Lhrh拮抗劑衍生物及其藥物用途
【專利摘要】本發明涉及具有LHRH受體拮抗活性的十肽衍生物，具體涉及式（Ⅰ）所示的化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法，含它們的藥物組合物，以及它們在制備具有抑制垂體分泌促性腺激素作用的藥物、抑制性腺分泌甾類激素作用的藥物及治療前列腺癌、子宮內膜癌、與生殖有關的性激素依賴相關疾病、避孕等藥物中的用途。R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Aaa7-Ilys-Pro-Aaa10-NH2式（I）。
【專利說明】LHRH拮抗劑衍生物及其藥物用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有LHRH受體拮抗活性的十肽衍生物，本發明還涉及所述十肽衍生 物的制備方法，含它們的藥物組合物，以及它們在制備具有抑制垂體分泌促性腺激素作用 的藥物、抑制性腺分泌留類激素作用的藥物及治療前列腺癌、子宮內膜癌、與生殖有關的性 激素依賴相關疾病、避孕等藥物中的用途。

【背景技術】
[0002] LHRH (促黃體生成素釋放激素)是由下丘腦分泌的肽激素之一，它的主要作用是促 進垂體合成并釋放黃體生成素（LH)和卵泡刺激素（FSH)，激發青春期發育和調節生殖、生 育及性激素相關過程。LHRH由十個氨基酸殘基組成，C 一端含有酰胺結構。LHRH的一級結 構如下：
[0003] p-Glu-HiS-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
[0004] LHRH拮抗劑通過阻斷LHRH作用進而抑制LH的釋放，因此可以用于性激素相關疾 病如前列腺癌等癥的治療。與激動劑相比，LHRH拮抗劑具有顯效速度快、無上沖現象、停藥 后恢復快、對血清雄激素水平可控性強等優點。可以預料，LHRH拮抗劑治療前列腺癌的療 效優于激動劑，更易被患者所接受，比激動劑具有更大的應用前景。
[0005] 目前所發展的LHRH拮抗劑雖然已有很多，但作為一種肽類藥物，大多數仍然存在 生物利用度低，體內半衰期短，組胺釋放量高等不足之處，限制了 LHRH拮抗劑在臨床上的應 用。個別文獻報道，高濃度的LHRH拮抗劑在皮下注射給藥時自身可以發生聚集，形成淀粉 樣纖維狀聚集體，而多肽分子能夠從聚集體末端緩慢釋放，從而具有緩釋的效果（Maji，S. K. , D. Schubert, et al. ''Amyloid as a depot for the formulation of long-acting drugs. 〃PLoS Biology，2008,6(2) :240-252)。這種聚集體是一個只包含多肽藥物的穩定 儲庫，具有高度有序的組織結構。通過分析LHRH拮抗劑的共同結構發現，它們大多具有 一個疏水的N端和一個疏水的C端，以及一個親水的中間區域（中間3?6位)，這種結構 可通過β折疊形成基于二級結構的兩親性。（51:；1〇11:116111，1?.5.;13仙1^，6.;1(〇6；^361'，5· C. ;Solmajer,T. ;Baniak,E.L. ; Gierasch. L. M. ;Vale,ff. ;Rivier,J. ;Hagler,A. T. Design ofBiologically Active, conformationalIy Constrained GnRH Antagonists, proteins: Structure, Function Genet. 1990,8,295-304.)。這種二級結構的兩親性可能是 該類多肽能夠自組裝的分子基礎。
[0006] LHRH拮抗劑與受體是以發卡形式結合的，7位不是與受體結合的關鍵位點，而7位 正好位于親水和疏水的交界處，因此，本發明的目的就是用不同結構的氨基酸替換LHRH拮 抗劑7位氨基酸，在保持原有活性的同時，通過改變肽鏈長度和空間位阻，達到調節聚集體 聚集形態和釋放速度，從而達到不同程度的緩釋效果，得到新型長效LHRH拮抗劑類似物。


【發明內容】

[0007] 本發明人經過不懈的努力和大量的實驗研究，令人驚奇地發現，式（I)所示化合物 或其立體異構體或其無生理毒性的鹽，不僅具有良好的LHRH拮抗活性，而且在體外可自組 裝成不同形態的聚集體，因此具有較長的體內作用時間，可以達到緩釋的效果，由此完成了 本發明。
[0008] R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Hor) -D-Aph (Cbm) -Aaa7-I Iys-Pro-Aaaici-NH2
[0009] 式（I)
[0010] 本發明第一方面涉及式（I)所示的化合物，或其立體異構體或其無生理毒性的鹽，
[0011] R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Hor) -D-Aph (Cbm) -Aaa7-I Iys-Pro-Aaaici-NH2
[0012] 式（I)
[0013] 其中，R 為 Ac、Cbm 或 R1;
[0014] 其中 R1 為一CO (CH2) n CH3;
[0015] η 可以為 0，1，2,3,4,5 或 6 ;
[0016] Aaa7 為 Thr，Phe，Met，lie，Val，Tyr，Nle，Nleu，β -Leu，Acc3, Acc5, Acc6, Clpa， Mle，Cpa或以下結構：
[0017]

