作為β-內酰胺酶抑制劑的雜二環化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及作為β-內酰胺酶抑制劑的化合物。該化合物及其藥學上可接受的鹽可以與β-內酰胺抗菌素結合或單獨用于治療細菌感染，包括耐藥性生物體造成的感染，包括多重耐藥性生物體。本發明包括式(Ia)的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3和R4的取值如本文中所述。
【專利說明】作為β-內酰胺酶抑制劑的雜二環化合物 發明領域
[0001] 本發明涉及新型β-內酰胺酶抑制劑、它們的藥物組合物及使用方法。此外，本發 明涉及用于治療細菌感染的治療方法，包括克服細菌的抗生素抗性。
[0002] 發明背景
[0003] 國際微生物學和傳染性疾病界始終對抗菌藥耐藥性的持續發展可能產生目前可 用的抗菌藥對其無效的細菌菌株表示嚴重的關切。發生這種情況的結果可能具有相當大的 發病率和死亡率。通常，細菌病原體分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。對革蘭氏陽 性與革蘭氏陰性病原體均具有有效活性的抗生素化合物通常被認為是具有廣譜活性。
[0004] 在對抗細菌感染的斗爭中，β-內酰胺類抗菌素是必不可少的。B-內酰胺類是一 大類藥物，在其核心分子結構中均具有β_內酰胺，并通常通過抑制細菌的細胞壁合成而 表現出針對廣譜革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌的功效。由于藥物靶不具有真核類似物，它 們的毒性較低，并通常具有良好的耐性。它們始終屬于最常開的、安全和有效的可用于對抗 細菌感染的藥物。但是，它們的功效被高耐藥性傳染性菌株限制，這些菌株例如耐甲氧西林 性金黃色葡萄球菌（MRSA)和綠膿假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌 和其它腸桿菌的多重耐藥性（MDR)菌株。此類耐藥性細菌是患者發病率和死亡率的主要原 因。Helfand,β-lactamsAgainstEmerging^Superbugsj!ProgressandPitfalls,Expert Rev.Clin.Pharmacol.I(4):559-571(2008)。
[0005] 單獨或與β-內酰胺酶抑制劑結合的B-內酰胺抗生素始終代表用于對抗疾病的 抗菌劑的主要部分。對革蘭氏陰性感染的β-內酰胺耐藥性主要由β-內酰胺酶活性驅 動；并且對β-內酰胺抗生素的顯著依賴已經導致β-內酰胺酶的多樣化和更加盛行。這 些β-內酰胺酶正在驅動對甚至最新的β-內酰胺抗生素的耐藥性。Llarrull等人，The FutureofB-Lactams,CurrentOpinioninMicrobiology, 13:551-557(2010)〇
[0006] 對這些藥物的功效的主要威脅是超廣譜β-內酰胺酶（ESBL)的日益盛行。 B-內酰胺酶類是由某些細菌分泌的酶，這種酶能夠將內酰胺抗生素的內酰胺 部分開環并由此使其失活。目前存在四類β-內酰胺酶，稱為A類、B類、C類和D類。A 類、C類和D類β-內酰胺酶類是絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑，而B類β-內酰胺酶類是 金屬-β_ 內醜胺酶類（MBL)。Bush&Jacoby,UpdatedFunctionalClassificationof β-Lactamases,AntimicrobialAgentsandChemotherapy, 54(3):969-976(Mar. 2010)〇
[0007] 為了幫助改進β-內酰胺抗生素類的效力，已經開發了一些β-內酰胺酶抑制劑。 但是，目前可用的β-內酰胺酶抑制劑在許多情況下不能充分遏制β-內酰胺酶的持續增 多的多樣性。三種最常見的目前使用的絲氨酸β-內酰胺酶制劑一阿莫克拉、三唑巴坦 和舒巴坦--僅具有針對某些A類酶的活性，這嚴重限制了它們的效用。此外，目前在臨 床試驗中的β-內酰胺酶抑制劑，如阿維巴坦和ΜΚ7655主要作用于A類和C類酶，對D類 β_ 內醜胺酶具有最小的效力。Bebrone等人，CurrentChallengesinAntimicrobial Chemotherapy:Focusonβ-LactamaseInhibition，Drugs，70(6):651-679(2010)。雖然 這些藥劑代表了超越目前可用的β-內酰胺酶抑制劑的可觀改進，有效打擊所有三類絲氨 酸β-內酰胺酶的藥劑對于抗擊目前可以看到的顯著的β-內酰胺耐藥性來說是理想的。 目前，不存在有效針對D類β-內酰胺酶的被認可的β-內酰胺酶抑制劑，并且對常規抗生 素的耐藥率始終在提高。
[0008] 因此，需要有效對抗至少D類β -內酰胺酶的新型β -內酰胺酶抑制劑。顯然需 要有效對抗A、C和/或D類β-內酰胺酶的超過一種的新型β-內酰胺酶抑制劑。
[0009] 發明概沭
[0010] 本發明涉及作為β-內酰胺酶抑制劑的化合物。該化合物，以及它們的藥學上可 接受的鹽可以單獨或與β-內酰胺抗生素結合用于治療細菌感染，包括抗藥性微生物（包 括多重抗藥性微生物）造成的感染。更具體地，本發明涉及式（Ia)的化合物：
[0011]
【權利要求】
1. 式（Ia)的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中： R1是-CONR' R"、-CN或C1-C3烷基，其中各烷基任選地被C1-C3烷氧基、-OH、- CN、- NR' R" 或-CONR' R" 取代； R2和R3獨立地選自H、鹵素、-CN、C1-C6烷基、C 2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C 6環烷基、 C1-C6烷氧基、-CONR' R"或C(O) 2R';其中R2或R3所代表的烷基、鏈烯基、環烷基和烷氧基獨 立和任選地被一個或多個鹵素、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C 3鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧 基、(：「(：3鹵代烷氧基、-順'1?"、5-7元雜環、-(：(0)順'1?"或-順'（：(0)1?"取代 ；并且 各R'和R"獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基、5至6元雜環基或5至6 元雜芳基；其中各烷基、環烷基、苯基、雜環基和雜芳基任選地和獨立地被一個或多個鹵 素、-CN、-0H、C1-C3燒基、C 1-C3齒燒基、C3-C6環燒基、C 1-C3燒氧基、C1-C3齒代燒氧基、 -C (0) (C1-C6 燒基）、-C(O) (C1-C6 燒氧基）、-NH2、- NH(C「C3 燒基）、-N(C「C3 燒基）2、5_7 兀雜 環基或5-7元雜芳基取代； 條件是妒與妒不均為氫：并且當^是^⑶順'尺"時乂或妒均不為^⑶順'!?"。
