高血中高敏c反應(yīng)蛋白患者的心血管疾病初級預(yù)防劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種心血管疾病初級預(yù)防劑，其用于對沒有心血管疾病既往史且血中（血清中、血漿中）hs-CRP值為1.0mg/L以上的被試驗(yàn)者給藥而降低心血管疾病風(fēng)險，該初級預(yù)防劑含有選自EPA、其鹽以及酯中的至少1個作為有效成分；并提供一種組合標(biāo)記，其包含血中hs-CRP值和血清EPA/AA比，用于評價沒有心血管疾病既往史的被試驗(yàn)者的心血管疾病初級風(fēng)險；還提供一種心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的篩選方法和/或心血管疾病預(yù)防方法。
【專利說明】高血中高敏C反應(yīng)蛋白患者的心血管疾病初級預(yù)防劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及心血管疾病初級預(yù)防劑、心血管疾病風(fēng)險評價用標(biāo)記、心血管疾病風(fēng) 險高的被試驗(yàn)者的篩選方法和/或心血管疾病初級預(yù)防方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病在發(fā)達(dá)國家中是占死亡主要原因的疾病。其初級預(yù)防和二級預(yù)防成為 重要的國民健康課題，最近，將疾病防范于未然的初級預(yù)防的重要性逐漸受到廣泛認(rèn)知。
[0003] 冠狀動脈疾病、腦中風(fēng)之類的心血管疾病的背景中存在動脈硬化這一共通的病 態(tài)。作為動脈硬化的風(fēng)險因素，可列舉出吸煙、脂質(zhì)異常癥（高脂血癥)、高血壓、糖尿病、月巴 胖以及運(yùn)動不足等。因此，為了降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，盡可能降低這些風(fēng)險因素是重 要的。
[0004] 通過多個研究成果的累加而證明了動脈硬化的發(fā)病·惡化是由多個風(fēng)險因素的疊 加而引起的。其中，作為最重要的風(fēng)險因素，有脂質(zhì)異常癥。
[0005] 根據(jù)"動脈硬化性疾病預(yù)防指導(dǎo)方針2012年版"（非專利文獻(xiàn)1)，基于被診斷為 脂質(zhì)異常癥的患者發(fā)生動脈硬化性疾病(稱為以粥樣硬化為基礎(chǔ)的冠狀動脈疾病、腦中風(fēng) 以及閉塞性動脈硬化癥。）的危險程度(絕對風(fēng)險）而分管理類別地設(shè)定目標(biāo)。更具體而言， 通過糖尿病、慢性腎病、非心源性腦梗塞以及末梢動脈疾病的追加風(fēng)險的有無來層次化地 設(shè)定管理目標(biāo)。對于初級預(yù)防(未罹患冠狀動脈疾病的情況）而言，首先進(jìn)行生活習(xí)慣的改 善，然后考慮適用藥物療法，而對于二級預(yù)防（曾經(jīng)罹患冠狀動脈疾病的情況）而言，在改善 生活習(xí)慣的同時考慮藥物療法。
[0006] 作為藥物療法中使用的脂質(zhì)異常癥(尤其是高低密度脂蛋白（以下有時記作 "LDL"。）膽固醇血癥）治療藥，通常可以使用抑制素系藥劑(羥基甲基戊二酰-CoA(以下有 時記作"HMG-CoA"。）還原酶抑制劑)。據(jù)稱1980年代后半段登場的抑制素系藥劑至今在世 界上100個國家以上進(jìn)行銷售，每日有3, 000萬人以上服用。另外，非專利文獻(xiàn)1中，作為 針對高LDL膽固醇血癥的治療藥，推薦為抑制素系藥劑，對于合并存在糖尿病、高血壓等心 血管疾病高風(fēng)險的脂質(zhì)異常癥而言，考慮給予二十碳五烯酸（以下有時記作"EPA"。）。EPA 制劑將例如從沙丁魚的油中提取?酯化?提純而成的高純度二十碳五烯酸乙酯（以下有時 記作"EPA-E"。）作為有效成分，具有減少血中的中性脂肪的作用、以及通過抑制血小板所具 備的凝集作用來抑制血管內(nèi)形成血栓的作用等。
[0007] 專利文獻(xiàn)1中記載了一種含有EPA-E作為有效成分的心血管病變 (cardiovascular event)再發(fā)預(yù)防用組合物，其對于預(yù)防心血管病變的再發(fā)(二級預(yù)防）是 有用的，尤其是可期待如下預(yù)防效果：預(yù)防盡管對高脂血癥患者進(jìn)行了基于HMG-CoA還原 酶抑制劑的治療但仍然再發(fā)的心血管病變、或者尤其是在實(shí)施心血管重建手術(shù)后經(jīng)過了不 穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管病變再發(fā)的效果。
[0008] 專利文獻(xiàn)2中記載了一種含有EPA-E作為有效成分的腦中風(fēng)再發(fā)預(yù)防用組合物， 其對于預(yù)防腦中風(fēng)的再發(fā)(二級預(yù)防）是有用的，尤其是可期待如下預(yù)防效果：預(yù)防盡管對 高脂血癥患者進(jìn)行了基于HMG-CoA還原酶抑制劑的治療但仍然再發(fā)的腦中風(fēng)、或者尤其是 腦中風(fēng)發(fā)病后6個月以后的患者再發(fā)腦中風(fēng)的效果。
[0009]非專利文獻(xiàn)2中記載了：對于向高膽固醇血癥患者給予EPA-E和抑制素系藥劑的 患者組而言，在約5年間的冠狀動脈疾病的初發(fā)預(yù)防(初級預(yù)防)評價中，與單獨(dú)給予抑制素 系藥劑的患者組相比，風(fēng)險無顯著差別，但減少了 18%。
[0010] 但是，對于EPA制劑而言，無論有無脂質(zhì)異常癥和/或是否給予HMG-CoA還原酶抑 制劑制劑，作為心血管疾病的初級預(yù)防劑是否均有效、進(jìn)而基于怎樣的檢查項目和基準(zhǔn)值 進(jìn)行給藥仍未明確。
[0011] 另一方面，非專利文獻(xiàn)3中記載了：根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，可期待血漿總脂質(zhì)的 EPA濃度與花生四烯酸（以下有時記作"AA"。）濃度之比（以下有時記作"EPA/AA比"。）成為 預(yù)測心血管疾病致死風(fēng)險的新型生物標(biāo)記，另外，非專利文獻(xiàn)4中記載了：根據(jù)流行病學(xué)調(diào) 查的結(jié)果，可期待血清中的高敏C反應(yīng)蛋白（以下有時記作"hs-CRP"。）值成為預(yù)測心血管 疾病發(fā)病風(fēng)險的新型生物標(biāo)記，但能否適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行心血管疾病風(fēng)險、尤其是初發(fā)心血管疾 病的風(fēng)險（以下有時記作"初級風(fēng)險"。）的評價尚屬未知。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :日本專利特開2007-39452號公報 專利文獻(xiàn)2 :日本專利特開2007-238594號公報 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn)1 :日本動脈硬化學(xué)會編、"動脈硬化性疾病預(yù)防指導(dǎo)方針2012年版(動脈 硬化性疾患予防力' 4卜'' 5 4 ^ 2012年版)"、日本動脈硬化學(xué)會(編撰)、2012年6月20日 非專利文獻(xiàn) 2:TheLancet，369,1090-1098, 2007 非專利文獻(xiàn)3:第75次日本循環(huán)器官學(xué)會總會·學(xué)術(shù)集會摘錄CD-ROM·程序、 0J-140、2011 非專利文獻(xiàn)4 :Arterioscrerosis Thrombosis and Vascular Biology,28, 1385-1391,2008。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明要解決的問題 本發(fā)明的目的在于，提供心血管疾病初級預(yù)防劑、用于評價心血管疾病初級風(fēng)險的標(biāo) 記、心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的篩選方法和/或心血管疾病初級預(yù)防方法。
