用于眼部治療的可光降解藥物遞送系統的制作方法
【專利摘要】一種用于向眼部組織遞送一種有效負載物的系統和方法包括具有封裝該有效負載物的可光降解納米顆粒的一種溶液。該溶液可以借助于注射或通過溶液嵌入其中的一種隱形眼鏡來引入到該眼部組織中。一個光源將一束光遞送到該眼部組織中、在引入該溶液的位置處以引發這些顆粒的分解，從而釋放該有效負載物。該光源可以為在紫外光范圍內發射的一個激光器、LED、LCD或弧光燈。
【專利說明】用于眼部治療的可光降解藥物遞送系統
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求于2012年5月8日提交的美國臨時申請號61/644, 403的優先權益， 該申請通過引用以其全部內容結合在此。
[0003] 政府權利
[0004] 本發明是由美國國立衛生研究院（National Institutes of Health)資助的在批 準號1DP20D006499-01下由政府支持進行的。政府在本發明中具有某些權利。 發明領域
[0005] 本發明涉及一種用于遞送治療劑來治療眼部疾病的系統和方法，并且更具體地 說，涉及一種光觸發式眼部遞送，該光觸發式眼部遞送利用在暴露于一個或多個特定波長 的光時降解的一種聚合物。
[0006] 發明背景
[0007] 許多眼部疾病如青光眼、年齡相關性黃斑變性以及糖尿病性視網膜病的最有效的 治療要求治療劑到達眼睛的后段，這通常借助于進入玻璃體液的眼部注射來實現。使用這 種方法重復投藥，如對于受控的或持續的藥物釋放或遞送將必需的，會導致出血、視網膜脫 離或白內障。用于給予治療劑的其他技術包括滴眼液、眼部植入物或注射封裝在非光敏感 性聚合物顆粒或膠束中的治療劑。
[0008] 眼睛由多種組織類型構成，即，上皮、肌肉、免疫細胞、神經細胞、以及血管，僅列舉 幾個例子。眼部疾病可以同時影響這些組織中的許多。納米大小的載體像微米/納米-懸浮 液、脂質體、囊泡、樹狀聚合物、納米顆粒、眼部插入物、植入物、水凝膠以及前藥方法已開發 來用于針對眼睛的受控的藥物遞送。這些系統提供優于常規系統的多方面優點，因為它們 通過改進釋放曲線提高了藥物遞送的效率并且還降低了藥物毒性。常規遞送系統可以被眼 淚稀釋，通過淚腺沖走并且通常要求以規則的時間間隔來投藥，而納米載體以恒定速率釋 放藥物持續延長的時間段，并且因此增強其吸收以及部位特異性遞送。治療性納米顆粒的 眼部遞送有可能極大地提高維持視力的能力。以下文獻中描述了涉及納米技術的使用的現 有方法和新近開發的方法，包括：迪博爾德（Diebold)&卡隆赫（Calonge)，"納米顆粒在眼 科中的應用（Applications of nanoparticles in ophthalmology) ",視網膜與眼科研究講 展（Prog Retin Eve Res.) ,2010 年 11 月;29 (6) : 596-609 ;貝哈爾-科恩（Behar-Cohen)， "眼睛后段的藥物遞送（Drug delivery to the posterior segment of the eye) ",醫學 科學（Med Sci)(巴黎）2004 年 6 月至 7 月；20 (6_7) : 701-706 ;瓦德瓦（Wadhwa)等人， "眼部藥物遞送中的納米載體：更新觀點（Nanocarriers in Ocular Drug Delivery:An Update Review) "，當代藥物設計(Curr Pharm Pes.), 