Vip片段和應用方法
【專利摘要】本發明涉及包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，以及該組合物在纖維化、高血壓和其他疾病治療中的應用。
【專利說明】VIP片段和應用方法
[0001]本申請是國際申請PCT/AU2006/001869，國際申請日2006年12月8日，中國國家階段申請號200680046384.4的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及心肌纖維化或相關癥狀的治療或預防的組合物和方法。本發明特別涉及包括一些VIP活性片段的組合物及其在心肌纖維化治療中的應用。
【背景技術】
[0003]在整個說明書中對現有技術的任何討論絕不應視為這種現有技術廣為人知或形成本領域普通知識的一部分。
[0004]在心肌纖維化中，心臟肌肉被纖維或瘢痕組織取代。這可干擾心肌的彈性。它可引起功能降低，并最終導致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述為VIP和一些VIP片段在治療和預防性治療心肌纖維化及相關癥狀中的應用，其全部內容納入本文作為參考。
[0005]關于VIP活性的結構/功能關系的傳統看法是，一旦VIP與其受體結合，N末端氨基酸殘基(1-5)在信號傳遞中既重要又必需。此外，整個VIP分子中位于N末端的某些關鍵氣基酸殘基對受體結合很重要。這意味著缺乏包含受:體結合殘基的N末端殘基或有意義部分的VIP片段不會有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的兩個VIP片段的早期研究表明，這種VIP片段至少在心肌纖維化治療中可有活性。
[0006]本發明的一個目的是，鑒別在如心肌纖維化的癥狀治療中有活性的VIP片段，這將克服與使用整個VIP分子或其大部分相關的某些弊端，或至少提供一種有用的替代。

【發明內容】

[0007]令人驚奇地發現，不管目前普遍的看法如何，在心肌纖維化治療和/或預防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端殘基缺失的限制，也不受負責受體結合的大部分氨基酸殘基缺失的限制。
[0008]在一廣泛方面，本發明涉及用于心肌纖維化或相關癥狀，如高血壓的預防性或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列較佳為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。不過，它們的核心序列也可能為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
`[0009]因此，在第一個方面，本發明提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。
[0010]優選VIP 活性片段是 VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，但規定VIP (1-12)和VIP (6-28)片段則不包括在內。然而，VIP片段，包括VIP (1-12)和VIP (6-28)，在心肌纖維化及其他相關癥狀如高血壓的治療中的應用包括在本發明的范圍之內。[0011 ] 活性VIP片段在藥學上的有效量會根據患者和/或疾病或癥狀的嚴重程度而有所不同。這些變數可由本領域的熟練技術人員根據常規實驗確定。作為起點的適當劑量范圍可以從本文所述的動物模型給藥劑量中得到，或參考PCT/AU2005/000835。
[0012]因此，本發明在第二方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
[0013]因此，本發明在第三方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自下組:VIP (4-16)、VIP (6-16)、VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (10-28)、VIP (16-28)、VIP (6-20)和VIP (6-24)，或其保守取代。
[0014]因此，本發明在第四方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自表I所列的組或其保守取代。
[0015]本發明的組合物可與藥學上可以接受的載體聯合給藥，所述載體可以是本領域已知的或隨后設計適合指定用途的任意載體。除載體外，本發明的藥物組合物還可包含其他成分，包括染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。本發明的組合物也可包含在治療心血管疾病中有用的其他活性試劑。
[0016]本發明的組合物可采取任何適當的形式，但較佳給藥方式為適合口服、靜脈注射、肌肉或皮下途徑。本領域熟練的技術人員將明確其他給藥方法，如貼劑、鼻吸、鼻腔噴霧劑
等
[0017]根據第五方面，本發明提供患者心肌纖維化或相關癥狀的治療方法，所述方法包括對心肌纖維化或相關癥狀患者給予如本發明的組合物。
[0018]本發明的組合物可用于預防或減緩已形成的心肌纖維化進展，以及降低已形成的纖維化程度。
[0019]根據第六方面，本發明提供患者心肌纖維化或相關癥狀的預防方法，所述方法包括對有發展成心肌纖維化或相關癥狀風險的患者給予如本發明的組合物。
[0020]關于預防療法，應理解為，這樣的療法尤其能使有發展成心肌纖維化或相關癥狀風險的患者受益。有風險的患者的例子有:高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征(Conn’sSyndrome)和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等患者。預防療法可用于預防或減緩危險人群的纖維化發展。大部分患者在超聲心動圖上可能已經有早期心力衰竭跡象。舉例來說，這些跡象在近80%的高血壓患者存在。糖尿病患者的發病率甚至更高。
[0021]根據第七方面，本發明提供患者充血性心臟衰竭的預防或治療方法，所述方法包括對有風險發展成充血性心臟衰竭的患者給予如本發明的藥物組合物。
[0022]根據第八方面，本發明提供患者降低促纖維化介質水平，抑制或減少促纖維化介質的產生的方法，所述方法包括給予患者如本發明的組合物。
[0023]根據第九方面，本發明提供在患者心肌中減少膠原形成或增加膠原降解的方法，所述方法包括給予患者如本發明的組合物。
[0024]根據第十方面，本發明提供患者高血壓的治療或預防方法，所述方法包括給予患者如本發明的組合物。
[0025]根據第十一方面，本發明提供降低患者血壓的方法，所述方法包括給予患者如本發明的組合物。
[0026]對本領域的熟練技術人員來說，為了達到最佳效果，本發明的組合物應用方式可能需要變更是顯而易見的。也有必要顧及疾病或癥狀的性質及其嚴重性。
[0027]可經本發明的組合物預防或治療的相關癥狀可包括:左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)。相關癥狀也可包括:導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀，例如高血壓和/或高鹽攝取，諸如糖尿病的疾病等。
