包含抗炎癥藥效團的化合物以及使用方法
【專利摘要】本發明提供包含下列式(I)抗炎癥藥效團的新化合物：其中X、R1和R2如本發明中所定義。還提供包含此類化合物的藥物組合物、試劑盒和制品、用于制造所述化合物的方法和中間體、以及使用所述化合物和組合物的方法。
【專利說明】包含抗炎癥藥效團的化合物以及使用方法
[0001]本申請是申請日為2009年4月20日，發明名稱為“包含抗炎癥藥效團的化合物以及使用方法”的中國專利申請號200980123262.4的分案申請。
【背景技術】
[0002]本申請要求于2008年4月18日提出的美國臨時申請號61/046，363的優先權，該申請的全部內容通過引用并入。
[0003]1.【技術領域】
[0004]本發明一般涉及生物學和醫學領域。更加具體而言，其涉及用于治療和預防疾病，如氧化應激和炎癥相關的那些疾病的化合物和方法。
[0005]I1.相關技術描述
[0006]許多嚴重的和頑固的人疾病與炎性過程失調有關，包括疾病例如癌癥、動脈粥樣硬化和糖尿病，傳統上它們不被視為炎性病。類似地，自身免疫病例如風濕性關節炎、狼瘡、銀屑病和多發性硬化涉及受累組織中的炎性過程的不適當和慢性活化，這源于免疫系統中的自身對非自身識別和應答機制的功能障礙。在神經變性疾病，例如阿爾茨海默病和帕金森病中，神經損傷與小膠質細胞的活化和促炎蛋白例如可誘導一氧化氮合酶(iNOS)水平的提聞相關。 [0007]炎癥的一個方面是炎癥性前列腺素，例如前列腺素E的產生，前列腺素E的前體由C0X-2產生。在發炎的組織中發現高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制減少了炎癥的許多癥狀，并且許多重要的抗炎性藥物(例如布洛芬和塞來昔布)通過抑制C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已經證明，一類環戊烯酮前列腺素(例如15-脫氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎癥的消退中起作用。C0X-2還與環戊烯酮前列腺素的產生相關。因此，抑制C0X-2可干擾炎癥的完全消退，潛在地促進了活化免疫細胞在組織中的保留并且導致慢性的“smoldering”炎癥。這種效果可能導致長時間階段使用選擇性C0X-2抑制劑的患者中心血管病發病率增加。另一類重要的抗炎藥皮質類固醇具有許多不良副作用并且常常不適于慢性使用。較新的基于蛋白質的藥物，例如抗TNF單克隆抗體已經證明對于治療某些自身免疫病如風濕性關節炎是有效的。然而，這些化合物必須通過注射施用，不是在所有的患者中有效并且可能具有嚴重的副作用。在許多嚴重形式的炎癥中(例如膿毒病、急性胰腺炎)，目前的藥物是無效的。此外，當前可得到的藥物不具有顯著的抗氧化特性，并且不能有效減少與活性氧簇和相關分子如過氧亞硝酸鹽過多產生相關的氧化應激。因此，急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治療劑。
[0008]已經證明合成的齊墩果酸三萜系化合物類似物是細胞炎性過程，例如在小鼠巨噬細胞中的可誘導一氧化氮合酶(iNOS)和0?-2被正^￥的誘導的抑制劑。見Honda等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它們全部通過參考并入本文。例如，其中之一 2-氰基-3，12-二氧齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)當前在臨床試驗中用于多種炎癥相關的病癥，包括癌癥和糖尿病腎病。已經證明合成的另一三萜系化合物衍生物一樺木酸一抑制細胞炎癥過程，雖然這些化合物沒有廣泛地表征(Honda等，Bioorg Med Chem Lett.2006 ；16 (24):6306-9)。這些合成的三職系化合物分子的藥理學是復雜的。已經證明來源于齊墩果酸的化合物影響多個蛋白質靶標的功能并且由此調整與氧化應激、細胞周期控制和炎癥相關的若干個重要細胞信號途徑的活性(例如Dinkova-Kostova等，Proc Natl Acad Sci U S A.2005 ；102 (12):4584-9 ;Ahmad等，J.BiolChem.2006 ；281(47):35764-9 ；Ahmad 等，Cancer Res.2008 ；68(8):2920-6 ；Liby 等，NatRev Cancer.2007 ;7 (5):357-69)。雖然已經證明樺木酸衍生物具有相當的抗炎癥特性，但是與OA衍生的化合物相比還表現出在藥理學上具有明顯差異(Liby等，Mol CancerTher2007 ;6 (7))。此外，不確定的是與其它可能的原材料相比，目前采用的三萜系化合物原材料是否具有最佳特性。鑒于已知三萜系化合物衍生物的生物學活性譜不同并且考慮到可以用具有強抗氧化和抗炎性效應的化合物治療或預防的疾病的廣泛多樣性，以及在該多樣疾病中所呈現的高程度的未滿足的醫學需求，希望合成用于治療一種或多種指征的、可具有改善生物活性特征的具有多樣結構的新化合物。

【發明內容】

[0009]本公開通過提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和其使用方法，克服現有技術的局限性。
[0010]在一些方案中，本公開提供化合物，包含:
[0011]a)具有2至8個五和/或六元環的有機化合物基本骨架，前提條件是基本骨架不是argentatin、樺木酸、羊毛留烷、齊墩果酸、乳香酸、甘草亭酸、熊果酸或三環雙烯酮的基本骨架；
[0012]b)下式結構單位:
[0013]
【權利要求】
1.化合物，通過下式定義

2.權利要求1的化合物，其中R1和R2均是甲基。
3.權利要求1的化合物，通過下式進一步定義:

4.權利要求1的化合物，進一步選自:
5.藥物組合物，包含作為活性成分的根據權利要求1-4任一項的化合物和可藥用載體。
【文檔編號】A61K31/357GK103588678SQ201310469894
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2009年4月20日 優先權日:2008年4月18日
【發明者】埃里克·安德森, 加里·L·波爾頓, 黛博拉·A·弗格森, 江昕, 小羅伯特·M·克拉爾, 帕特里克·M·奧布萊恩, 麥琳·維斯尼克 申請人:里亞塔醫藥公司