2009,15 (23) : 2724-2750 :拉維克 (Lavik)等人，"用于青光眼的新型藥物遞送系統（Novel drug delivery systems for glaucoma)"，眼睛（Eve), 2011,25 (5) : 578-586 ;帕特爾（Patel)等人，"眼用藥物遞送系統： 挑戰與對策（Ophthalmic Drug Delivery System:Challenges and Approaches) "，查堂 系統.評論（Systematic Reviews in Pharmacy) , 2010,1 (2) : 113-120 :庫諾(Kuno)和藤井 (Fujii)，"眼部藥物遞送系統的最新進展（Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems) ",聚合物（Polymers), 2011,3 (I) : 193-221 ;以及普勒（Prow)，"納米材料對眼睛 的毒性（Toxicity of nanomaterials to the eye)"，威利學科間評論：納米藥物與納米技 術(ffi ley Interdi sc ip Rev Nanomed Nanobiotechnol), 2010 年 7 月至 8 月；2 (4) : 317-33。
[0009] 發明概沭
[0010] 根據本發明，一種藥物遞送系統和方法使用引導到受試者的眼睛中的光來觸發在 暴露于一個或多個特定波長時一種聚合物殼體的降解，該降解釋放一種封裝的眼部治療有 效性負載物（therapeutic payload)。封裝的治療劑可以為由這種聚合物構成的納米顆粒 或微顆粒中的小分子藥物、蛋白質或肽。對眼睛的投藥可以經由如以下多種可能的途徑來 實現：玻璃體內注射、結膜下注射或包埋在應用于眼睛的一種隱形眼鏡中。該治療劑的受控 釋放通過輻照的頻率和持續時間的選擇以及載體在該眼睛之中或之上的精確放置來實現。 [0011] 本發明方法允許對眼睛的治療劑的釋放的空間控制和時間控制。治療劑與可光降 解聚合物以顆粒形式的結合允許該治療劑在該眼睛中保留一段較長的持續時間而不會被 清除。隨后，在初始注射之后使用光輻照以在眼睛內實現釋放有助于所希望的治療劑的受 控的且非侵害性的給藥，而沒有重復注射的可能的有害副作用。此外，這些可光降解聚合物 通常為疏水的，這可以極大地改進否則因其與常用配制品如滴眼液的不相容性而不適于治 療的一些小分子藥物的遞送。
[0012] 眼部疾病如青光眼的一些現有治療和常用治療通過使一種藥物擴散穿過眼睛的 前段來實現。可以通過將可光降解聚合物顆粒結合到一種水凝膠隱形眼鏡中來有效完成這 種投藥。之后，將眼鏡應用于眼睛將允許在輻照之后觸發釋放到眼睛的前段中。
[0013] 這些可光降解聚合物使用先前公開的方法來合成。從納米大小至微米大小范圍 (regime)可調的顆粒可以通過不同技術來配制，這取決于所選擇的裝載物（cargo)/治療 齊U。這些顆粒可以通過定制配制方法來封裝大范圍不同的可能的治療劑，范圍是從小分子 藥物到大的蛋白質。之后通過針對所使用的治療劑而言最適當的遞送方法給予顆粒。對于 玻璃體內注射，使用一個非常小孔的針頭來遞送顆粒在鹽水中的濃溶液。之后用一定劑量 的光來輻照眼睛。該劑量的波長、功率以及持續時間取決于可光降解聚合物自身的特性。在 輻照之后，聚合物顆粒將開始降解成小片段并且開始釋放內部的治療性裝載物，直到該顆 粒不再保持完整。取決于顆粒在眼睛中的停留時間，對于一個更為持續的遞送，可以給予重 復的光輻照劑量，而不另外需要侵害性的注射。
