的鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分:
[0031]
【權利要求】
1.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2 Θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1 和 24.4 度。
2.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶體，其粉末X射線衍射的主要峰的衍射角2 Θ為17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4,25.48 和 26.14 度。
3.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1或2所述的晶體作為有效成分。
4.權利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成素受體作用藥。
5.權利要求3所述的藥物組合物，該藥物組合物是血小板生成調節劑。
6.權 利要求1或2所述的晶體在制備用于調節血小板生成的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P7/00GK103450110SQ201310356507
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2008年7月29日 優先權日:2007年7月31日
【發明者】高山正己, 黑瀨規之 申請人:鹽野義制藥株式會社