針對視網膜脫離的生物相容性水凝膠治療的制作方法

文檔序號：1294467閱讀：381來源：國知局

針對視網膜脫離的生物相容性水凝膠治療的制作方法
【專利摘要】本文提供了形成生物相容性視網膜補片的體內膠凝眼科預制劑，該生物相容性視網膜補片包含至少一種親核化合物或單體單元、至少一種親電子化合物或單體單元和任選的治療劑和/或粘度增強劑。在一些實施方案中，該視網膜補片至少部分地粘附到視網膜撕裂部位。本文還提供了通過將體內膠凝眼科預制劑遞送到人眼內的視網膜撕裂部位而治療視網膜脫離的方法，其中該體內膠凝眼科預制劑形成視網膜補片。
【專利說明】針對視網膜脫離的生物相容性水凝膠治療

【背景技術】
[0001] 視網膜脫離是一種視網膜從其支撐組織底層上剝離下來的眼部疾病。當視網膜脫離時，區域血管的出血可能會使通常填充有玻璃體液的眼睛內部渾濁（cloud)。如果黃斑 (負責精細視覺的視網膜的一部分）脫離，中央視覺將受到嚴重影響。最常見的視網膜脫離類型通常由視網膜中的撕裂或裂孔引起。眼部液體可能通過此開口滲漏。這會導致視網膜從底層組織分離，很像壁紙下的氣泡。這最常由稱作后玻璃體脫離的狀況所引起。另一種類型的視網膜脫離被稱為牽引性脫離。這見于患有未控制的糖尿病、先前接受視網膜手術或患有慢性炎癥的人群中。如果不及時治療，會導致失明。初始的脫離可能是局部的，但在沒有快速治療的情況下，整個視網膜可能脫離，從而導致視力減退和失明。
[0002] 大多數患有視網膜脫離的人將需要手術治療。手術可立即進行或在短時間后進行。

【發明內容】

[0003] 本文提供一種體內膠凝眼科預制劑（pre-formulation)，其包含：（a)至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物；(b)至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物；（c)在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液；以及（d)粘度增強劑；其中，所述體內膠凝眼科制劑至少部分地在眼睛的目標部位聚合和/或膠凝，以形成生物相容性視網膜補片（patch)。在一些實施方案中，該目標部位是視網膜撕裂。在某些實施方案中，該生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至目標部位。在一些實施方案中，該體內膠凝眼科預制劑進一步包含治療劑。在一些實施方案中，該粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0004] 在體內膠凝眼科預制劑的某些實施方案中，所述親核基團是硫醇或氨基基團。在一些實施方案中，第一化合物是二醇（glycol)、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些實施方案中，第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在一些實施方案中，第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。在某些實施方案中，第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。在某些實施方案中，第一化合物選自三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四-3-巰基丙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巰基乙酸酯和乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯。在一些實施方案中，第一化合物的分子量為約100至100000。在某些實施方案中，第一化合物是水溶性的。在一些實施方案中，所述親電子基團是環氧化物、N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或 N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
[0005] 在體內膠凝眼科預制劑的某些實施方案中，第二化合物為三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些實施方案中，第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在某些實施方案中，第二化合物為三羥甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。在一些實施方案中，第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺。在某些實施方案中，第二化合物選自山梨糖醇聚縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚和三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚。在一些實施方案中，第二化合物的分子量為約100至 100000。在某些實施方案中，第二化合物是水溶性的。
[0006] 在體內膠凝眼科預制劑的一些實施方案中，通過水性緩沖液的pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。在某些實施方案中，膠凝時間為約20秒至10分鐘。在一些實施方案中，所述水性緩沖液的pH為至少約8。在某些實施方案中，所述體內膠凝眼科預制劑在預定的時間膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。在某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
[0007] 在體內膠凝眼科預制劑的某些實施方案中，所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在14天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在一小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，在生物相容性視網膜補片形成期間，第一化合物和第二化合物不與治療劑反應。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑相互作用，并且其中大于 10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，大于30% 的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成共價鍵而相互作用。在某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成非共價鍵而相互作用。在一些實施方案中，所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑的釋放基本被抑制，直至生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。在一些實施方案中，生物相容性視網膜補片的交聯度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。在某些實施方案中，第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
[0008] 本文還提供一種生物相容性視網膜補片，其通過混合下列成分而制成：(a)至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物；(b)至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物；（c)在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液；（d)粘度增強劑；以及（e)任選的治療劑；其中所述混合在人眼外部進行，并且該生物相容性視網膜補片至少部分地在人眼內部的目標部位膠凝。