[0014] 聚合物并且因此顆粒降解和釋放的相同原理可以應用于其他投藥途徑，如局部配 制品、隱形眼鏡應用或結膜下注射。
[0015] 在本發明的一個方面，提供一種用于向眼部組織遞送有效負載物的系統，其中該 系統包括一種溶液，該溶液包含封裝該有效負載物的可光降解納米顆粒；用于將該溶液引 入到該眼部組織的裝置；用于向該眼部組織遞送光束的一個光源；用于控制該眼部組織內 的焦點和光束大小的至少一個光束調節光學元件；以及用于向該光源提供控制信號的一個 系統控制器，其中這些控制信號包括一個發射波長、一個發射強度以及一個曝光持續時間 的選擇，并且其中該發射波長被適配成誘導這些納米顆粒的至少顆粒降解以便將該有效負 載物釋放到該眼部組織中。
[0016] 在一個實施例中，用于引入該溶液的該裝置包括用于眼內注射的一個注射器以及 針頭，而在另一個實施例中，該溶液經由其中已結合該溶液的一種隱形眼鏡來引入。該光源 可以為在紫外光范圍內發射的激光器、LED、LCD或弧光燈。
[0017] 在本發明的另一個方面，提供一種用于向眼部組織遞送有效負載物的方法，該方 法包括以下步驟：合成一種顆粒，其中該顆粒進一步包含一種可光降解聚合物以及一種有 效負載物；將該顆粒結合到一種溶液中；向該眼部組織給予該溶液；以及用具有適配成誘 導該顆粒的降解的波長的光輻照包含所述顆粒的該眼部組織；其中在吸收光之后，該顆粒 原位瓦解。在一個實施例中，該光為紫外光。該顆粒可以由具有一個自我分解性主鏈的一 種聚合物形成。
[0018] 在本發明的又另一個方面，用于向眼部組織遞送有效負載物的一種藥物遞送劑包 括懸浮在一種溶液中的可光降解納米顆粒，其中這些可光降解納米顆粒被適配成在暴露于 光時降解并且將該有效負載物釋放到已引入這些納米顆粒的眼部組織中。在一個優選的實 施例中，這些納米顆粒是具有一個自我降解性主鏈的聚合物。
[0019] 附圖簡要說明
[0020] 圖IA和圖IC為用于光觸發式遞送的系統的圖解示圖；圖IB為根據本發明用于治 療眼部疾病的一個示例性過程的方框圖。
[0021] 圖2A和圖2B示出本發明的初始體內測試的數據，其中圖2A示出注射之后的測量 的眼內壓力并且圖2B示出視網膜電圖結果。
[0022] 圖3為分別在存在和不存在UV輻照下，用含FDA的納米顆粒進行的Raw 264. 7細 胞的一系列亮視野和熒光素通道的顯微照片；右列為對照。
[0023] 圖4為示出在存在和不存在UV輻照下Raw 264. 7細胞的測量的熒光的圖。
[0024] 圖5為分別在存在和不存在UV輻照下，用含FDA的納米顆粒孵育的視網膜細胞的 一系列亮視野和熒光素通道的顯微照片；右列為對照。
[0025] 圖6為示出在用含染料的可光降解納米顆粒注射之后，在存在和不存在UV輻照 下，視網膜細胞的測量的熒光的圖。
[0026] 圖7為在用含染料的可光降解納米顆粒注射之后，未輻照（左側）和輻照的（右 偵lJ)的眼睛的視網膜平鋪片（retinal flat mounts)的突光顯微圖像。
[0027] 圖8為在用含染料的可光降解納米顆粒注射之后，在存在和不存在UV輻照下，后 視杯（posterior ocular cup)的冷凍切片的一系列突光顯微圖像。
[0028] 圖9為在存在和不存在UV輻照下，注射后3天的視網膜平鋪片的顯微圖像。
[0029] 詳細說明