[0014] 用于解決問題的手段 本發(fā)明人等為了實(shí)現(xiàn)上述目的而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果得到如下見解：在利用沒有心 血管疾病既往史的群體來研究血清EPA/AA比與心血管疾病初級風(fēng)險的關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)調(diào) 查中，血清hs-CRP值不足I. 0mg/L的組中未觀察到血清EPA/AA比與心血管疾病初級風(fēng)險 之間的關(guān)聯(lián)，I.〇mg/L以上的組中血清EPA/AA比越降低則心血管疾病初級風(fēng)險越提高，在 血清hs-CRP值不足I. 0mg/L的組與I. 0mg/L以上的組之間觀察到顯著差異，并且，I. Omg/ L以上的組中血清EPA/AA比不足0. 50時，心血管疾病初級風(fēng)險會顯著提高。另外，本發(fā)明 人等得到如下見解：通過對沒有心血管疾病既往史且血清hs-CRP值為I. 0mg/L以上的被試 驗(yàn)者給予EPA-E，心血管疾病發(fā)病風(fēng)險會降低、無論是否給予抑制素系藥劑均可確認(rèn)到上述 效果。即，得到如下見解：無論是否為脂質(zhì)異常癥、例如血中LDL膽固醇是否為治療對象值， 通過對血清hs-CRP值為I.Omg/L以上的被試驗(yàn)者給予EPA-E，均能夠降低心血管疾病的新 型發(fā)病風(fēng)險。本發(fā)明是基于這些見解而得到的，進(jìn)而詳情如下所示。
[0015] (1)心血管疾病初級預(yù)防劑，其用于對沒有心血管疾病既往史且血清或血漿中的 hs-CRP值（以下有時記作"血中hs-CRP值"或"hs-CRP值"）為I.Omg/L以上的被試驗(yàn)者給 藥而降低心血管疾病風(fēng)險，該心血管疾病初級預(yù)防劑含有選自EPA、其鹽以及酯中的至少1 個作為有效成分。
[0016] (2)上述（1)所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，前述被試驗(yàn)者的血清或血漿中 的總脂質(zhì)中的EPA/AA比（以下有時記作"血清EPA/AA比"或"EPA/AA比"）不足0. 50。
[0017] (3)上述（2)所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，前述血清EPA/AA比不足0.25。
[0018] (4)上述（1)?（3)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，無論前述被試 驗(yàn)者是否罹患脂質(zhì)異常癥，進(jìn)行給藥均是有效的。
[0019] (5)上述（4)所述的心血管疾病初級預(yù)防劑,其中，前述脂質(zhì)異常癥為高LDL膽固 醇血癥。
[0020] (6)上述（1)?（5)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，無論前述被試 驗(yàn)者是否給予HMG-CoA還原酶抑制劑，進(jìn)行給藥均是有效的。
[0021] (7)上述（1)?（6)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，選自前述EPA、 其鹽以及酯中的至少1個是EPA-E。
[0022] (8)上述（1)?（7)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其還含有選自二十二 碳六烯酸（以下有時記作"DHA"。）、其鹽以及酯中的至少1個。
[0023] (9 )上述（8 )所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，選自前述DHA、其鹽以及酯中的 至少1個為二十二碳六烯酸乙酯（以下有時記作"DHA-E"。）。
[0024] (10)上述（1)?（9)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，前述心血管疾 病為冠狀動脈疾病或腦中風(fēng)。
[0025] (11)上述（10)所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，前述冠狀動脈疾病為心肌梗 塞或心絞痛。
[0026] ( 12)上述（10)所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，前述腦中風(fēng)為腦梗塞或腦出 血。
[0027] (13)組合標(biāo)記，其包含血中hs-CRP值和血清EPA/AA比，用于評價沒有心血管疾病 既往史的被試驗(yàn)者的心血管疾病初級風(fēng)險。
[0028] (14)上述（13)所述的組合標(biāo)記，其將hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比不足 〇. 50評價為心血管疾病高風(fēng)險。
[0029] (15)上述（13)所述的組合標(biāo)記，其將hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比不足 0. 25評價為心血管疾病特高風(fēng)險，并且將hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比為0. 25以 上且不足0. 50評價為心血管疾病高風(fēng)險。
[0030] (16)上述（13)?（15)中任一項所述的組合標(biāo)記，其中，前述心血管疾病為冠狀動 脈疾病或腦中風(fēng)。
[0031] (17)上述（16)所述的組合標(biāo)記，其中，前述冠狀動脈疾病為心肌梗塞或心絞痛。
[0032] (18)上述（16)所述的組合標(biāo)記，其中，前述腦中風(fēng)為腦梗塞或腦出血。
[0033] (19)篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法，其具備如下工序： 測定被試驗(yàn)者的血中hs-CRP值的工序； 測定被試驗(yàn)者的血清EPA/AA比的工序；以及 將前述血中hs-CRP值與前述血清EPA/AA比組合，將該被試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng) 險被試驗(yàn)者而篩選出的工序。
[0034] (20)篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法，其具備測定被試驗(yàn)者的血中 hs-CRP值的工序和測定血清EPA/AA比的工序， 并具備將前述血中hs-CRP值與前述血清EPA/AA比組合、將該被試驗(yàn)者作為心血管疾 病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出的工序。