[0009] 在生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0010] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述目標部位是視網膜撕裂。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至目標部位。
[0011] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述親核基團是硫醇或氨基基團。在一些實施方案中，第一化合物是二醇（glycol)、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些實施方案中，第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在一些實施方案中，第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
[0012] 在生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，所述親電子基團是環氧化物、N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。在某些實施方案中，第二化合物是三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些實施方案中，第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在某些實施方案中，第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺和山梨糖醇聚縮水甘油醚。
[0013] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，第一化合物和第二化合物的分子量為約100至100000。在一些實施方案中，第一化合物是水溶性的。在某些實施方案中，第二化合物是水溶性的。
[0014] 在生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，通過水性緩沖液的pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。在某些實施方案中，膠凝時間為約20秒至10 分鐘。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片在預定的時間膠凝。
[0015] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。在某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
[0016] 在生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片進一步包含不透射線的材料或者藥學上可接受的染料。
[0017] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
[0018] 在生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，在生物相容性視網膜補片形成期間，第一化合物和第二化合物不與治療劑反應。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑相互作用，并且其中大于10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑的釋放由生物相容性視網膜補片的組成決定。在一些實施方案中，所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。在一些實施方案中，在所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻之前，所述治療劑的至少一部分被釋放。在某些實施方案中，生物相容性視網膜補片的交聯度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。在一些實施方案中，第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
[0019] 本文進一步提供了一種體內聚合的生物相容性視網膜補片，其包含：(a)通過至少一個酰胺、硫酯或硫醚鍵與至少一個第二單體單元結合的至少一個第一單體單元；(b) 與至少一個第一單體單元結合的至少一個第二單體單元；(c)粘度增強劑；以及（d)任選的治療劑；其中，該體內聚合的生物相容性視網膜補片至少部分地在人眼內的視網膜撕裂處聚合。在一些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性補片至少部分地粘附至眼睛的視網膜上。在某些實施方案中，所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0020] 在體內聚合的生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，第一單體單元是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些實施方案中，第一單體單元進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在一些實施方案中，第二單體單元是三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些實施方案中，第二單體單元包含一個或多個聚乙二醇部分。在一些實施方案中，第一單體單元和第二單體單元的分子量為約100至100000。
[0021] 在體內聚合的生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。在一些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。在某些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
[0022] 在體內聚合的生物相容性視網膜補片的一些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片進一步包含不透射線的材料或者藥學上可接受的染料。
[0023] 在體內聚合的生物相容性視網膜補片的某些實施方案中，所述治療劑通過擴散、滲透、體內聚合的生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，所述治療劑最初通過擴散從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過體內聚合的生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在180天內基本從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在24小時內基本從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑的釋放由體內聚合的生物相容性視網膜補片的組成決定。在某些實施方案中，所述治療劑在體內聚合的生物相容性視網膜補片降解時被釋放。在一些實施方案中，所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。在某些實施方案中，在所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻之前，所述治療劑的至少一部分被釋放。在一些實施方案中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片的交聯度越高，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。在某些實施方案中，第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