[0028]本發明的另一方面包括本發明的組合物在制造用于預防或治療心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用。
[0029]本發明還有一方面提供本發明的組合物制造用于預防或治療充血性心力衰竭或相關癥狀的藥物中的應用。
[0030]又一方面，本發明涉及一種組合物，其包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，但片段VIP (1-12)和VIP (6-28)不包括在內。
[0031]還一方面，本發明涉及一種組合物，其包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，該片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。片段VIP (1-12)和VIP (6-28)較佳地不包括在內。
[0032]VIP片段較佳為選自下組的一種或多種片段:VIP(4_10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP(4-14)、VIP (4-15)、VIP(4_16)、VIP (4-17)、VIP(4_18)、VIP (4-19)、VIP(4-20)、 VIP(4-21)、 VIP(4-22)、 VIP(4-23)、 VIP(4-24)、 VIP(4-25)、 VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP (4-28)、VIP (5-10)、VIP(5_11)、VIP(5_12)、VIP(5_13)、VIP(5_14)、VIP(5-15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP (5-18)、VIP(5_19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP(5-22)、 VIP(5-23)、 VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、VIP (6-10)、VIP(6-11)、VIP (6-12)、VIP (6-13)、VIP(6_14)、VIP (6-15)、VIP(6_16)、VIP(6-17)、 VIP(6-18)、 VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、VIP (6-24)、VIP (6-25)、VIP (6-26)、VIP (6-27)、VIP (10-28)、VIP (16 -25)、VIP (16-26)、VIP (16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。[0033]在另一方面，本發明涉及心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段:VIP (4-10)、VIP (4-11)、VIP (4-12)、VIP (4-13)、VIP (4-14)、VIP (4-15)、VIP (4-16)、VIP(4-17)、VIP (4-18)、VIP(4_19)、VIP (4-20)、VIP (4-21)、VIP (4-22)、VIP (4-23)、VIP (4-24)、VIP (4-25)、VIP (4-26)、VIP (4-27)、VIP (4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP (5-14)、VIP(5_15)、VIP (5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP (5-19)、VIP (5-20)、VIP(5_21)、VIP (5-22)、VIP (5-23)、VIP(5-24)、 VIP(5-25)、 VIP(5-26)、 VIP(5-27)、 VIP(5-28)、 VIP(6-10)、 VIP(6_11)、VIP(6-12)、VIP (6-13)、VIP (6-14)、VIP(6_15)、VIP (6-16)、VIP(6_17)、VIP (6-18)、VIP(6-19)、 VIP(6-20)、 VIP(6-21)、 VIP(6-22)、 VIP(6-23)、 VIP(6-24)、 VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP (16-28)或其保守取代。
[0034]在另一方面，本發明涉及用于高血壓或相關癥狀的預防或治療組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段:
【權利要求】
1.一種多肽，選自:VIP (6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性。
2.一種組合物，包含一種或多種權利要求1所述多肽。
3.如權利要求2所述的組合物，是用于治療心肌纖維化的組合物。
4.如權利要求2所述的組合物，是用于治療高血壓的組合物。.
5.如權利要求2所述的組合物，是用于降低血壓的組合物。
6.如權利要求3至5中任一項所述的組合物，是與藥學上可接收的載體聯合給予的組合物。
7.如權利要求3至6中任一項所述的組合物，是與一種或多種用于治療心血管疾病的活性試劑聯合給予的組合物。
8.如權利要求2至7中任一項所述的組合物，配制成適合口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
9.以下所述多肽用于制造藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性，所述藥物用于治療心肌纖維化。
10.如權利要求9所述的用途，所述藥物預防或減緩心肌纖維化進程。
11.如權利要求9所述的用途，所述藥物降低心肌纖維化程度。
12.如權利要求9所述的用途，所述藥物降低促纖維化介質水平，或者抑制或減少促纖維化介質生成。
13.如權利要求9所述的用途，所述藥物減少心肌中膠原形成或增強心肌中膠原降解。
14.以下所述多肽用于制造藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性，所述藥物用于治療聞血壓。
15.以下所述多肽用于制造降血壓藥物的用途，所述多肽選自:VIP(6-10)、VIP (6-12)、VIP (6-16)、VIP (6-20)、VIP (6-24)、VIP (6-28)、VIP (16-20)、VIP (16-24)、VIP (16-28)、VIP (10-28)和它們的保守取代變體，所述保守取代不改變多肽的生物活性。
16.如權利要求14或15所述的用途，所述藥物用于患心肌纖維化的主體。
17.如權利要求9至16中任一項所述的用途，所述藥物還包含一種或多種用于治療心血管疾病的其它活性試劑。
18.如權利要求9至17中任一項所述的用途，所述藥物配制成適合口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
【文檔編號】A61K38/08GK103450345SQ201310356642
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2006年12月8日 優先權日:2005年12月9日
【發明者】K·A·達根 申請人:偉克特斯生物系統有限公司