本發明涉及一種治療非感染性炎癥的眼科藥物制劑，尤其涉及一種前體型非甾體抗炎眼膏及其制備方法。
背景技術：
：炎癥是宿主組織對損傷的血管和細胞反應的表現形式。物理或化學的原因可能會造成組織損傷，譬如病原體入侵、缺血、過敏或不恰當(自身免疫)運作的免疫機制。此時花生四烯酸從細胞膜磷脂中釋放出來，在環氧化酶的催化下形成環內過氧化物(PGG2和PGH2)，再通過異構酶的作用轉化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)，而前列腺素是目前所知天然物質中最強有力的眼部致炎物質，在眼部可導致血-房水屏障受損，從而使蛋白質及多種細胞、毒素、免疫復合體等成分滲透到房水中，導致眼組織發生炎性反應，充血、水腫、瘙癢和疼痛。非甾體抗炎藥(NSAIDS)具有抗炎、解熱、鎮痛作用，并且無糖皮質激素類藥物易導致較多嚴重不良反應的缺點，目前已成為眼科臨床中一類重要抗炎藥。其眼科用劑用于眼外傷，激光手術和白內障手術后的消炎及術中抑制縮瞳作用，取得良好效果。技術實現要素：綜上所述，本發明有必要提供一種前體型非甾體抗炎眼膏，適用于眼部用藥。有必要提供一種上述前體型非甾體抗炎眼膏的制備方法。一種前體型非甾體抗炎眼膏，按其重量份包括以下組分：其中優選地，一種前體型非甾體抗炎眼膏，由以下組分組成：其中優選地，一種前體型非甾體抗炎眼膏，由以下組分組成：其中優選地，一種前體型非甾體抗炎眼膏，由以下組分組成：一種上述前體型非甾體抗炎眼膏的制備方法：步驟1)將洛索洛芬鈉、無水羊毛脂、液狀石蠟、黃凡士林和注射用水按比例備料；步驟2)注射用水溶解洛索洛芬鈉，加入經滅菌冷卻的液狀石蠟，研磨成細糊狀，過200目篩；步驟3)再逐漸加入無菌、濾過的無水羊毛脂、黃凡士林混合物，混勻，即得眼膏。制備過程所用制備器具及包裝容器均須滅菌。目前，眼科常用的NSAIDS包括0.1％的普拉洛芬滴眼液、0.1％的雙氯芬酸鈉滴眼液、0.5％及0.4％的酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.03％的氟比洛芬鈉滴眼液、1.0％的蘇洛芬鈉滴眼液、奈帕芬胺、溴芬酸鈉、吲哚美辛等滴眼液等。NSAIDS滴眼液常見的不良反應有灼痛、刺痛、流淚、結膜水腫和充血等，其他不良反應還有角膜感覺異常、角膜上皮損傷、點狀角膜炎和角膜基質浸潤等。同時，角膜毒性以及眼部副作用可能與局部使用的防腐劑密切相關。另外，NSAIDS滴眼液慎用于如糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病或眼部手術后早期角膜病變等。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內穿透力強、性質穩定的新品種眼科外用非甾體抗炎藥。洛索洛芬鈉是由日本三共株式會社研發，1986年7月在日本上市，商品名“樂松”，是第一個丙酸類前體型非甾體抗炎藥(NSAIDs)，口服后在體內代謝成trans-OH型藥物，與環氧化酶結合掩蓋了環氧化酶的活性中心，從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉化為前列腺素的代謝過程，而發揮鎮痛、消炎作用。其鎮痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強10～20倍，起效迅速且具強效、均衡的鎮痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化道不良反應發生率低，可長期服用，副作用小。目前國內外洛索洛芬鈉上市劑型有普通片劑、緩釋膠囊、透皮貼劑、凝膠劑、巴布劑，在臨床上主要用于類風濕性關節炎、骨性關節炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。由于血-眼屏障的原因，洛索洛芬鈉的全身性用藥對于眼的局部炎癥沒有什么效果，而且，洛索洛芬鈉的全身應用還會產生一系列副作用。迄今為止，還沒有將洛索洛芬鈉制備成眼用制劑的報道。目前在用的洛索洛芬鈉的口服片劑、膠囊劑和經皮給藥制劑都不能直接或經簡單加工后作眼部外用。相較現有技術，本發明制得的前體型非甾體抗炎滴眼液需要達到一系列特定要求，如：①抑菌，大多數眼用制劑因為是多劑量包裝，需重復使用，使用過程中容易受污染，所以要添加抑菌劑，抑菌劑能將病原菌殺死或抑制它的生長、繁殖；②合適的酸堿度，pH7.4的滴眼液對眼睛的刺激性最小，pH6～8時無不舒適感覺，正常眼可耐受pH5～9，而如pH＜5或pH＞11.4則有明顯的刺激性。需要在維持洛索洛芬鈉的前提下，調整藥液適宜的pH值；③合適的滲透壓，滴眼液的滲透壓應與淚液相接近，相當于0.9％氯化鈉溶液。眼睛在沒有創傷的情況下，能適應的滲透壓范圍相當于0.6～2.0％氯化鈉溶液。高滲使眼部脫水，低滲使眼部水腫。