[0024] 本文還提供了一種治療視網膜脫離、視網膜撕裂或視網膜裂孔的方法，該方法包括：將體內膠凝眼科預制劑遞送至人眼中的視網膜撕裂部位，該體內膠凝眼科預制劑包含： (a)至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物；(b)至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物；（c)在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液；以及（d)粘度增強劑；其中體內膠凝眼科制劑至少部分地在人眼中的視網膜撕裂部位聚合和/或膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。在一些實施方案中，該生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至視網膜撕裂部位。在某些實施方案中，該生物相容性視網膜補片使視網膜撕裂部位閉合。
[0025] 在所述方法的一些實施方案中，所述體內膠凝眼科預制劑進一步包含治療劑。在某些實施方案中，所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
[0026] 在所述方法的某些實施方案中，所述親核基團是硫醇或氨基基團。在一些實施方案中，第一化合物是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些實施方案中，第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在一些實施方案中，第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。在某些實施方案中，第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。在一些實施方案中，第一化合物選自三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四-3-巰基丙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巰基乙酸酯和乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯。在某些實施方案中，第一化合物的分子量為約100至100000。在一些實施方案中，第一化合物是水溶性的。
[0027] 在所述方法的一些實施方案中，所述親電子基團是環氧化物、N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。在某些實施方案中，第二化合物為三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些實施方案中，第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。在某些實施方案中，第二化合物為三羥甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。在一些實施方案中，第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺。在某些實施方案中，第二化合物選自山梨糖醇聚縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚和三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚。在一些實施方案中，第二化合物的分子量為約10000至100000。在某些實施方案中，第二化合物是水溶性的。
[0028] 在所述方法的某些實施方案中，通過水性緩沖液的pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。在一些實施方案中，膠凝時間為約20秒至10分鐘。在某些實施方案中，所述水性緩沖液的PH為至少約8。在一些實施方案中，所述體內膠凝眼科預制劑在預定的時間膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。
[0029] 在所述方法的一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。在所述方法的某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。在所述方法的一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
[0030] 在所述方法的某些實施方案中，所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在14天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在一些實施方案中，所述治療劑在一小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。在某些實施方案中，在生物相容性視網膜補片形成期間，第一化合物和第二化合物不與治療劑反應。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑相互作用，并且大于10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在某些實施方案中，大于30%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。在一些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成共價鍵而相互作用。在某些實施方案中，所述生物相容性視網膜補片與治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成非共價鍵而相互作用。在一些實施方案中，所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。在某些實施方案中，所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。在一些實施方案中，生物相容性視網膜補片的交聯度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。在某些實施方案中，第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 本發明的新穎特征在所附的權利要求書中具體闡述。通過參考以下對利用了本發明原理的說明性實施方案加以闡述的發明詳述以及附圖，將會獲得對本發明的特征和優點的更好的理解，附圖中：
[0032] 圖1示出了對于以下兩種制劑，pH對向0. IOM磷酸鹽反應緩沖液中添加單體的影響：1)8 臂-20k-NH2 和 4 臂-20k-SGA，含有 0. 3% HPMC 的 4. 8%溶液；2)8 臂-20k-AA/8 臂-201^-順2(70/30)和4臂-201^6八，含有0.3%即]\?：的4.8%溶液。
[0033] 圖2示出了在使用0. 05M磷酸鹽緩沖液下，反應緩沖液pH對8臂-20k-NH2和8 臂-15k-SG聚合物制劑的5%溶液的膠凝時間的影響。