[0035] (21)上述（19)或（20)所述的篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法，其中，在 前述工序中，在hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比不足0. 50的情況下，將該被試驗(yàn)者 作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出。
[0036] (22)上述（19)或（20)所述的篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法，其中，在 前述工序中，在hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比不足0. 25的情況下，將該被試驗(yàn)者 作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出，并且 在hs-CRP值為I.Omg/L以上且EPA/AA比為0. 25以上且不足0. 50的情況下，將該被 試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出。
[0037] (23)上述（19)?（21)中任一項所述的方法，其中，前述被試驗(yàn)者沒有心血管疾病 既往史。
[0038] (24)檢測試劑盒，其用于上述（19)?（23)中任一項所述的方法，該試劑盒至少包 含測定血中hs-CRP值的手段。
[0039] (25)心血管疾病初級預(yù)防方法，其具備：對利用上述（23)所述的方法篩選出的被 試驗(yàn)者給予上述（1)?（12)中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑的工序。
[0040] 發(fā)明的效果 根據(jù)本發(fā)明，提供心血管疾病初級風(fēng)險評價用標(biāo)記；篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn) 者的方法；用于對沒有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值為I.Omg/L以上的被試驗(yàn)者給藥 而降低心血管疾病風(fēng)險，并且含有選自EPA、其鹽以及酯中的至少1個作為有效成分的心血 管疾病初級預(yù)防劑和/或心血管疾病初級預(yù)防方法。
[0041] 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑能夠?qū)邮芤种扑叵邓巹┙o藥的被試驗(yàn)者和未 接受給藥的被試驗(yàn)者中的任一者進(jìn)行給藥，能夠降低沒有心血管疾病既往史且血中hs-CRP 值為I.Omg/L以上的被試驗(yàn)者的心血管疾病風(fēng)險。
[0042] 另外，本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑能夠?qū)χ|(zhì)異常癥（1?脂血癥）患者和未接 受脂質(zhì)異常癥(高脂血癥）診斷的被試驗(yàn)者中的任一者進(jìn)行給藥，另外，無論脂質(zhì)異常癥的 種類和程度均可以給藥，無論是否給予抑制素系藥劑均可以給藥，能夠降低沒有心血管疾 病既往史且血中hs-CRP值為I. 0mg/L以上的被試驗(yàn)者的心血管疾病風(fēng)險。
[0043] 本發(fā)明的用于評價心血管疾病風(fēng)險的標(biāo)記可以使用血中hs-CRP值和血清EPA/AA 比來高精度地且客觀地評價心血管疾病風(fēng)險。
[0044] 使用本發(fā)明的心血管疾病初級風(fēng)險評價用標(biāo)記時，應(yīng)該給予本發(fā)明的心血管疾病 初級預(yù)防劑，能夠篩選心血管疾病初級風(fēng)險高的被試驗(yàn)者。
[0045] 使用本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防方法時，無論是否罹患脂質(zhì)異常癥(高脂血 癥)、另外無論脂質(zhì)異常癥的種類和程度、無論是否給予抑制素系藥劑，均可以進(jìn)行沒有心 血管疾病既往史且血中hs-CRP值為I.Omg/L以上的心血管疾病初級風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的 心血管疾病初級預(yù)防。另外，本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防方法作為用于從給予抑制素系 藥劑而對脂質(zhì)異常癥起到一定治療效果的被試驗(yàn)者中早期檢出心血管疾病風(fēng)險高的被試 驗(yàn)者、從而降低心血管疾病風(fēng)險的方法，是有效的方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0046] 圖1的（A)是表示血中hs-CRP值不足I.Omg/L的組(低hs-CRP組)的血清EPA/AA 比與風(fēng)險比（hazard ratio)的關(guān)系的圖表。圖1的（B)是表示血中hs-CRP值為I.Omg/L 以上的組(高h(yuǎn)s-CRP組）的血清EPA/AA比與風(fēng)險比的關(guān)系的圖表。
[0047] 圖2是表示血中hs-CRP值為I.Omg/L以上的組(高h(yuǎn)s-CRP組）的、是否給予抑制 素系藥劑和是否給予EPA與心血管、冠動脈以及腦中風(fēng)的各疾病發(fā)病率（％)的關(guān)系的圖表。

【具體實(shí)施方式】
[0048] 以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0049] [心血管疾病初級預(yù)防劑] 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑是用于對沒有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值為I. 0mg/L以上的被試驗(yàn)者給藥而降低心血管疾病風(fēng)險，并且含有選自EPA、其鹽以及酯中的 至少1個作為有效成分的心血管疾病初級預(yù)防劑。
[0050] 〈心血管疾病〉 本發(fā)明中，心血管疾病包括冠狀動脈疾病、腦中風(fēng)(腦血管障礙）以及末梢血管疾病，優(yōu) 選包括冠狀動脈疾病和腦中風(fēng)，更優(yōu)選包括冠狀動脈疾病。冠狀動脈疾病具體而言例如包 括心肌梗塞和心絞痛。腦中風(fēng)具體而言例如包括腦梗塞和腦出血。
[0051] 另外，本發(fā)明中，沒有心血管疾病既往史是指沒有發(fā)生過冠狀動脈疾病、腦中風(fēng) (腦血管障礙）以及末梢血管疾病，具體而言，是指沒有收到例如心肌梗塞、心絞痛等冠狀動 脈疾病、以及腦梗塞、腦出血等腦血管疾病的確診。另外，在與既往的心血管疾病發(fā)病時的 心血管責(zé)任部位不同的部位發(fā)生心血管病變時，可以分類為初發(fā)心血管疾病，廣義上也可 以將這樣的患者視作沒有心血管疾病既往史的患者的心血管病變發(fā)病。
[0052] 〈被試驗(yàn)者〉 本發(fā)明中，本發(fā)明的初級預(yù)防劑被給予至沒有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值為I.Omg/L以上的、I. 5mg/L以上的、或2.Omg/L以上的被試驗(yàn)者。并且，關(guān)于本發(fā)明的初級預(yù) 防劑，只要是滿足上述必要條件的被試驗(yàn)者，則無論是否罹患其它疾病、無論是否給予其它 藥劑均可以給藥，而且是有效的。