高滲或低滲還會刺激淚液分泌，將滴眼液稀釋并沖冼掉；④合適的粘度，眼用制劑的粘度關系到藥物在結膜囊內的滯留時間、藥物生物利用度和對眼部的刺激性，為調整制劑粘度所選用的粘稠劑要有合適的透光度、折光率；⑤配方和工藝還要達到：所用抑菌劑及其他輔料不與洛索洛芬鈉發生理化反應，影響療效；所用輔料有利于洛索洛芬鈉的穩定，使制劑能長期保存；處方和制備工藝要保證制劑中無可見異物；對眼部低刺激性，避免淚液大量分泌。本發明的有益效果在于：所述眼膏具有良好的眼內穿透性，眼內生物利用度較高，滲透力強、靶向作用強、毒副作用小優點；適用于治療及預防非感染性炎癥引起的外眼及眼前節疾病以及術后炎癥；原料易得，成本低，可以實現工業化大規模生產，具有顯著的經濟效益。具體實施方式下面結合一些具體實施方式對本發明所述的一種前體型非甾體抗炎眼膏及其制備方法。具體實施例為進一步詳細說明本發明，非限定本發明的保護范圍。本發明所用的特征均來自市售。實施例1-4步驟1)將洛索洛芬鈉、無水羊毛脂、液狀石蠟、黃凡士林和注射用水按表1所示質量比例備料；步驟2)注射用水溶解洛索洛芬鈉，加入經滅菌冷卻的液狀石蠟，研磨成細糊狀，過200目篩；步驟3)再逐漸加入無菌、濾過的無水羊毛脂、黃凡士林混合物，混勻，即得眼膏。制備過程所用的器具及包裝容器均經過滅菌。表1眼膏的原料及配比情況原料實施例1實施例2實施例3實施例4洛索洛芬鈉1111無水羊毛脂811.25815液狀石蠟27.5103.75黃凡士林75759580注射用水551010將實施例1-4所制得的眼膏進行藥學實驗。實驗例1實施例4眼膏的藥代動力學新西蘭兔左右眼同時給藥，給藥劑量為50μL。分別于給藥后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl檢測；房水樣品經LC-MS測定，結果見表4：表4：新西蘭兔眼部單劑量給予實施4眼膏和普拉洛芬滴眼液的主要藥代動力學參數組織樣本的制備：單劑量給藥后用氣體栓塞方法處死動物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理鹽水沖洗結膜囊，抽取房水，用棉簽吸干結膜囊的水分，用顯微剪取部分球結膜、角膜、虹膜、視網膜、玻璃體和鞏膜，然后用生理鹽水沖洗，濾紙吸干水分后放在1.5ml試管中，蓋上蓋子，盡快放在電子天平稱重，然后轉移到8ml玻璃試管中，加二氯甲烷5ml，用顯微剪充分粉碎組織。用離心機離心10分鐘后，取底層二氯甲烷4.5ml于另一試管中，用氮氣吹干。封閉試管口，于4℃保存。實驗表明，洛索洛芬鈉廣泛分布于眼內各主要組織，以結膜、角膜及虹膜中濃度最高。給藥后眼部主要組織的洛索洛芬鈉分布濃度見表5-6。表5：新西蘭兔給予實施例4后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度表6：新西蘭兔給予普拉洛芬滴眼液后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度結果表明，本發明的洛索洛芬鈉眼膏，眼內各主要組織內的洛索洛芬鈉濃度都比較高，尤其以結膜、角膜及虹膜中濃度最高，說明本發明的洛索洛芬鈉眼膏眼內穿透性更好，濃度高，用于治療眼內非感染性疾病完全可以達到有效的治療濃度。發明人還將實施例1-3的眼膏重復了實驗例1的動物實驗，發明實施例1-3的眼膏重的功效與實施例4近似，也可用于治療眼內非感染性疾病完全可以達到有效的治療濃度。實驗例2實施例4對葡萄膜炎的抗炎作用實驗取健康成年雌性大白兔30只，隨機分為4組：實施例4眼膏組，正常對照組，模型對照組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。每組兔全部自右耳緣靜脈抽取血清于-20℃保存。隨即行右眼前房穿刺：10g/L丁卡因表面麻醉兔眼后，于3點方位角膜緣以1ml注射器穿刺入前房，抽取房水0.2ml于-20℃保存。用牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)(Sigma)作異體抗原，玻璃體、耳緣靜脈2次注射法誘導實驗性葡萄膜炎動物模型。方法：精確稱量4～8℃保存的BSA粉劑4g，用無菌注射用水100ml充分溶解為40g/LBSA溶液。10g/L丁卡因表面麻醉兔左眼后，于左眼角膜緣外5mm、3點方位處進針，垂直眼球壁刺入眼球中央5mm，注入40g/LBSA10g/L溶液0.25ml。1周后再精確稱量4～8℃保存的BSA粉劑2g，用注射用水100ml充分溶解為20g/LBSA10g/L溶液，各兔自左耳緣靜脈注入20g/LBSA2.5ml。1周后造模完成。此時用聚光電筒和裂隙燈觀察：所有兔雙眼均逐漸出現不同程度的眼前段炎癥表現：前房閃輝，前房積膿，前房纖維素性滲出，瞳孔縮小，虹膜充血，為造模成功。造模成功后，分別滴/涂實施例4眼膏、雙氯芬酸鈉滴眼液，正常對照組和模型對照組予以等量生理鹽水。