吡咯并三嗪類衍生物及其制法和用途
【專利摘要】本發明涉及吡咯并三嗪類衍生物及其制法和用途。具體地，本發明公開的吡咯并三嗪類衍生物，具有明顯的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制劑，其為發展具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的新型酪氨酸激酶抑制藥物提供了新的研究方向和途徑，具有廣闊的應用前景和藥用價值。
【專利說明】吡咯并三嗪類衍生物及其制法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物化學領域，具體地，本發明涉及一種吡咯并三嗪類衍生物及其制法以及其在醫藥上的用途。
【背景技術】
[0002]腫瘤是威脅人類健康的最嚴重疾病之一，其治療主要包括放療、化療和手術治療。近年來隨著細胞生物學和腫瘤藥理學的發展，腫瘤的化學藥物治療發生了巨大改變。傳統的化學治療藥物由于非特異性地阻斷細胞分裂從而在殺死腫瘤細胞的同時也引起正常細胞死亡而逐漸遭到摒棄，同時，以腫瘤細胞中異常激活的信號通路中的關鍵節點蛋白作為靶點，發現高效、低毒、特異性強的小分子抑制劑已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。在腫瘤中異常表達激活的受體酪氨酸激酶(RTK)由于在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療抗性等各個環節均發揮關鍵作用已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0003]表皮生長因子受體(EGFR,epidermal growth factor receptor,又稱 HERl 或cerbBl)是人類癌癥中表達最廣泛的酪氨酸激酶HER家族成員。EGFR結構包括三個區域:胞外區、跨膜區和胞內區。胞外區的氨基終端由622個氨基酸組成，有形成配體結合區的2個富含半胱氨酸段；跨膜區是個單一的α螺旋；胞內區包括激酶區和有許多酪氨酸磷酸化位點的羧基終端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸鹽轉運到酪氨酸殘基。在與配體結合后，EGFR發生同源或異源二聚體化而使TK區域形成緊密連接。在羧基終端尾部RTK介導酪氨酸磷酸化位點進行磷酸化，創造了酶和聯接子蛋白的結合位點(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ117 30)，從而能開始細胞內信號傳導反應。這些信號傳導形成不同的細胞反應，包括增殖、分化、粘附和血管形成，轉移以及抑制凋亡。
[0004]研究表明，EGFR在非小細胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表達，EGFR活化引發復雜信號傳導反應。在不同類型的實體瘤中，EGFR有增殖和過度表達，導致下游信號傳導失控而引起各種腫瘤的形成。EGFR中ATP結合位點的突變影響受體的RTK活性，干擾致瘤信號的形成，同時，EGFR還與腫瘤的進展和預后差密切相關。
[0005]由于EGFR和VEGFR在致瘤中的獨特作用，其單克隆抗體和小分子抑制劑已經成為靶向性抗腫瘤藥物研發的熱點。目前，已經有數個靶向EGFR或VEGFR的抑制劑上市，近20個候選藥物處在臨床各個研發階段。其中，吉非替尼和埃羅替尼代表上市較早的靶向EGFR的小分子抑制劑。吉非替尼(Gefitinib，又稱ZD1839或Iressa)作為三線單一治療藥物用于晚期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib,又稱0SI774或Tarceva)作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療藥物。
[0006]然而，隨著這些藥物的臨床應用，人們發現并非所有高表達EGFR患者都能對這些藥物有效，某些初始對吉非替尼(Gefitinib)有治療反應的腫瘤在治療幾個月后又出現疾病進展。這些結果表明，目前使用的EGFR抑制劑抗腫瘤藥物具有天然或繼發性耐藥現象，因此，發展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的藥物已經成為酪氨酸激酶抑制劑的新發展方向。

【發明內容】

[0007]本發明目的是提供一種具有表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR抑制活性的吡咯并三嗪類衍生物。
[0008]本發明另一目的是提供上述吡咯并三嗪類衍生物的制備方法及其在醫藥上的用途。
[0009]在本發明第一方面中，提供了式I所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑
合物，
[0010]
【權利要求】
1.式I所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，
2.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，所述化合物如式II所示，
3.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，所述化合物如式III所示，
4.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，所述化合物如式1-1所示，
5.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，所述化合物如式VII所示，
6.如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，所述化合物為選自下組: 2-苯基-2- (5，6，7，8-四氫-1, 3，7，9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇; 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5，6-二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7-yl]-丙烯酮；4- 二甲胺基-1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1, 3，7，9a-四氮芴-7-基]_4_吡咯燒-1-基-丁 -2-稀-1-麗； 4- 二乙胺基-1-[4-(2-羥基-1-苯基 1-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氫-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]_4_ 嗎啉-4-基-丁-2-烯-1-酮； 4-(3- 二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 4- (4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 4-[4-(2-氟-乙基)_哌嗪-1-基]-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-5,6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氫-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氫-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-2-基)-丁 -2-烯-1-酮； 4-(3, 5- 二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-5,6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴 _7_ 基]-丁 -2-烯-1-酮； 4-(1, 1- 二氧-硫代嗎啉-4-基)-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮；4-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-5，6-二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氫-8H-1, 3, 7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； 4- (5-羥基-六氫-環戊[c]吡咯烷-2-基)-1- [4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴 _7_ 基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1, 3，7，9a-四氮芴-7-基]-4- (4-氧雜環丁 -3-基-哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮； (2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5，6，7,8-四氫-四氮芴-4-基)-氨基； 4-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1, 3，7，9a-四氮芴 ~7~ 基]-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-丁 -2-烯-1-酮；
1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1, 3，7，9a-四氮芴~7~基]-4-吡咯燒-1-基-丁 -2-稀-1-麗； 4-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6_ 二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 1-[4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5，6- 二氫-8H-1, 3，7，9a-四氮芴~7~基]_4_嗎啉-4-基-丁-2-烯-1-酮； 乙酸2-(7-丙烯酰-5，6，7,8-四氫_1，3，7,9a-四氮芴-4-氨基)_2_苯基-乙酯；乙酸2-[7-(4- 二甲胺基-丁 -2-烯羰基-5，6，7，8-四氫-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； 乙酸2-苯基-2- [7- (4-吡咯烷-1-基-丁 -2-烯羰基)-5，6，7，8-四氫-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯； 乙酸2-[7-(4- 二乙胺基-丁 -2-烯羰基)_5，6，7，8-四氫-1，3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； 乙酸 2-{7-[4-(4_ 甲基哌嗪-1-基)_ 丁-2-烯羰基]-5，6，7,8-四氫 _1，3，7,9a-四氮芴-4-氨基} -2-苯基-乙酯； 乙酸2-[7- (4-嗎啉-4-基-丁 -2-烯羰基)-5，6，7，8-四氫-1, 3，7，9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯； (3-甲氧基-苯基)-(5，6，7,8-四氫_1，3，7,9a-四氮芴-胺； 1-[4-(3-甲氧基-苯胺)_5，6-二氫-8H-1，3，7,9a-四氮芴_7_基]-丙烯酮； 4- 二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5，6_ 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮； 4- 二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)_5，6- 二氫-8H-1，3，7，9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。
7.—種如權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于， (a)所述方法包括步驟:于惰性溶劑中，在縮合劑存在下，將式IV化合物與式V化合物進行反應，從而得到式I化合物；
8.一種式1-1化合物的制備方法，其特征在于， (i)所述方法包括步驟:于惰性溶劑中，在縮合劑存在下，將式IV化合物與式V化合物進行反應，從而得到式1-1化合物；
9.一種式I1-1化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟:于惰性溶劑中，將式V1-1化合物與R1OH或R1OR1進行酰化反應，從而制得式I1-1化合物；
10.一種制備如權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟:于惰性溶劑中，將式VI化合物與R1OH或R1OR1進行酰化反應，從而制得式II化合物；
11.一種式VII化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟:(6)于惰性溶劑中，在還原劑存在下，將式VIII經氫化脫芐基反應，得到式VII化合物；
12.如權利要求1-6任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的用途，其特征在于，(1)用于制備酪氨酸激酶抑制劑；或(2)用于制備治療腫瘤的藥物。
13.—種藥物組合物，其特征在于，含有安全有效量的權利要求1-6任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；以及藥學上可接受的載體。
14.如權利要求13所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑或用于制備治療腫瘤的藥物。
15.如權利要求12或14所述的用途,其特征在于,如權利要求1-6任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，或如權利要求13所述的藥物組合物(I)用于制備表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑和/或血管生長因子受體(VEGFR)抑制劑；或⑵用于制備預防或治療與表皮生長因子受體(EGFR)和/或血管生長因子受體(VEGFR)相關的疾病的藥物。
16.如下式所示的中間體:
【文檔編號】A61P35/00GK104016983SQ201310465248
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年10月8日 優先權日:2013年10月8日
【發明者】安曉霞, 別平彥, 劉俊 申請人:上海創諾制藥有限公司