[0030] 如在此所使用的術語"顆粒"是指根據本發明的實施例組裝的小顆粒。術語"顆 粒"可以是指納米顆粒或微顆粒或兩者。
[0031] 如在此所使用的術語"微顆粒"通常是指大小在0. 1與200微米之間的一個顆粒。
[0032] 如在此使用的術語"納米顆粒"通常是指直徑至少在200nm以下的離散結構。術 語"納米顆粒"還可以是指直徑在Inm與IOOnm之間的顆粒。與納米顆粒相關聯的新穎特性 中的一些（這將它們與本體材料區別開）總體上是與它們的小于IOOnm的大小相關聯的。
[0033] 微顆粒和/或納米顆粒可以通過多種多樣的手段并且通過用廣泛變化的組成來 形成。實例包括水凝膠，如丙烯酰胺膠束聚合反應。這還可以從此類不同的物質中產生，如， 聚（D，L)丙交酯；聚（乳酸）（"PLA"）；聚（D，L乙交酯）（"PLG"）；聚（丙交酯-共-乙 交酯）（"PLGA"）；以及聚-氰基丙烯酸酯（"PCA"）。微顆粒和/或納米顆粒還可以從不 同形式的膠束/脂質體的產生；此類膠束/脂質體可以通過乳液或通過一種沉積法來組裝。 丙烯酰胺水凝膠，如由N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm)和丙烯酰胺（AAm)制成的一種，已通過 結合金-金硫化物納米殼體而制成，這種納米殼體被設計成強烈地吸收近紅外光，例如，波 長在800與1200nm之間。在輻照這些納米顆粒時，溫度升高，從而引起相關聯分子裝載物 的釋放。
[0034] 本發明中所使用的優選的可光降解聚合物可以使用先前公開的方法來合成。參 見，例如，作為WO 2011/038117 "醫學科學的化學放大響應策略（Chemically Amplified Response Strategies for Medical Sciences)，'公開的國際專利申請PCT/US 2010/04996, 該專利申請通過引用結合在此。從納米大小至微米大小范圍可調的顆粒可以通過不同技術 來配制，這取決于所選擇的裝載物/治療劑以及對一個特定輻照源的所希望的靈敏度和治 療持續時間。可光降解聚合物的另外的論述可以見格羅斯曼（Grossman)等人，"用于聚合 物有效降解的低功率升頻的連續波近紅外光（Low Power Upconverted Continuous-Wave Near-IR Light for Efficient Polymer Degradation)，'。
[0035] 圖IA和圖IB示出用于使用可光降解納米顆粒遞送眼部治療的本發明系統和方 法。在步驟102,將用于有待治療的病狀的合適的治療劑封裝在納米顆粒36中。之后可以 通過針對所使用的治療劑而言最適當的遞送方法給予納米顆粒36。在所示的實例中，在步 驟104,使用非常小孔的針頭12而進入到玻璃體液38中的注射用于向有待治療的部位38 遞送納米顆粒36在鹽水中的濃溶液。在步驟106,之后用一定劑量的光34輻照眼睛30。 光34的波長、功率以及持續時間取決于可光降解聚合物自身的特性。在輻照之后，聚合物 顆粒將開始降解成小片段，從而釋放包封在顆粒內的治療材料，直到該顆粒不再保持完整。 取決于該顆粒在眼睛中的停留時間，在步驟108,對于更為持續的遞送，可以給予重復的光 輻照劑量，而不另外需要侵害性的注射。對于延長治療，可能有必要對可用治療劑供應進行 補充。在這種情況下，在步驟110,從步驟104開始重復該過程。雖然這種治療方案可能涉 及重復注射，但與現有治療相比較，可以通過注射之間的較長時間間隔減少注射頻率。聚合 物并且因此顆粒降解和釋放的相同原理可以應用于其他投藥途徑，如局部配制品、隱形眼 鏡應用或結膜下注射。