2. 權利要求1的化合物，根據式（III): 或其藥學上可接受的鹽。
3. 前述權利要求任意項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3獨立地選自H、 C1-C3烷基、C3-C6環烷基和-C0NR'R"，其中R 2和/或R3所代表的烷基和環烷基獨立和任選地 被選自齒素、-CNa-CSUC1-C3燒基、C1-C3齒燒基、C 1-C3燒氧基、C1-C3齒代燒氧基、- NR' R"、 鐵載體、-C(O) NR' R"和-NR' C(O) R"的一個或多個基團取代。
4. 權利要求1的化合物，根據式（IV):
或其藥學上可接受的鹽。
5. 權利要求4的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是甲基、乙基、異丙基或環丙 基，其中各R2任選和獨立地被選自_ OH和C1-C3烷氧基的一個或多個基團取代。
6. 權利要求5的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是甲基。
7. 前述權利要求任意項的化合物，根據式（IV):
或其藥學上可接受的鹽。
8. 權利要求7的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中 R3是C1-C3烷基、C2-C6鏈烯基、C 3-C6環烷基或-C0NR' R"，其各自任選和獨立地被選自 齒素、_CN、-0H、CfC3燒基、環丙基、CfC3齒燒基、CfC 3燒氧基、CfC3 1?'代燒氧基、-NR' R"、 鐵載體、-C (0) NR' R"和-NR' C (0) R"的一個或多個取代基取代；和各R'與R"獨立地選自 H和C1-C3烷基。
9. 權利要求7或8的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中 R3是甲基、乙基、異丙基、環丙基、_C0NH2、-CONH(C1-C 3烷基）或-CON(C1-C3烷基）2，其 各自任選和獨立地被選自-OHX1-C3烷基、C1-C3烷氧基、- NR' R"、C(O) NR' R"和-NR' C(O) R"的一個或多個基團取代；和 各R'和R"獨立地選自H和C1-C3烷基。
10. 權利要求7-9任意項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中 R3是C1-C3烷基、環丙基、-CONR' R"，其中各烷基和環丙基任選和獨立地被一個或多 個-OH、C1-C3燒氧基、-NH2或-NHC (0) (C1-C3燒基）取代；和 各R'和R"獨立地選自HX1-C3烷基和5-6元雜環基，其中R'或R"所代表的各烷基和 雜環基任選和獨立地被一個或多個-OH、C1-C3烷基或C1-C 3烷氧基取代。
11. 權利要求7-10任意項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3是甲基、-CH2OCH 3或-CONH2。
12. 前述權利要求任意項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-C0NR'R"、-CN 或C1-C3烷基，其中各烷基任選地被C1-C3烷氧基或-OH取代；和 該R1的R'和R"獨立地選自H、C1-C3烷基或5-7元雜環基，其中R'和R"的各烷基 和雜環基任選和獨立地被一個或多個-OH、C1-C3烷基、C1-C 3烷氧基、-NH2、- MKC1-C3烷 基）、-N (C1-C3烷基）2或5-7元雜環基取代。
13. 前述權利要求任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
14. 前述權利要求任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-CH2OCH3或-CONH2。
15. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：

或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求1的化合物，其選自： (2S，5R)-2-氨基甲酰基-4-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _2_氰基-4-甲基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氫 鈉鹽； (2S，5R)-4-甲基-7-氧代-2-(哌啶鎗-4-基氨基甲酰基）-1，6-二氮雜雙環[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸鹽； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-4-異丙基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _2_氰基_4_異丙基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸 氫鈉鹽； (2S, 5R) _2_ (2-氨基乙基氨基甲醜基）_4_甲基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鹽； (2S, 5R) _2_ (甲氧基甲基）_7_氧代_4_ (丙-1-稀_2_基）_1，6_二氣雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R)-2-((5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基氨基甲酰基）-4-甲 基_7_氧代_1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-4-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸鈉； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-3-異丙基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸鈉； (2S，5R)-4-氨基甲酰基-2-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鹽，單鈉鹽； (2S, 5R) -2, 4-雙（甲氧基甲基）_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]半_3_烯_6_基 硫Ife納鹽； (2S，5R) -2- (1-(叔丁氧基羰基）哌啶-4-基氨基甲酰基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸鈉鹽； (2S，5R)-4-(二甲基氨基甲酰基）-2-(甲氧基甲基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸鈉鹽； (2S，5R)-2-(羥基甲基）-4-甲基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氫鈉鹽； (2S，5R)-3-甲基-7-氧代-2-(哌啶-1-鎗-4-基氨基甲酰基）-1，6-二氮雜雙環 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸鹽； (2S，5R)-2-氨基甲酰基-3-(羥基甲基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R)-4-(2-氨基-2-氧代乙基）-2-氨基甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環 [3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R)-4-氨基甲酰基-2-(羥基甲基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _2_氨基甲醜基-3, 4-二甲基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _2_氛基甲醜基_3_乙基_7_氧代_1，6_二氣雜雙環[3. 2. 1]半_3_稀_6_基 硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _4_ (2-氨基乙基）_2_氨基甲醜基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鹽； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-3-環丙基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _4_ (2-乙醜胺基乙基）_2_氨基甲醜基_7_氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸鈉鹽； (2S，5R)-2-(甲氧基甲基）-4-(甲基氨基甲酰基）-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； (2S，5R) -2-氨基甲酰基-4-環丙基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-烯-6-基 硫酸氫鈉鹽； (2S, 5R) _3_(2_甲氧基乙基）_2_(甲氧基甲基）_7_氧代_1，6_二氣雜雙環[3. 2. 1] 半-3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽；和 (25,5幻-2-(((1，5-二羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基）氨基甲酰基）-4-甲 基_7_氧代_1，6-二氮雜雙環[3. 2. 1]半_3_烯_6_基硫酸氫鈉鹽； 或其藥學上可接受的鹽。
19. 藥物組合物，其包含如權利要求1至18中任一項所要求保護的任一式（I)-(IV)的 化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的的載體、稀釋劑或賦形劑。
20. 如權利要求1至18任一項所要求保護的式（I)-(IV)的化合物或其藥學上可接受 的鹽，其用作藥物。
21. 如權利要求1至18任一項所要求保護的任一式（I)-(IV)的化合物或其藥學上可 接受的鹽在制造用于治療溫血動物如人的細菌感染的藥物中的用途。
22. 治療溫血動物如人的細菌感染的方法，所述方法包括向所述動物施用有效量的如 權利要求1至10任一項所要求保護的任一式（I)-(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
23. 如權利要求1至10任一項所要求保護的任一式（I)-(IV)的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其用于治療溫血動物如人的細菌感染。
【文檔編號】A61K31/439GK104364254SQ201380028869
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年4月2日 優先權日:2012年4月2日
【發明者】H.麥克吉雷, S.比斯特, N.比富爾科, L.趙, Y.吳, H.胡伊恩, H.熊, J.科米塔普雷沃爾, D.杜紹爾特, B.耿, B.陳, T.杜蘭德-雷維勒, S.古勒 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司