分別于制模前、制模后5d、給藥后5d、10d，停藥后5d用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段的變化。每組兔對眼前段炎癥記分，虹膜充血為0～2分，瞳孔縮小為0～2分，纖維素滲出為0～2分，前房積膿為0～2分，共計8分。制膜前各組兔眼均無眼前段炎癥，制模后5d均出現明顯的眼前段炎癥，給實施例4眼膏后5d，眼前段炎癥開始緩解，部分痊愈，給藥后10d眼前段炎癥完全消失；模型對照組的眼前段炎癥無明顯改變，雙氯芬酸鈉滴眼液組眼前段炎癥評分高于實施例4眼膏組，實施例4眼膏的療效明顯優于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且沒有刺激性、滴眼較舒適、順應性較好，雙氯芬酸鈉滴眼液有強烈刺激性，可以引起結膜充血、流淚等不良反應。實驗表明，本發明所述的眼膏對注射牛血清蛋白而引起的家兔實驗性葡萄膜炎具有抗炎作用。實驗例3實施例4眼膏對急性結膜水腫的抗炎作用實驗取健康SD大鼠40只，隨機分為4組：實施例4眼膏組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組均用花生四烯酸制成大鼠實驗性急性結膜水腫模型。制膜前各組兔眼均無眼前段炎癥，制膜前60，45，30，15min及制膜后15，30min各組1只眼給藥，對側眼為生理鹽水。用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段炎癥的變化。結果表明，實施例4眼膏可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠實驗性急性結膜水腫，但實施例4眼膏的療效明顯優于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且副作用較少。實驗表明，本發明所述的眼膏對花生四烯酸而引起的大鼠實驗性急性結膜水腫具有明顯的抗炎作用。實驗例4實施例4眼膏對過敏性結膜炎的抗炎作用實驗取雄性Wistar大鼠40只，隨機分為4組：實施例4眼膏組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組預先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸鋁鉀溶于1ml磷酸鹽緩沖液，pH7.4)，兩周后以10％卵清蛋白液(溶于磷酸鹽緩沖液)10μl滴眼攻擊，引起結膜速發型過敏反應。攻擊前15min以1mol·l-1DL-二巰蘇糖醇20μl作眼部預處理，臨攻擊時靜脈注射Evans藍(EB)溶液(約2mg/100g)；攻擊前60，45，30，15min及攻擊后15，30min各組1只眼給藥，對側眼為生理鹽水。攻擊后1h處死所有動物，測定各眼EB滲出量，進行比較，計算藥物抑制率。結果表明，各組藥物治療眼EB外滲量均低于生理鹽水治療眼，實施例4眼膏組和雙氯芬酸鈉滴眼液組顯示統計學有顯著意義，實施例4眼膏抑制率為59.65％±11.20％，顯著高于雙氯芬酸鈉滴眼液(30.21％±23.16％，P＝0.028)。顯示本發明所述的眼膏具有良好的抗過敏作用。實驗表明，本發明所述的眼膏對于抗體抗血清引起的實驗性過敏性結膜炎也具有明顯的抗炎作用。發明人還對實施例4和雙氯芬酸鈉滴眼液進行了藥效學驗證，其對葡萄膜炎、急性結膜水腫、過敏性結膜炎等非感染性炎癥的治療效果與對比例相比，沒有明顯差異，甚至效果更優。表明本發明所述眼膏不含防腐劑，用于治療及預防非感染性炎癥效果更好，安全性更高。發明人還將實施例1-3的眼膏重復了實驗例2、3和4的動物實驗，發明實施例1-3的眼膏功效與實施例4近似，它們用于治療眼內非感染性疾病完全可以達到有效的治療，且安全性更高。實驗例5穩定性測試將實施例1-10制得的眼膏按2000年藥典Ⅱ附錄XIJ微生物限量檢查法檢查細菌、霉菌、酵母菌，結果未檢出。實驗例6眼部刺激性測試眼刺激性試驗取健康家兔12只，隨機分為兩組空白組，受試組，實驗前24h檢查動物雙眼，選取眼部正常，無炎癥、無缺陷、無陳舊性的角膜損傷家兔。兩組家兔右眼分別給予生理鹽水、實施例眼膏0.1ml，左眼不作處理，作為對照。每天3次，給藥3d，于末次給藥后1，24，48，72h分別于裂隙燈下觀察，按皮膚反應分值標準表評分并記錄評分結果，見表7。按下列公式計算每天每只動物平均積分(刺激指數)。每天每只動物平均積分＝∑(每只動物14d的紅斑和水腫總積分)/(受試動物數×14)。表7家兔皮膚刺激性評分組別刺激指數實施例10實施例20實施例30實施例40以上所述僅為本發明的實施例，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關的
技術領域：
，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。當前第1頁1 2 3