[0036] 圖IC為本發明的可光降解藥物遞送系統10的部件的代表性示意圖。使用具有一 個適當的小號針頭的注射器32將具有治療性有效負載物的可光降解顆粒36 (在溶液中） 注射到眼睛30內的目標位置中。應對顆粒36滅菌并且驗證這些顆粒不含內毒素。經由一 個遞送通道18將來自能量源14 (激光器、LED、IXD或弧光燈）的UV光能34引導到遞送裝 置16中，該遞送通道可以為光纖、關節臂或其他合適的光學波導。在優選的實施例中，光 源14發射波長在350至365nm左右的UV輻照，但可以是可調整的，以允許選擇一個適當的 波長，該適當的波長被優化用于形成顆粒的聚合物的受控降解。該光源應優選地具有可調 節的功率以調整光強度，從而避免對眼睛的損害。控制系統22提供由醫師或助理護士或技 師使用的一個用戶界面，以選擇適當的發射波長、強度、持續時間以及可能影響治療的其他 參數。位于遞送裝置16的遠端的是用于引導能量朝向眼睛30的一個能量引導裝置28。引 導裝置28可以為一個或多個光學元件如透鏡或其他聚焦元件、光束成形光學器件、裂縫、 孔隙、光柵、透鏡陣列以及其他光學器件或其他聚焦構造，這一個或多個光學元件將光束聚 焦至眼睛內含有顆粒的深度和區域。在一個優選的實施例中，這些光學元件可以包括光束 擴展透鏡以允許調節光束擴散，從而覆蓋不同大小的目標區域。本發明進一步包括一種用 于結合現有光源向眼睛遞送治療化合物或材料的試劑盒。該試劑盒包括可光降解納米顆粒 36的溶液以及用于向一個或多個目標位置遞送納米顆粒的注射器32。在一個替代的實施 例中，在遞送經由一種隱形眼鏡來進行時，該試劑盒包括用含有納米顆粒36的一種溶液浸 漬的一種隱形眼鏡。隱形眼鏡可以由當前用于藥物遞送的一種材料如硅酮水凝膠制成，然 而，應當作出避免納米顆粒在眼鏡的聚合作用過程中失去穩定性的考慮。在一種方法中，有 可能將含藥物的納米顆粒結合到可以加載到隱形眼鏡中的一種表面活性劑中，或者可以利 用一種納米屏障（nanobarrier)。例如，維生素 E的一種納米屏障已顯示因其高粘度而成為 用于控制眼用藥物的釋放的一種有效手段。可以使用用于將納米顆粒結合到一種隱形眼鏡 中的其他方法，只要用觸發釋放式光輻照納米顆粒的能力未受損即可，或者如果出現一些 損害，應作出調節來對損害進行補償。在另一個實施例中，納米顆粒溶液可以作為滴眼液給 予，其中直到通過暴露于光來觸發納米顆粒分解，才出現藥物釋放。
[0037] 這些可光降解聚合物可以通過定制配制方法來封裝大范圍不同的可能的治療劑， 范圍是從小分子藥物到大的蛋白質。
[0038] 這些顆粒可以使用一種組合物來形成，該組合物包括共價地鍵接到一個自我降解 性主鏈亞單元上的一種多光子響應成分。在一個實施例中，該多光子響應成分為一種雙光 子響應成分；其非限制性實例可以從溴代-香豆素類中得到。在一些實施例中，該組合物進 一步包括一種分子網狀物，并且可以進一步包括一種有效負載物。在不同實施例中，該分子 網狀物可以包括丙烯酰胺成分和/或PEG成分。在一些實施例中，該自我降解性主鏈亞單 元為一種自我降解性樹狀低聚物，和/或可以包括一種組裝的樹狀結構。
[0039] 用于形成納米顆粒的一種適當的光敏感性可降解聚合物的一個實例為一種 醌-甲基化物自我降解性部分，該醌-甲基化物自我降解性部分可以通過沿主鏈的多個光 敏感基團來觸發降解。由這種聚合物配制的納米顆粒能夠在輻照時釋放它們的小分子有效 負載物。