[0034] 圖3示出了在使用pH 7. 4的磷酸鹽緩沖液下，反應緩沖液的磷酸鹽濃度對8 臂-20k-NH2和8臂-15k-SG聚合物制劑的5%溶液的膠凝時間的影響。
[0035] 圖4示出了在使用pH 7. 4的0. 05M磷酸鹽緩沖液下，聚合物濃度對膠凝時間的影響。
[0036] 圖5示出了溫度對下列兩種制劑的膠凝時間的影響：1) 8臂-20k_NH2和4 臂-20k-SGA，含有 0? 3 % HPMC 的 4. 8 % 溶液；2) 8 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (70/30)和 4 臂-201^6八，含有0.3%即]\?：的4.8%溶液。
[0037] 圖6示出了作為相對于距離膠凝點的時間的％的函數的聚合物溶液的粘度，直至膠凝點。
[0038] 圖7示出了以1 :1的胺：酯摩爾比、牽涉8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA和8 臂-15k-SG的制劑在約56周內的總體（bulk)單體穩定性。聚合物溶液的％為5% ±0. 5%。隨時間使用不同的反應緩沖液，但其組成通常為pH 7. 4±0. 1的0. 058M磷酸鹽。
[0039] 圖8不出了可降解的乙酸胺（acetate amine) 8臂-20k_AA或4臂-20k_AA的添加對降解時間的影響。降解在37°C下在磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)中發生。
[0040] 圖9示出了降解緩沖液的pH對降解時間的影響。降解在37°C下發生。
[0041] 圖10示出了若干照片，顯示了含有0? 3% HPMC的8臂-20k-NH2和4臂-20k-SGA 的4. 8%溶液的制劑，作為平滑的降解過程的一個實例。將聚合物構建為圓柱形狀，并帶有紅色食用染料以用于可視化目的。聚合物在降解緩沖液中的初始狀態示于（A)中。幾天后，聚合物溶脹，但仍保持其形狀（B)。當接近降解點時，聚合物變軟，并失去其形狀（C)。最后，聚合物降解成溶液（D)。
[0042] 圖11示出了顯示作為破碎降解過程的實例的兩種不同制劑的照片。將聚合物構建為圓柱形狀，并帶有紅色食用染料以用于可視化目的。顯示接近降解點的含有〇. 3 % 即]\?：的8臂-2(^-44/8臂-2(^-順2(60/40)和4臂-201^64的4.8%溶液仏）。顯示接近降解點的含有〇? 3 % HPMC 的 4 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (70/30)和 4 臂-20k-SGA 的 4. 8 % 溶液⑶。
[0043] 圖12示出了聚合物溶液對如下制劑的膠凝時間（A)、硬度（B)、粘著力（C)、彈性模量⑶和溶脹（E)的影響：含有0. 3% HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(75/25)和4 臂_20k_SGA。誤差條代表3個樣品的標準偏差。
[0044] 圖13示出了向聚合物制劑中加入0、0. 3%和1.0%的羥丙甲纖維素（HPMC)對溶脹的影響。
[0045] 圖14示出了聚合物溶液相對于純水的比重。
[0046] 圖 15 示出了濃度為 0? 0、1. 0%、2. 0%、5. 0%和 10. 0% (w/v)的硫酸鋇（BaSO4)對溶液粘度的影響。
[0047] 圖16示出了由運行硬度測試的Texture Analyzer Exponent軟件生成的樣品曲線圖。記錄峰值力作為聚合物硬度，其表示當探頭已達到4mm的目標穿透深度時的點。
[0048] 圖17示出了由運行壓縮下的彈性模量測試的Texture Analyzer Exponent軟件生成的樣品曲線圖。根據直至最大壓縮應力的10%處曲線的初始斜率計算模量。
[0049] 圖18示出了由運行粘附測試的Texture Analyzer Exponent軟件生成的示例性的曲線圖。施加100. Og的接觸力10秒。將粘著力測量為在將探頭從樣品中提起后的峰值力。將粘附能或粘附功計算為代表粘著力的曲線下面積（點1至2)。將延性（stringiness) 定義為在影響到粘著力（點1和2)時探頭所行進的距離。
[0050] 圖19示出了將羥丙甲纖維素（HPMC)以0、0? 3%和L 0%加入至聚合物制劑對硬度的影響（A)。將可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70%和100%加入至聚合物制劑對硬度的影響（B)。
[0051] 圖20示出了將羥丙甲纖維素（HPMC)以0、0? 3%和L 0%加入至聚合物制劑對彈性模量的影響（A)，并示出了將可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70%和100%加入至聚合物制劑對彈性模量的影響（B)。
[0052] 圖21示出了如下通式的聚合物制劑的硬度（A)、粘著力（B)、粘附能（C)和延性 (D)的比較：含有 0? 3 % HPMC 的 8 臂-20k-AA/8 臂-20k-NH2 (x/y)和 4 臂-20k-SGA 的 4. 8 % 溶液。包括對于Post-It?貼（P〇St-ItTMn〇te)的測量值作為參考。
[0053] 圖22示出了對于以下聚合物制劑，作為百分比繪制的硬度-降解時間圖：含有 0.3%即]\?：的8臂-2(^-44/8臂-2(^-順2(70/30)和4臂-201^64的4.8%溶液。誤差條代表3個樣品的標準偏差。聚合物的降解時間是18天。
[0054] 圖23示出了在試劑盒中使用的直接連接的注射器的一般組件。
[0055] 圖24示出了混合組件的一般設計（為了清楚顯示的目的加入紅色食用染料）。發明詳沭
[0056] 當前用于治療視網膜脫離的方法包括：手術繼以縫合，或激光治療繼以用惰性氣體或硅油填充眼內部。術后操作導致內部的眼內壓并且2-4周沒有視力。如果填充惰性氣體，則由于在新的地點大氣壓可能變化，因此在此期間也不可能旅行。然而，如果用硅油填充腔體，則需要另一次手術，以在愈合過程完成后去除硅油。此外，目前的視網膜補片難以留在原位，同時目前市售的粘合劑并不能很好地粘結至視網膜，并且難以遞送至部位。
[0057] 因此，本文提供了一系列體內膠凝生物相容性眼科預制劑，其可使用窄孔針注射于受影響區域或其附近，并且形成生物相容性視網膜補片。一旦確定目標位置在眼內部，則向內部注入精確體積的反應混合物。一旦位于部位上，液體潤濕視網膜表面并填充孔洞。在預設時間之后，液體變成固體并將兩個層粘結在一起，并附著在視網膜上，并且還填充孔洞，從而形成視網膜補片。控制制劑的粘度，使得液體保持定位在目標部位處。在一些實施方案中，體內膠凝生物相容性眼科預制劑還粘附至眼內的部位上。在某些實施方案中，體內膠凝眼科預制劑的粘度和膠粘性適于容易地通過窄孔針遞送至部位，與此同時在視網膜撕裂部位處保留在原位并粘附于視網膜撕裂處周圍的組織。在一些實施方案中，體內膠凝眼科預制劑包含粘度增強劑，以確保預制劑在膠凝過程中保持在和/或粘附在眼內的目標部位。生物聚合物的物理化學性質與周圍組織和視網膜匹配，使之與天然大氣的壓力差異很小。
[0058] 在進一步的實施方案中，用于形成生物相容性視網膜補片的體內膠凝眼科預制劑能夠實現藥物向玻璃體的直接施用。聚合物作為液體預制劑開始，并與一種或多種任選的治療劑一起通過使用微創技術被遞送到病變部位。液體預制劑一旦位于眼內，即聚合成固體水凝膠，該固體水凝膠在一些情況下粘附于組織上并將聚合物/藥物組合保持在病變部位處。在一些情況下，通過改變單體和緩沖液的組成來控制聚合和降解時間，以允許水凝膠聚合物的適當的施用和放置。在一些實施方案中，藥物以精確且一致的方式被釋放出來。在某些情況下，生物相容性水凝膠聚合物經確定的一段時間被生物吸收。在一些實施方案中，生物相容性水凝膠聚合物提供治療劑在目標部位的持續釋放。在某些實施方案中，持續和控制釋放減少了對治療劑的系統性暴露。受控的膠凝和生物降解允許使用生物相容性水凝膠聚合物將一種或多種治療劑直接遞送至受疾病影響的組織，從而最小化對治療劑的系統性暴露。