[0053] 《血中hs-CRP值的測定方法》 血中hs-CRP的測定方法只要是C反應(yīng)蛋白（CRP)具有0.lmg/L以上、優(yōu)選具有0. 05mg/L以上、更優(yōu)選具有0.Olmg/L的靈敏度的高敏CRP測定法，就沒有特別限定。作為這樣的高 敏CRP測定法，可列舉出ELISA法、乳膠比濁法、激光比濁法、改良的乳膠免疫比濁法等。例 如，作為ELISA法，可以使用Banalyst Ace hsCRP(三和化學(xué)研究所、名古屋、日本)、ELISA Kit High Sensitivity C-Reactive ProteinCImmuno-Biological Laboratories, Inc·)、 明尼蘇達(dá)、美國）、以及hsCRP Human ELISA (BioVendor、海德堡、德國）;作為乳膠比濁法，可 以使用N-latex CRP II (Siemens Healthcare Diagnostics,、東京、日本）；作為改良的乳 膠免疫比池法，可以使用Vitros microchip hsCRP (Ortho Clinical Diagnostics、東京、 日本）等市售的測定試劑盒。
[0054]《血清EPA/AA比及其測定方法》 血清EPA/AA比是血清總脂質(zhì)中的EPA與AA的濃度（單位：μ g/mL)比，也記載為包含 血漿總脂質(zhì)中的EPA與AA的濃度(單位：μ g/mL)比的意義。另外，也可以記作血清總脂質(zhì) 中或血漿總脂質(zhì)中的EPA與AA的摩爾濃度(單位：mol/mL)比。
[0055] 上述給藥對象被試驗(yàn)者的血清EPA/AA比沒有特別限定，優(yōu)選不足0. 50、更優(yōu)選不 足0. 40、進(jìn)一步優(yōu)選不足0. 25、更進(jìn)一步優(yōu)選不足0. 20、再進(jìn)一步優(yōu)選不足0. 10。
[0056]EPA和AA的測定方法沒有特別限定，可列舉出將血清或血漿水解，用氣相色譜 (GC)法、氣相-質(zhì)譜（GC-MS)法、GCXGC-MS法等來測定總脂質(zhì)中的EPA和AA。
[0057]《其它疾病》 作為上述的其它疾病，例如包括脂質(zhì)異常癥(高脂血癥)、高血壓癥、糖尿病、慢性腎病、 非心源性腦梗塞以及末梢動脈疾病等。
[0058] 上述脂質(zhì)異常癥包括高膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥、低高密度脂蛋白（HDL)膽 固醇血癥、低非HDL膽固醇血癥、商載脂蛋白B血癥、商脂蛋白相關(guān)憐脂酶A2血癥、以及商 甘油三酯血癥。
[0059]《其它藥劑》 作為上述其它藥劑，可列舉出例如脂質(zhì)異常癥治療劑。
[0060] 上述脂質(zhì)異常癥治療劑包含膽固醇合成抑制劑（HMG-C0A還原酶抑制劑(抑制素 系藥劑)）、膽固醇異化促進(jìn)劑(普羅布考等)、膽固醇吸收抑制藥（降膽敏等（陰離子交換樹 月旨)）、甘油三酯（TG)合成抑制劑(非諾貝特系藥劑)、小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(依折麥布等） 等。
[0061] 〈有效成分〉 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑中，作為有效成分，含有選自EPA、其鹽以及酯中的至 少1個。選自EPA、其鹽以及酯中的有效成分相對于本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑所含有 的脂肪酸(包含鹽和酯)的總量優(yōu)選含有40質(zhì)量％以上、更優(yōu)選含有60質(zhì)量％以上、進(jìn)一步 優(yōu)選含有80質(zhì)量％以上、更進(jìn)一步優(yōu)選含有90質(zhì)量％以上、再進(jìn)一步優(yōu)選含有95質(zhì)量％ 以上、含有96. 5質(zhì)量％以上、含有97質(zhì)量％以上、含有98質(zhì)量％以上，即更優(yōu)選含有率高。
[0062]上述EPA是全-順-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（all-cis-5, 8, 11，14, 17-icosa 口6拉3611〇丨。3(^(1)、或者（52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯酸。
[0063] 上述EPA的鹽沒有特別限定，優(yōu)選為鈉鹽（以下有時記作"EPA-Na"。）。
[0064] 上述EPA的酯沒有特別限定，優(yōu)選為甘油酯或乙酯，更優(yōu)選為乙酯。
[0065]EPA、其鹽以及酯之中，更優(yōu)選為EPA-E。
[0066] 作為選自上述EPA、其鹽以及酯中的至少1個，更優(yōu)選為EPA-E。
[0067]〈除了上述有效成分之外的長鏈不飽和脂肪酸〉 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑還可以含有除了上述有效成分之外的長鏈不飽和脂 肪酸、尤其是ω-3長鏈不飽和脂肪酸、優(yōu)選為ω-3長鏈多價不飽和脂肪酸。
[0068] 作為ω-3長鏈多價不飽和脂肪酸，例如可例示出選自DHA、其鹽以及酯中的至少 1個，相對于本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑所含有的脂肪酸(包括鹽和酯）的總量，優(yōu)選含 有60質(zhì)量％以下、更優(yōu)選含有40質(zhì)量％以下、進(jìn)一步優(yōu)選含有20質(zhì)量％以下、更進(jìn)一步優(yōu) 選含有10質(zhì)量％以下、再進(jìn)一步優(yōu)選含有5質(zhì)量％以下、含有3. 5質(zhì)量％以下、含有3質(zhì) 量％以下、含有2質(zhì)量％以下、含有0. 3質(zhì)量％以下，即更優(yōu)選含有率低。
[0069] 作為包括選自ΕΡΑ、其鹽以及酯中的至少1個的、ω-3長鏈多價不飽和脂肪酸(包 括鹽和酯）的總量，相對于本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑所含有的脂肪酸(包括鹽和酯） 的總量，優(yōu)選含有40質(zhì)量％以上、更優(yōu)選含有70質(zhì)量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選含有80質(zhì)量％以 上、更進(jìn)一步優(yōu)選含有90質(zhì)量％以上、再進(jìn)一步優(yōu)選含有95質(zhì)量％以上、含有96. 5質(zhì)量％ 以上、含有97質(zhì)量％以上、含有98質(zhì)量％以上，即更優(yōu)選含有率高。
[0070]上述DHA是全-順-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（all-cis-4, 7， 10, 13, 16, 19-docosahexaenoicacid)、或者（4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z,19Z)-二十二 碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸。
[0071] 上述DHA的鹽沒有特別限定，優(yōu)選為鈉鹽（以下有時記作"DHA-Na"。）。
[0072] 上述DHA的酯沒有特別限定，優(yōu)選為甘油酯或乙酯，更優(yōu)選為乙酯。
[0073]DHA、其鹽以及酯之中，更優(yōu)選為DHA-E。
[0074] 作為選自上述DHA、其鹽以及酯中的至少1個，更優(yōu)選為DHA-E。