【權利要求】
1. 式（I)所示的化合物，或其立體異構體或其無生理毒性的鹽， R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Hor) -D-Aph (Cbm) -Aaa7-Ilys-Pr〇-AaaW-NH2 式（I) 其中，R為Ac、Cbm或Ri; 其中 Ri 為一CO (C&) nCHs; n 可W為 〇，l，2,3,4,5 或 6 ; Aaa?為"T虹，化e, Met, lie, Val, Tyr, Nle, Nleu,目-Leu, Acc], AccS, Acc6, Clpa, Mle, Cpa或W下結構：
其中X為Ci_e焼基，Ci_e焼氧基，Ci_e焼基醜基或團素；。 Aaai。為 D-Ala, D-Val, Sar 或 C。-Me-Ala。
2. 權利要求1的化合物或其立體異構體或其無生理毒性的鹽，其選自W下化合物： (1) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser^-Aph ( Hor ) ?-D-Aph (Cbm) ?-Ile'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (2) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Var-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (3) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Nle'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (4) Ac-D-Nali-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5-D-Aph (Cbm)6-(Acc6)7-llys8-Pr〇9-D -Ala…-畑2 ; (5) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Met'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (6) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Phe'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (7) Ac-D-Nali-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5-D-Aph (Cbm)6-(Acc5)7-Ilys8-Pr〇9-D -Ala…-畑2 ; (8) Ac-D-Nali-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5-D-Aph (Cbm) 6- (Nleu) 7-Ilys8-Pr〇9-D -Ala…-畑2 ; (9) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) 6-目 Leu7-Ilys8-Pr〇9-D-AlaW-NH2 ; (10) Ac-D-Nali-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Aph (Hor) 5-D-Aph (Cbm)6-(Acc3)7-Ilys8-Pro9-D-Ala …-畑2 ; (11) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser^-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) 6-Ilir7-Ilys8-Pr〇9-D-AlaW-NH2; (12) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm)
?-Clpa'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (13) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph (Hor ) ?-D-Aph (Cbm) (m) Mph'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (14) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph (Hor) ?-D-Aph (Cbm) (p) Mph'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (15) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph (Hor) ?-D-Aph (Cbm) (o) Mph'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (16) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Mle'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (17) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Cpa'-Ilys?-Pro?-D-Ala'°-NH2 ； (18) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) ?-Leu'-Ilys?-Pro?-D-Val'°-NH2 ； (19) Ac-D-Nal'-D-Cpa'-D-Pal'-Ser"-Aph ( Hor ) ?-D-Aph ( Cbm) 6-Leu7-I lys8-Pr〇9-SarW-NH2。
3. 藥物組合物，其含有至少一種權利要求1-2任一項所述的化合物或其立體異構體或 其無生理毒性的鹽，W及任選的可藥用載體或賦形劑。
4. 權利要求3的藥物組合物，其為緩釋制劑。
5. 權利要求1-2任一項所述的化合物或其立體異構體或其無生理毒性的鹽在制備用 于預防或治療性激素相關疾病或用于避孕的藥物中的用途。
6. 權利要求5的用途，其中所述性激素相關疾病包括性激素相關癌癥、青春期性早熟、 前列腺增生、子宮內膜異位、月經不調(如閉經、功能失調性子宮出血或排卵障礙）或不孕 癥。
7. 權利要求6的用途，其中所述性激素相關癌癥包括前列腺癌、子宮內膜癌、乳腺癌或 卵巢癌等。
8. 權利要求5-7任一項的用途，其中所述藥物為緩釋制劑。
9. 權利要求1-2任一項所述的化合物或其立體異構體或其無生理毒性的鹽在制備用 于抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌留類激素(例如雌激 素、孕激素和/或睪麗）的藥物中的用途。
10. 權利要求9的用途，其中所述藥物為緩釋制劑。
【文檔編號】A61P15/18GK104418936SQ201310363034
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優先權日:2013年8月20日
【發明者】劉克良, 周寧, 高星, 周文霞, 程軍平 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所