[0059] 在一些情況下，治療劑經延長的一段時間從生物相容性水凝膠聚合物中釋放。在某些情況下，生物相容性水凝膠聚合物中治療劑的遞送提供了治療劑的貯庫（depot)(例如，在皮膚下），其中該貯庫經延長的一段時間（例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、 10天、14天、3周、4周）釋放治療劑。在一些情況下，生物相容性水凝膠聚合物作為延遲的爆發（delayed burst)在延遲后釋放治療劑。
[0060] 在一些實施方案中，體內膠凝眼科預制劑完全取代眼睛的玻璃體液。在某些實施方案中，體內膠凝眼科預制劑部分地取代眼睛的玻璃體液。
[0061] 體內膠凝眼科預制劑可用于治療視網膜脫離以及眼睛的其他病癥。將體內膠凝眼科預制劑遞送至眼內的視網膜撕裂部位，該預制劑至少部分地在眼內的視網膜撕裂部位聚合和/或膠凝，并形成視網膜補片。視網膜補片至少部分地粘附至視網膜撕裂處并使裂孔閉合，從而治療視網膜脫離并使其愈合。
[0062] 此外，體內膠凝眼科預制劑可用于遞送治療劑至眼睛內部以治療眼睛的病癥，例如與年齡相關的黃斑變性、糖尿病視網膜病變、白內障、眼內壓（青光眼）或增生性玻璃體視網膜病變。示例件的水凝膠成分
[0063] 本文提供了體內膠凝眼科預制劑，其包含至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物、至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物、在約5. 0至約9. 5的pH范圍內的水性緩沖液以及任選的一種或多種治療劑。在某些實施方案中，體內膠凝眼科預制劑通過以下方式在人體內的目標部位形成生物相容性水凝膠聚合物：在水性緩沖液中混合所述至少一種第一化合物、至少一種第二化合物和任選的治療劑，并將混合物遞送至目標部位以使生物相容性水凝膠聚合物至少部分地在目標部位聚合和/或膠凝。在一些實施方案中，生物相容性水凝膠聚合物在將第一化合物和第二化合物于水性緩沖液中混合之后而形成；并且其中生物相容性水凝膠聚合物在目標部位膠凝。在某些實施方案中，在水性緩沖液中混合第一化合物、第二化合物以及任選的治療劑并將混合物遞送至人體內的目標部位，這產生體內膠凝眼科預制劑，使得所述體內膠凝眼科預制劑至少部分地在目標部位聚合和 /或膠凝，以形成生物相容性水凝膠聚合物。
[0064] 在一些實施方案中，包含多于一個親核或親電子基團的第一或第二化合物是多元醇衍生物。在某些實施方案中，第一或第二化合物是樹枝狀的多元醇衍生物。在一些實施方案中，第一或第二化合物是二醇、三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇 (pentaerythritiol)、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些實施方案中，第一或第二化合物是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些實施方案中，第一或第二化合物是三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些實施方案中，第一或第二化合物是季戊四醇、二季戊四醇或三季戊四醇衍生物。在某些實施方案中，第一或第二化合物是六甘油（2-乙基-2-(羥甲基）-1，3-丙二醇，三羥甲基丙烷）衍生物。在一些實施方案中，第一或第二化合物是山梨糖醇衍生物。在某些實施方案中，第一或第二化合物是二醇、丙二醇、甘油、二甘油或聚甘油衍生物。
[0065] 在一些實施方案中，第一和/或第二化合物進一步包含含有1至200個乙二醇亞單位的聚乙二醇（PEG)鏈。在某些實施方案中，第一和/或第二化合物進一步包含含有1 至200個丙二醇亞單位的聚丙二醇（PPG)鏈。自多元醇延伸出的PEG或PPG鏈是將多元醇核心連接至親核或親電子基團的"臂（arm)"。示例件的親核單體
[0066] 體內膠凝眼科預制劑包含至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物。在一些實施方案中，該親核基團為羥基、硫醇或氨基基團。在優選的實施方案中，該親核基團是硫醇或氣基基團。
[0067] 在某些實施方案中，親核基團通過合適的連接體連接到多元醇衍生物上。合適的連接體包括但不限于酯（例如，乙酸酯）或醚。在一些情況下，包含酯連接體的單體對生物降解更敏感。含有親核基團的連接體的實例包括但不限于巰基乙酸酯、氨基乙酸酯（甘氨酸）和其他氨基酸酯（例如，丙氨酸、￠-丙氨酸、賴氨酸、鳥氨酸）、3_巰基丙酸酯、乙胺醚或丙胺醚。在一些實施方案中，多元醇核心衍生物結合至聚乙二醇或聚丙二醇亞單位，該亞單位連接至包含親核基團的連接體。第一化合物（親核單體）的分子量為約100至100000。在某些實施方案中，第一化合物（親核單體）的分子量為約100、約500、約1000、約2000、約 3000、約 4000、約 5000、約 6000、約 7000、約 8000、約 9000、約 10000、約 12000、約 15000、約 20000、約 25000、約 30000、約 35000、約 40000、約 50000、約 60000、約 70000、約 80000、約90000或約100000。在某些實施方案中，第二化合物的分子量為約500至40000。在一些實施方案中，第一化合物的分子量為約500至2000。在某些實施方案中，第一化合物的分子量為約15000至約40000。在一些實施方案中，第一化合物是水溶性的。
[0068] 帶有三羥甲基丙烷或季戊四醇核心多元醇、包含多于一個親核基團的單體的結構實例如下所示。所示的化合物具有硫醇或胺親電子基團，該硫醇或胺親電子基團通過乙酸酯、丙酸酯或乙醚連接體連接至長度不等的PEG亞單位（例如，以下的結構：ETTMP(A ;n = 1)、4臂-PEG-NH2 (B ;n = 1)和4臂-PEG-AA (C ;n = I))。使用其他多元醇核心的單體以類似的方式構建。

【權利要求】
1. 一種體內膠凝眼科預制劑，其包含： (a) 至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物； (b) 至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物； (c) 在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液；以及 (d) 粘度增強劑；其中，該體內膠凝眼科制劑至少部分地在眼睛的目標部位聚合和/或膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。
2. 根據權利要求1所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述目標部位是視網膜撕裂。
3. 根據權利要求1-2中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至目標部位。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其進一步包含治療劑。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述親核基團是硫醇或氣基基團。
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
8. 根據權利要求1-7中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。
10. 根據權利要求1-9中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
11. 根據權利要求1-8中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物選自三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四-3-巰基丙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巰基乙酸酯和乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸醋。