[0075] 對于ω-6長鏈不飽和脂肪酸、其中AA的含量而言，相對于本發(fā)明的心血管疾病初 級預(yù)防劑所含有的脂肪酸(包含鹽和酯)的總量，優(yōu)選為5質(zhì)量％以下、更優(yōu)選為2質(zhì)量％以 下、進(jìn)一步優(yōu)選為1質(zhì)量％以下、更進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含有。
[0076]〈其它的可以含有的成分〉 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑中，除了上述成分之外，還可以含有藥學(xué)上可允許的 賦形劑。EPA和DHA均是高度不飽和的，因此可以含有有效量的抗氧化劑、例如丁基化羥基 甲苯、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、藥學(xué)上可允許的醌和α-生育酚。
[0077]〈劑型〉 作為劑型，可以使被試驗(yàn)者以片劑、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、酸劑、口服用液體 制劑、自乳化型制劑、乳劑、糖漿劑、凝膠制劑（jelly)的形式進(jìn)行口服給藥，尤其是，優(yōu)選封 入至膠囊、例如軟膠囊或微囊中的口服給藥。
[0078] 需要說明的是，含高純度EPA-E的軟膠囊劑即EpadeI(κ)和EpadeI(K)S作為副 作用的表現(xiàn)少且安全的閉塞性動脈硬化癥和高脂血癥治療藥已經(jīng)在日本上市銷售，總脂 肪酸中的EPA-E含有比例為96. 5質(zhì)量％以上。另外，A-八（K) (Vasc印a(K)(Amarin Pharmaceuticals,Inc.)作為高TG血癥治療藥已經(jīng)在美國上市銷售。
[0079] 另外，在總脂肪酸中含有約46質(zhì)量％的EPA-E和約38質(zhì)量％的DHA-E的軟質(zhì)膠 囊劑（口K-if (R)、L〇vaza ⑴（Glaxo Smith Kline公司）、才7 2一卟⑴、Omacor ⑴（Pronova 公司）以及口卜U力('1〇如1^8&%(武田藥品工業(yè))）作為高了6血癥治療藥而已經(jīng)在美國、 歐州以及日本等上市銷售。
[0080] 作為本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑，也可以獲取這些市售品來使用。作為含有 EPA-E和DHA-E的物質(zhì)，例如優(yōu)選為口八廿(κ)、才7 2 -斤⑴或口卜U方?，由于總脂肪酸 中的EPA-E含有比例為96. 5質(zhì)量％以上的Epadel(K)、A-八(κ)等含有高純度EPA-E的 制劑實(shí)質(zhì)上不含有ΑΑ，故而更優(yōu)選。
[0081]〈給藥量、給藥期間〉 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑的給藥量和給藥期間是對于表達(dá)心血管疾病的初級 預(yù)防效果而言充分的量和期間，可以根據(jù)其劑型、給藥方法、單日的給藥次數(shù)、體重、年齡等 來適當(dāng)增減。
[0082] 本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑優(yōu)選以血中hs-CRP值與治療開始時或上次測定 值相比降低0. lmg/L以上的方式、優(yōu)選降低0. 25mg/L以上的方式、更優(yōu)選降低0. 5mg/L以 上的方式、進(jìn)一步優(yōu)選降低〇.75mg/L以上的方式、更進(jìn)一步優(yōu)選降低I. Omg/L以上的方 式、再進(jìn)一步優(yōu)選降低I. 5mg/L以上的方式、或者維持不足2. Omg/L的方式、優(yōu)選維持不足 I. 5mg/L的方式、更優(yōu)選維持不足I. 25mg/L的方式、進(jìn)一步優(yōu)選維持不足I. Omg/L的方式、 更進(jìn)一步優(yōu)選維持不足〇.75mg/L的方式、再進(jìn)一步優(yōu)選維持不足0. 5mg/L的方式、且以血 清EPA/AA比與治療開始時或上次測定值相比提高0. 1以上的方式、優(yōu)選提高0. 20以上的 方式、更優(yōu)選提1?〇.25以上的方式、進(jìn)一步優(yōu)選提1? 0. 40以上的方式、更進(jìn)一步優(yōu)選提1? 〇.50以上的方式、再進(jìn)一步優(yōu)選提高0. 60以上的方式、或者維持0. 50以上的方式、優(yōu)選維 持0. 60以上的方式、更優(yōu)選維持0. 70以上的方式、進(jìn)一步優(yōu)選維持0. 75以上的方式、更進(jìn) 一步優(yōu)選維持〇.80以上的方式、再進(jìn)一步優(yōu)選維持I. 0以上的方式來設(shè)定給藥量和給藥期 間。
[0083] 進(jìn)行口服給藥時，作為EPA-E分三次給予0.flOg/日、優(yōu)選為0.3飛g/日、更優(yōu)選 為0. 9~3. 6g/日、進(jìn)一步優(yōu)選為I. 8~2. 7g/日，根據(jù)需要也可以將總量分成1次或多次來給 予。另外，進(jìn)行口服給藥時，作為ω-3長鏈多價不飽和脂肪酸(包含鹽和酯）的總量分三次 給予0.flOg/日、優(yōu)選為0.3~9g/日、更優(yōu)選為l~6g/日、進(jìn)一步優(yōu)選為2~4g/日，根據(jù)需 要也可以將總量分成1次或多次來給予。
[0084] 作為1次給藥量和1日給藥次數(shù)，可例示出例如1日1次0. 3g、2次0. 3g、3~10次 0· 3g、1 次 0· 6g、2 次 0· 6g、3?10 次 0· 6g、1 次 0· 9g、2 次 0· 9g、3?10 次 0· 9g、1 次lg、2 次lg、 3?10 次lg、l次I. 2g、2 次I. 2g、3?8 次I. 2g、l次I. 8g、2 次I. 8g、3?5 次I. 8g、l次 2g、2 次 2g、3?5 次 2g、l次 2. 4g、2 次 2. 4g、3?4 次 2. 4g、l次 2. 7g、2 次 2. 7g、3 次 2. 7g、l次 3g、2 次 3g、3 次 3g、l次 3. 6g、2 次 3. 6g、l次 4g、2 次 4g、l次 4. 5g、2 次 4. 5g、l次 5g、2 次 5g、l次 6g、1次7g、1次8g、1次9g、1次10g，或者將這些1次給藥量和1日給藥次數(shù)適當(dāng)組合來服 用。
[0085] 給藥時間優(yōu)選為吃飯過程中或飯后，進(jìn)一步優(yōu)選在剛吃完飯后（30分鐘以內(nèi)）給 藥。自乳化型制劑的吸收性優(yōu)異，因此不需要限制給藥時間，可以在任意時間進(jìn)行給藥，例 如也可以在飯前、吃飯過程中、入睡前給藥。口服給予上述給藥量時，給藥期間為1年以上、 優(yōu)選為2年以上、更優(yōu)選為3. 5年以上、進(jìn)一步優(yōu)選為5年以上，在持續(xù)心血管病變的發(fā)病 和/或再發(fā)的危險度高的狀態(tài)的期間內(nèi)，期望持續(xù)給藥。根據(jù)情況，也可以設(shè)置1日~3個 月左右、優(yōu)選為1周個月左右的停藥期間。
[0086][用于評價心血管疾病風(fēng)險的標(biāo)記] 本發(fā)明的用于評價沒有心血管疾病既往史的被試驗(yàn)者的心血管疾病風(fēng)險的組合標(biāo)記 包括血中hs-CRP值和血清EPA/AA比這兩者。
[0087]〈血中高敏C反應(yīng)蛋白值〉 血中高敏C反應(yīng)蛋白值也稱為血中高敏CRP值或血中hs-CRP值，表示血中（血清中、血 漿中）的C反應(yīng)蛋白的濃度(單位：mg/L)。
