N-(2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期,延長藥物在人體內(nèi)滯留的時間,同時提高血液中藥物的濃度,從而達(dá)到更好的療效。由于藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長時間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下,可以在保持療效的同時減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問題，減少了藥物毒性，使得在用藥過程中的毒副作用小。
【專利說明】N- (2-氟苯基)-2, 6- 二氟苯磺酰胺的衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的衍生物及其應(yīng)用，屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]黑色素瘤是一種惡性程度相當(dāng)高的惡性腫瘤，又稱惡性黑瘤，大多原發(fā)于皮膚，也可起源于眼、鼻腔等處，早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位多見肺、腦。黑色素瘤是皮膚疾病中導(dǎo)致死亡的最主要的病種。美國國家癌癥研究所預(yù)計(jì)2013年有多達(dá)76690名美國人被診斷為黑色素瘤，并且有9480名死于此種疾病。2013年5月29日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了一種新藥用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術(shù)治療的黑色素瘤病人，同時這種新藥的使用也可用于診斷該病人是否適合接受治療。這種新藥的化學(xué)名稱為:N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6- 二氟苯磺酰胺。商品名稱:達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)。該藥物為BRAF抑制劑，適用于攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。FDA指出近半數(shù)起源于皮膚的黑色素瘤都存在BRAF基因突變。BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶BRAF與細(xì)胞生長調(diào)控密切相關(guān)。在黑色素瘤中，BRAF常常突變引發(fā)細(xì)胞生長調(diào)控紊亂。達(dá)拉菲尼針對突變型BRAF—Val600BRAF發(fā)揮作用。一項(xiàng)針對黑色素瘤中常見基因突變的實(shí)驗(yàn)性藥物研究證實(shí)，達(dá)拉菲尼成功地縮小了發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者的腫瘤病灶，有效率達(dá)90%。在達(dá)拉菲尼的臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，與化療相比，達(dá)拉菲尼顯著改善了病人的無進(jìn)展生存期和總生存期。由于在使用達(dá)拉菲尼進(jìn)行治療時，通常為了達(dá)到治療效果而加大用藥劑量，導(dǎo)致產(chǎn)生很多藥物不良代謝問題，由于藥物通過不良代謝反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝物通常是藥物產(chǎn)生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過程中會對人體產(chǎn)生很多毒副作用，治療中的患者通常會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括:發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)升高，高燒伴發(fā)低血壓、重度寒顫、脫水、腎功能衰竭，和需要糖尿病藥物控制的高血糖水平。最常見的不良反應(yīng)包括:皮膚角化過度、頭痛、高燒、關(guān)節(jié)痛、良性皮膚腫瘤的出現(xiàn)、脫發(fā)、手足綜合癥。同時FDA指出育齡期婦女使用達(dá)拉菲尼有導(dǎo)致胎兒損害的風(fēng)險(xiǎn)，男性病人和女性病人使用該種藥物有導(dǎo)致不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。女性在接受達(dá)拉菲尼治療前應(yīng)確認(rèn)是否妊娠，男女患者均應(yīng)被警告這些風(fēng)險(xiǎn)并需要采取節(jié)育措施。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供N- (2-氟苯基)-2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，同時可解決藥物的不良代謝問題，在用藥過程中的毒副作用小。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。
[0005]N- (2-氟苯基)_2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.N-(2-氟苯基)_2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
2.如權(quán)利要求1所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個或幾個為氘。
3.如權(quán)利要求2所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氘。
4.如權(quán)利要求1所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個或幾個為氟。
5.如權(quán)利要求4所述的N-(2-氟苯基)-2，6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氟。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的N-(2-氟苯基)-2，6- 二氟苯磺酰胺的衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物在制備治療攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤疾病的藥物中的應(yīng)`用。
【文檔編號】A61K31/506GK103880831SQ201310606639
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】陳興海 申請人:鎮(zhèn)江圣安醫(yī)藥有限公司