12. 根據權利要求1-11中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物的分子量為約100至100000。
13. 根據權利要求1-12中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一化合物是水溶性的。
14. 根據權利要求1-13中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述親電子基團是環氧化物、N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
15. 根據權利要求1-14中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物為三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
16. 根據權利要求1-15中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
17. 根據權利要求1-16所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物為三羥甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。
18. 根據權利要求1-17中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
19. 根據權利要求1-16中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物選自山梨糖醇聚縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚和三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚。
20. 根據權利要求1-19中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物的分子量為約100至100000。
21. 根據權利要求1-20中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第二化合物是水溶性的。
22. 根據權利要求1-21中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中通過水性緩沖液的 pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。
23. 根據權利要求1-22中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述膠凝時間為約 20秒至10分鐘。
24. 根據權利要求1-23中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述水性緩沖液的 pH為至少約8。
25. 根據權利要求1-24中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述體內膠凝眼科預制劑在預定的時間膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。
26. 根據權利要求1-25中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。
27. 根據權利要求1-26中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。
28. 根據權利要求1-27中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
29. 根據權利要求2-28中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從所述生物相容性視網膜補片中釋放。
30. 根據權利要求29所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
31. 根據權利要求29所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
32. 根據權利要求29所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑在14天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
33. 根據權利要求29所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
34. 根據權利要求29所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑在一小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
35. 根據權利要求3-34所述的體內膠凝眼科預制劑，其中在生物相容性視網膜補片形成期間，所述第一化合物和第二化合物不與所述治療劑反應。
36. 根據權利要求3-35中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑相互作用，并且其中大于10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
37. 根據權利要求3-36中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中大于30%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
38. 根據權利要求36所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成共價鍵而相互作用。
39. 根據權利要求36所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成非共價鍵而相互作用。
40. 根據權利要求3-39中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。
41. 根據權利要求3-40中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。
42. 根據權利要求1-41中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述生物相容性視網膜補片的交聯度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。
43. 根據權利要求1-41中任一項所述的體內膠凝眼科預制劑，其中所述第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
44. 根據權利要求1所述的生物相容性視網膜補片。
45. -種生物相容性視網膜補片，其通過混合下列成分而制成： (a) 至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物； (b) 至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物； (c) 在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液； (d) 粘度增強劑；以及 (e) 任選的治療劑；其中所述混合在人眼外部進行，并且所述生物相容性視網膜補片至少部分地在人眼內部的目標部位膠凝。