[0088]hs-CRP值和通常的C反應(yīng)蛋白值均表示相同的蛋白質(zhì)（C反應(yīng)蛋白）的血中濃度， hs-CRP值是使用高靈敏度的測定法來定量C反應(yīng)蛋白。通常的C反應(yīng)蛋白的測定方法的檢 出限為lmg/L左右，與此相對，hs-CRP的測定方法的檢測限為0.lmg/L、優(yōu)選為0. 01mg/L。
[0089] 作為測定方法，有ELISA法、LA/比濁法等。
[0090]〈血清EPA/AA比〉 血清EPA/AA比是血清總脂質(zhì)中的EPA與AA的質(zhì)量比。
[0091] 作為定量方法，對血清或血漿進(jìn)行水解，分別定量總脂質(zhì)中的EPA和AA，用EPA的 質(zhì)量除以AA的質(zhì)量來求得。
[0092] 作為EPA和AA的定量方法，可列舉出氣相色譜（GC)法、氣相色譜/質(zhì)譜（GC/MS) 法、FTIR法（AOAC法）等。
[0093]〈心血管疾病風(fēng)險評價基準(zhǔn)〉 將血中hs-CRP值為I.Omg/L以上且血清EPA/AA比不足0. 50評價為心血管疾病高風(fēng) 險。
[0094] 另外，可以將血中hs-CRP值為I.Omg/L以上且血清EPA/AA比不足0. 25評價為心 血管疾病特高風(fēng)險、將血中hs-CRP值為I.Omg/L以上且血清EPA/AA比為0. 25以上且不足 〇. 50評價為心血管疾病高風(fēng)險。
[0095] 進(jìn)而，除此之夕卜，也可以將血中hs-CRP值為I.Omg/L以上且血清EPA/AA比為0. 50 以上評價為中風(fēng)險。
[0096] 另外，也可以將前述血清EPA/AA比的閾值不足0. 50設(shè)定為不足0. 26~不足0. 74 之間的任意數(shù)值，例如可以設(shè)為不足〇. 70、不足0. 60、不足0. 40或不足0. 30來進(jìn)行風(fēng)險評 價。另外，還可以將血清EPA/AA比的閾值不足0. 25設(shè)為例如不足0. 20或不足0. 10來進(jìn) 行風(fēng)險評價。
[0097] 進(jìn)而，可以將血中hs-CRP值為I.Omg/L以上且血清EPA/AA比與上次測定值相比 降低0. 10以上的情況、優(yōu)選降低0. 20以上的情況、更優(yōu)選降低0. 25以上的情況、進(jìn)一步優(yōu) 選降低0. 30以上的情況、更進(jìn)一步優(yōu)選降低0. 40以上的情況、再進(jìn)一步優(yōu)選降低0. 50以 上的情況評級為風(fēng)險提高。
[0098] 其中，血中hs-CRP值不足I. Omg/L時，血清EPA/AA比與心血管疾病風(fēng)險沒有關(guān) 聯(lián)。另外，也可以將上述風(fēng)險評價基準(zhǔn)的血中hs-CRP值即I. Omg/L以上變更為I. 5mg/L以 上或2. Omg/L以上來評價。
[0099] 作為本發(fā)明的組合標(biāo)記的一例，可列舉出被試驗(yàn)者和/或醫(yī)師等可同時識別被試 驗(yàn)者的血中hs-CRP值和血清EPA/AA比這兩者的介質(zhì)。更具體而言，記載或記錄有血中hs-CRP值和血清EPA/AA比這兩者的介質(zhì)可優(yōu)選地列舉出基于兩個測定結(jié)果以及它們的組 合而記載或記錄有前述風(fēng)險評價的介質(zhì)。具體而言，介質(zhì)可例示出紙介質(zhì)、電子記錄介質(zhì) 等。
[0100] 在現(xiàn)階段，針對血中C反應(yīng)蛋白值與血清EPA/AA比的關(guān)聯(lián)，尚未明確。據(jù)稱EPA 具有改善血管內(nèi)皮功能障礙、抑制血小板凝集、由抗炎癥作用而帶來斑的穩(wěn)定化之類的作 用。另一方面，據(jù)稱AA會生成血小板凝集能力強(qiáng)的生理活性物質(zhì)、強(qiáng)力的致炎癥性物質(zhì) (inflammationinducingsubstances)。
[0101] 另外，通過本發(fā)明，由于血中C反應(yīng)蛋白值的提高是心血管疾病的風(fēng)險因素，因此 可以認(rèn)為在血中C反應(yīng)蛋白值高的組(高h(yuǎn)s-CRP組；血中CRP值彡1.0mg/L)中，血清EPA/ AA比與心血管疾病風(fēng)險之間可觀察到顯著相關(guān)性。
[0102] [篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法] 篩選本發(fā)明的心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法的第一方式是具備如下工序的方 法： 測定被試驗(yàn)者的血中hs-CRP值的工序； 測定被試驗(yàn)者的血清EPA/AA比的工序；以及 將前述血中hs-CRP值與前述血清EPA/AA比組合，將該被試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng) 險被試驗(yàn)者而篩選出的工序。
[0103] 篩選本發(fā)明的心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法的第二方式是具備如下工序 的方法： 具備測定被試驗(yàn)者的血中hs-CRP值的工序和測定血清EPA/AA比的工序， 并具備將前述血中hs-CRP值與前述血清EPA/AA比組合，將該被試驗(yàn)者作為心血管疾 病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出的工序。
[0104] 更詳細(xì)而言，前述第一方式和第二方式是具備如下工序的方法：在血中hs-CRP值 為I.Omg/L以上且前述血清EPA/AA比不足一定值、例如不足0. 50或不足0. 25的情況下， 將該被試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者或心血管疾病特高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出 的工序。
[0105] 另外，是具備如下工序的方法：也可以將前述血清EPA/AA比的閾值即不足0.50設(shè) 定為不足〇. 26~不足0. 74之間的任意數(shù)值、例如設(shè)為不足0. 70、不足0. 60、不足0. 40或不 足0. 30來篩選出有血管疾病風(fēng)險的被試驗(yàn)者的工序。另外，是具備將血清EPA/AA比的閾 值即不足0. 25設(shè)為例如不足0. 20或不足0. 10來篩選出有血管疾病風(fēng)險的被試驗(yàn)者的工 序的方法。
[0106] 另外，也可以將上述篩選方法的血中hs-CRP值即I.Omg/L以上變更為I. 5mg/L以 上或2.Omg/L以上來進(jìn)行篩選。
[0107][用于篩選心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的檢測試劑盒] 本發(fā)明的檢測試劑盒是篩選上述心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的方法中使用的、至少 包含測定血中hs-CRP值的手段的檢測試劑盒。
[0108] 作為用于測定hs-CRP值的手段，如上所示，通過ELISA法、乳膠比濁法、激光比濁 法、改良乳膠免疫比濁法等求出hs-CRP值，因此優(yōu)選包含使用這些方法的試劑等。