[0040] 單體設計是基于自我降解性醌-甲基化物系統。觸發基團通過光的裂解誘導了二 元胺間隔基的環化作用，這進而暴露了一個不穩定的醌-甲基化物部分。以下將這個部分 結合到一個聚合物鏈如聚合物2中在用光輻照時引起聚合物主鏈的降解。
[0041]
【權利要求】
1. 一種用于向眼部組織遞送有效負載物的系統，該系統包括： 包含封裝該有效負載物的可光降解納米顆粒的一種溶液； 用于將該溶液引入到該眼部組織中的裝置； 用于向該眼部組織遞送一束光的一個光源； 用于控制該眼部組織內的聚焦和光束大小的至少一個光束調節光學元件；以及 用于向該光源提供控制信號的一個系統控制器，其中這些控制信號包括一個發射波 長、一個發射強度以及一個曝光持續時間的選擇，并且其中該發射波長被適配成誘導這些 納米顆粒的至少顆粒降解以便將該有效負載物釋放到該眼部組織中。
2. 如權利要求1所述的系統，其中用于引入該溶液的該裝置包括用于眼內注射的一個 注射器以及針頭。
3. 如權利要求1所述的系統，其中用于引入該溶液的該裝置包括其中已結合有該溶液 的一種隱形眼鏡。
4. 如權利要求1所述的系統，其中該光源選自下組，該組由以下各項組成：在紫外光范 圍內發射的激光器、LED、IXD以及弧光燈。
5. -種向眼部組織遞送有效負載物的方法，該方法包括以下步驟： 合成一種顆粒，其中所述顆粒進一步包含一種可光降解聚合物以及一種有效負載物； 將該顆粒結合在一種溶液中； 將該溶液給予該眼部組織；并且 用具有適配成誘導該顆粒的降解的一個波長的光輻照包含所述顆粒的該眼部組織； 其中該顆粒在吸收該光之后在原位瓦解。
6. 如權利要求5所述的方法，其中該光為紫外光。
7. 如權利要求5所述的方法，其中該光由選自下組的一個光源發射，該組由以下各項 組成：在紫外光范圍內發射的激光器、LED、LCD以及弧光燈。
8. 如權利要求5所述的方法，其中該顆粒包含具有一個自我降解性主鏈的一種聚合 物。
9. 如權利要求5所述的方法，其中該給予步驟選自玻璃體內注射、結膜下注射、局部配 制品或將該顆粒包埋到一種隱形眼鏡中。
10. -種用于向眼部組織遞送有效負載物的藥物遞送劑，該藥物遞送劑包括懸浮在一 種溶液中的可光降解納米顆粒，其中這些可光降解納米顆粒被適配成在暴露于具有適配成 誘導這些顆粒的降解的一個波長的光時降解并且將該有效負載物釋放到已引入這些納米 顆粒的眼部組織中。
11. 如權利要求10所述的藥物遞送劑，其中這些納米顆粒為具有一個自我降解性主鏈 的聚合物。
12. -種用于向通過光能輻照的眼睛內的目標區域遞送藥物的試劑盒，該試劑盒包 括： 包含由一種可光降解聚合物形成的顆粒的一種溶液，其中這些顆粒被適配用于封裝一 種治療有效負載物； 用于將該溶液給予該眼睛內的一個目標區域的一種裝置。
13. 如權利要求12所述的試劑盒，其中用于給予該溶液的該裝置包括適配用于眼內注 射的一個注射器以及針頭。
14. 如權利要求12所述的試劑盒，其中用于引入該溶液的該裝置包括其中已結合有該 溶液的一種隱形眼鏡。
15. 如權利要求12所述的試劑盒，其中該可光降解聚合物被配置為在暴露于紫外光時 降解。
【文檔編號】A61F9/00GK104284640SQ201380023828
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年5月8日 優先權日:2012年5月8日
【發明者】艾達·阿勒穆泰里, 維特·安·恩古延胡, 凱瑟琳·邁克菲林, 埃娜斯·馬哈茂德 申請人:加利福尼亞大學董事會