46. 根據權利要求45所述的生物相容性視網膜補片，其中所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
47. 根據權利要求45-46中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述目標部位是視網膜撕裂。
48. 根據權利要求45-47中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至目標部位。
49. 根據權利要求45-48中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述親核基團是硫醇或氣基基團。
50. 根據權利要求45-49中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一化合物是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
51. 根據權利要求45-50中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
52. 根據權利要求45-51中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
53. 根據權利要求45-52中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述親電子基團是環氧化物、N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
54. 根據權利要求45-53中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第二化合物是三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
55. 根據權利要求45-54中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
56. 根據權利要求45-55中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺和山梨糖醇聚縮水甘油醚。
57. 根據權利要求45-56中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一化合物和第二化合物的分子量為約100至100000。
58. 根據權利要求45-57中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一化合物是水溶性的。
59. 根據權利要求45-58中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第二化合物是水溶性的。
60. 根據權利要求45-59中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中通過水性緩沖液的pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。
61. 根據權利要求45-60中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述膠凝時間為約20秒至10分鐘。
62. 根據權利要求45-61中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片在預定的時間膠凝。
63. 根據權利要求45-62中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。
64. 根據權利要求63所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。
65. 根據權利要求45-62中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
66. 根據權利要求45-65中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其進一步包含不透射線的材料或者藥學上可接受的染料。
67. 根據權利要求45-66中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從所述生物相容性視網膜補片中釋放。
68. 根據權利要求67所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
69. 根據權利要求67所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
70. 根據權利要求67所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
71. 根據權利要求45-70中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中在生物相容性視網膜補片形成期間，所述第一化合物和第二化合物不與所述治療劑反應。
72. 根據權利要求45-71中任一項所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑相互作用，并且其中大于10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
73. 根據權利要求67所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑的釋放由生物相容性視網膜補片的組成決定。
74. 根據權利要求73所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。
75. 根據權利要求73所述的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。
76. 根據權利要求75所述的生物相容性視網膜補片，其中在所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻之前，所述治療劑的至少一部分被釋放。
77. 根據權利要求75所述的生物相容性視網膜補片，其中所述生物相容性視網膜補片的交聯度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。
78. 根據權利要求75所述的生物相容性視網膜補片，其中所述第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
79. -種體內聚合的生物相容性視網膜補片，其包含： (a) 通過至少一個酰胺、硫酯或硫醚鍵與至少一個第二單體單元結合的至少一個第一單體單元； (b) 與至少一個第一單體單元結合的至少一個第二單體單元； (c) 粘度增強劑；以及 (d) 任選的治療劑；其中，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片至少部分地在人眼內的視網膜撕裂處聚合。
80. 根據權利要求79所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
81. 根據權利要求79所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述體內聚合的生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至眼睛的視網膜上。
82. 根據權利要求79-80中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第一單體單元是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