[0109][心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的心血管疾病初級預(yù)防方法] 其是利用上述方法篩選出心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者后，對該被試驗(yàn)者給予本發(fā)明 的心血管疾病初級預(yù)防劑來降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險的方法。作為用于降低發(fā)病風(fēng)險 的指標(biāo)，在本發(fā)明的預(yù)防方法中，也可以將血中hs-CRP值與治療開始時或上次測定值相比 降低0.lmg/L以上、優(yōu)選降低0. 25mg/L以上、更優(yōu)選降低0. 5mg/L以上、進(jìn)一步優(yōu)選降低 0. 75mg/L以上、更進(jìn)一步優(yōu)選降低I.Omg/L以上、再進(jìn)一步優(yōu)選降低I. 5mg/L以上、或者維 持為不足2.Omg/L、優(yōu)選維持為不足I. 5mg/L、更優(yōu)選維持為不足I. 25mg/L、進(jìn)一步優(yōu)選維 持為不足I. 〇mg/L、更進(jìn)一步優(yōu)選維持為不足0. 75mg/L、再進(jìn)一步優(yōu)選維持為不足0. 5mg/ L、且血清EPA/AA比與治療開始時或上次測定值相比提高0. 1以上、優(yōu)選提高0. 20以上、更 優(yōu)選提商〇. 25以上、進(jìn)一步優(yōu)選提商0. 40以上、更進(jìn)一步優(yōu)選提商0. 50以上、再進(jìn)一步優(yōu) 選提高0. 60以上、或者維持為0. 50以上、優(yōu)選維持為0. 60以上、更優(yōu)選維持為0. 70以上、 進(jìn)一步優(yōu)選維持為〇. 75以上、更進(jìn)一步優(yōu)選維持為0. 80以上、再進(jìn)一步優(yōu)選維持為I. 0以 上作為目標(biāo)。
[0110]根據(jù)希望，通過將HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素系藥劑)、其它脂質(zhì)異常癥治 療劑、高血壓癥治療劑、糖尿病治療劑、慢性腎病治療劑、非心源性腦梗塞治療劑以及末 梢動脈疾病治療劑等與本發(fā)明的心血管疾病初級預(yù)防劑混合或組合使用，能夠一并獲得 HMG-CoA還原酶抑制劑、其它脂質(zhì)異常癥治療劑、高血壓癥治療劑、糖尿病治療劑、慢性腎病 治療劑、非心源性腦梗塞治療劑以及末梢動脈疾病治療劑等的效果。
[0111] 本發(fā)明的方法針對給予抑制素系藥劑而將LDL膽固醇管理至一定值(例如不足 120mg/dL、不足lOOmg/dL或不足80mg/dL)的患者也是有效的。尤其是，對于給予抑制素系 藥劑使脂質(zhì)水平處于正常區(qū)域從而表觀上治療成功的患者而言，利用前述的方法篩選出心 血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者后，使用本發(fā)明的初級預(yù)防劑，也可以降低心血管疾病的新的 發(fā)病風(fēng)險。 實(shí)施例
[0112] L流行病學(xué)調(diào)杳的概要 本實(shí)施例中，發(fā)明人等作為久山町研究的一個環(huán)節(jié)而研究了血清EPA/AA比與心血管 疾病發(fā)病?死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。
[0113] 久山町研究是指：以鄰近于日本福岡縣福岡市的糟屋郡久山町(人口約8, 400人） 的居民作為對象，從1961年開始進(jìn)行的腦中風(fēng)、心血管疾病等流行病學(xué)的調(diào)查。可以認(rèn)為 久山町居民具有與全國平均大致相同的年齡?職業(yè)分布，是基本沒有偏頗的平均的日本人 群體。作為久山町研究的特征，可列舉出將所有居民作為對象（40歲以上)、前瞻性追蹤研究 (組研究，cohortanalysing)、基于研究人員的診斷?出診、受診率（80%以上)、尸檢率(約 80%)、追蹤率（99%以上）的方面。最大的特征在于其尸檢率高。從獲知正確的死因這一點(diǎn) 來看，沒有比尸檢更準(zhǔn)確的診斷方法。而且，可以認(rèn)為追蹤調(diào)查的精度也高。另外，在久山 町研究中，每隔5年向群體中加入新的40歲以上的居民，因此還能夠獲知生活習(xí)慣變遷的 影響、風(fēng)險因素的變遷。
[0114]2.被試駘者?追蹤期間 以2002年注冊的40歲以上的居民3, 103例作為被試驗(yàn)者。去除了存在心血管疾病既 往史的人和未獲得EPA/AA比的人。另外，平均追蹤期間為5. 1年。
[0115] 被試驗(yàn)者3, 103例之中，總死亡例為191例。其中，死亡原因如下：心血管疾病(疾 病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類第10版（ICD10):I00-I99)48例、癌癥（ICD10 :C00-D48) 70例、感染癥（ICD10 :A00-B99、J00-J39、J69、NI3. 6) 39例、其它原因?yàn)?4例。另外，心血 管疾病發(fā)病例（生存、死亡）為127例，其中，冠狀動脈疾病發(fā)病例為49例、腦中風(fēng)發(fā)病例為 83例。
[0116]3.分析方法 (1)血清EPA/AA比 被試驗(yàn)者的血清EPA/AA比如下算出：采取被試驗(yàn)者的血液，將血清或血漿進(jìn)行水解， 用氣相色譜法對總脂質(zhì)中的EPA和AA進(jìn)行定量來測定濃度(單位：μg/mL)，算出EPA與AA 的濃度比。
[0117] (2)hs_CRP值 被試驗(yàn)者的血中hs-CRP值如下測定：采取被試驗(yàn)者的血液，使用市售的高敏CRP測定 乳膠試劑來處理試樣，使用生物化學(xué)自動分析裝置來進(jìn)行測定(單位：mg/L)。
[0118]4.血清EPA/AA比與總死亡和心血管病死之間的關(guān)系 使用Cox比例風(fēng)險模型，調(diào)整年齡和性別等潛在的影響因素來分析血清EPA/AA比與總 死亡和心血管病死之間的關(guān)系時，關(guān)于死亡風(fēng)險，在血清EPA/AA比不足0. 25、0. 25-0. 49、 0. 5-0. 74以及0. 75以上的組中，平均1000人-年分別為23. 5、11. 8、12. 8以及11. 5人-年 (趨勢分析的P值=〇. 01)。同樣地，心血管病死風(fēng)險也隨著血清EPA/AA比的降低而增加，在 血清EPA/AA比不足0. 25、0. 25-0. 49、0. 5-0. 74以及0. 75以上的組中，平均1000人-年分 別為4. 9、4.0、2. 2以及1.6人-年(趨勢分析的p值=0.03)。SP，血清EPA/AA比不足0.25 的被試驗(yàn)者與血清EPA/AA比為0. 75以上的被試驗(yàn)者相比，總死亡風(fēng)險和心血管病死風(fēng)險 分別為2. 04倍和3. 06倍。
[0119] 另一方面，關(guān)于風(fēng)險比，將整體作為基準(zhǔn)（1.00)，使用Cox比例風(fēng)險模型來進(jìn)行計 算。調(diào)整了年齡、性別、高血壓、糖尿病、血清總膽固醇、脂質(zhì)異常癥治療劑的使用、BMI(體 格指數(shù))、吸煙習(xí)慣和酒精攝取之類的潛在影響因素。已明確：對于被試驗(yàn)者組的整體而言， 在調(diào)整潛在的影響因素之后，血清EPA/AA比每減少0.25,心血管病死風(fēng)險就會增加1.44 倍，與此相對，由癌癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險、由感染癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險以及由其它原因?qū)е碌乃?亡風(fēng)險基本不受影響，為1. 10倍、1.05倍以及1.03倍。
[0120] 5.血清EPA/AA比與hs-CRP倌的關(guān)系 將3, 103例被試驗(yàn)者分成血中hs-CRP值不足I.Omg/L的組(低hs-CRP組）和I.Omg/L以上的組(高h(yuǎn)s-CRP組）這兩組。進(jìn)而，將兩組分別各分成血清EPA/AA比不足0. 25、 0. 25?0. 49、0. 5(Γ〇. 74、0. 75 以上這四組。
[0121] 將利用血中hs-CRP值和血清EPA/AA比而進(jìn)行了區(qū)分的各組的被試驗(yàn)者數(shù)示于表 1和表2的"η"欄。
[0122] 分別針對低hs-CRP組和高h(yuǎn)s-CRP組，使用Cox比例風(fēng)險模型來計算其它組(血清 EPA/AA比為0. 5(Γ〇. 74、0. 25、. 49、不足0. 25)相對于血清EPA/AA比為0. 75以上的組的 風(fēng)險比。調(diào)整了年齡、性別、高血壓、糖尿病、血清總膽固醇、脂質(zhì)異常癥治療劑的使用、BMI (體格指數(shù))、吸煙習(xí)慣和酒精攝取之類的潛在影響因素。將所得風(fēng)險比示于表1和表2的 "風(fēng)險比"欄。
[0123] 另外，圖1中示出（A)表示低hs-CRP組的風(fēng)險比的棒狀圖和（B)表示高h(yuǎn)s-CRP組 的風(fēng)險比的棒狀圖。
[0124][表1]

【權(quán)利要求】
1. 心血管疾病初級預(yù)防劑，其用于對沒有心血管疾病既往史且血中高敏C反應(yīng)蛋白值 為l.Omg/L以上的被試驗(yàn)者給藥而降低心血管疾病風(fēng)險，該初級預(yù)防劑含有選自二十碳五 烯酸、其鹽以及酯中的至少1個作為有效成分。
2. 權(quán)利要求1所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述被試驗(yàn)者的血清二十碳五烯 酸/花生四烯酸比不足0.50。
3. 權(quán)利要求2所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述血清二十碳五烯酸/花生四烯 酸比不足0. 25。
4. 權(quán)利要求廣3中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，無論所述被試驗(yàn)者是 否罹患脂質(zhì)異常癥，進(jìn)行給藥均是有效的。
5. 權(quán)利要求4所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述脂質(zhì)異常癥為高LDL膽固醇血 癥。
6. 權(quán)利要求1飛中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，無論所述被試驗(yàn)者是 否適用HMG-CoA還原酶抑制劑，進(jìn)行給藥均是有效的。
7. 權(quán)利要求1飛中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，選自所述二十碳五烯 酸、其鹽以及酯中的至少1個是二十碳五烯酸乙酯。
8. 權(quán)利要求廣7中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其還含有選自二十二碳六烯 酸、其鹽以及酯中的至少1個。
9. 權(quán)利要求8所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，選自所述二十二碳六烯酸、其鹽以 及酯中的至少1個為二十二碳六烯酸乙酯。
10. 權(quán)利要求1、中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述心血管疾病為冠 狀動脈疾病或腦中風(fēng)。
11. 權(quán)利要求10所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述冠狀動脈疾病為心肌梗塞 或心絞痛。
12. 權(quán)利要求10所述的心血管疾病初級預(yù)防劑，其中，所述腦中風(fēng)為腦梗塞或腦出血。
13. 組合標(biāo)記，其包含血中高敏C反應(yīng)蛋白值（hs-CRP值）以及血清二十碳五烯酸/花 生四烯酸比（EPA/AA比)，用于評價沒有心血管疾病發(fā)病史的被試驗(yàn)者的心血管疾病風(fēng)險。
14. 權(quán)利要求13所述的組合標(biāo)記，其將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比不足 〇. 50評價為心血管疾病高風(fēng)險。
15. 權(quán)利要求13所述的組合標(biāo)記，其將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比不足 0. 25評價為心血管疾病特高風(fēng)險，并且 將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比為0. 25以上且不足0. 50評價為心血管疾病 商風(fēng)險。
16. 權(quán)利要求13~15中任一項所述的組合標(biāo)記，其中，所述心血管疾病為冠狀動脈疾病 或腦中風(fēng)。
17. 權(quán)利要求16所述的組合標(biāo)記，其中，所述冠狀動脈疾病為心肌梗塞或心絞痛。
18. 權(quán)利要求16所述的組合標(biāo)記，其中，所述腦中風(fēng)為腦梗塞或腦出血。
19. 心血管疾病風(fēng)險高的被試驗(yàn)者的篩選方法，其具備如下工序： 測定被試驗(yàn)者的hs-CRP值的工序； 測定被試驗(yàn)者的EPA/AA比的工序；以及 將所述hs-CRP值與所述EPA/AA比組合，將該被試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn) 者而篩選出的工序。
20. 權(quán)利要求19所述的篩選方法，其中，將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比不足 〇. 50的被試驗(yàn)者作為心血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出。
21. 權(quán)利要求19所述的篩選方法，其中，將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比不足 0. 25的被試驗(yàn)者作為心血管疾病特高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出，并且 將hs-CRP值為1. Omg/L以上且EPA/AA比為0. 25以上且不足0. 50的被試驗(yàn)者作為心 血管疾病高風(fēng)險被試驗(yàn)者而篩選出。
22. 權(quán)利要求19~21中任一項所述的篩選方法，其中，被試驗(yàn)者沒有心血管疾病既往 史。
23. 檢測試劑盒，其用于權(quán)利要求19~22中任一項所述的方法，該試劑盒至少包含測定 血中hs-CRP值的手段。
24. 心血管疾病初級預(yù)防方法，其具備：對利用權(quán)利要求22所述的方法篩選出的被試 驗(yàn)者給予權(quán)利要求1~12中任一項所述的心血管疾病初級預(yù)防劑的工序。
【文檔編號】A61K31/202GK104271127SQ201380024982
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月15日
【發(fā)明者】清原裕, 二宮利治, 矢野崇 申請人:持田制藥株式會社, 國立大學(xué)法人九州大學(xué)