83. 根據權利要求79-82中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第一單體單元進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
84. 根據權利要求79-83中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第二單體單元是三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
85. 根據權利要求79-84中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第二單體單元包含一個或多個聚乙二醇部分。
86. 根據權利要求79-85中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第一單體單元和第二單體單元的分子量為約1〇〇至100000。
87. 根據權利要求79-86中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述體內聚合的生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。
88. 根據權利要求79-87中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述體內聚合的生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。
89. 根據權利要求79-86中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述體內聚合的生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
90. 根據權利要求79-89中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其進一步包含不透射線的材料或者藥學上可接受的染料。
91. 根據權利要求79-90中任一項所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑通過擴散、滲透、體內聚合的生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從所述體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。
92. 根據權利要求91所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑最初通過擴散從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過體內聚合的生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
93. 根據權利要求91所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在 180天內基本從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。
94. 根據權利要求91所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在24 小時內基本從體內聚合的生物相容性視網膜補片中釋放。
95. 根據權利要求91所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑的釋放由體內聚合的生物相容性視網膜補片的組成決定。
96. 根據權利要求95所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑在體內聚合的生物相容性視網膜補片降解時被釋放。
97. 根據權利要求95所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。
98. 根據權利要求97所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中在所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻之前，所述治療劑的至少一部分被釋放。
99. 根據權利要求97所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述體內聚合的生物相容性視網膜補片的交聯度越高，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。
100. 根據權利要求97所述的體內聚合的生物相容性視網膜補片，其中所述第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，所述體內聚合的生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
101. -種治療視網膜脫離的方法，其包括：將體內膠凝眼科預制劑遞送至人眼中的視網膜撕裂部位，該體內膠凝眼科預制劑包含： (a) 至少一種包含多于一個親核基團的第一化合物； (b) 至少一種包含多于一個親電子基團的第二化合物； (c) 在約6. 0至約8. 5的pH范圍內的水性緩沖液；以及 (d) 粘度增強劑；其中該體內膠凝眼科制劑至少部分地在人眼中的視網膜撕裂部位聚合和/或膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。
102. 根據權利要求101所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片至少部分地粘附至視網膜撕裂部位。
103. 根據權利要求101-102中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片使視網膜撕裂部位閉合。
104. 根據權利要求101-103中任一項所述的方法，其中所述體內膠凝眼科預制劑進一步包含治療劑。
105. 根據權利要求101-104中任一項所述的方法，其中所述粘度增強劑選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
106. 根據權利要求101-105中任一項所述的方法，其中所述親核基團是硫醇或氨基基團。
107. 根據權利要求101-106中任一項所述的方法，其中所述第一化合物是二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。
108. 根據權利要求101-107中任一項所述的方法，其中所述第一化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
109. 根據權利要求101-108中任一項所述的方法，其中所述第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。
110. 根據權利要求101-109中任一項所述的方法，其中所述第一化合物選自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。
111. 根據權利要求101-108中任一項所述的方法，其中所述第一化合物選自三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四-3-巰基丙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三巰基乙酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯、乙氧基化季戊四醇四巰基乙酸酯和乙氧基化三羥甲基丙烷三-3-巰基丙酸酯。
112. 根據權利要求101-111中任一項所述的方法，其中所述第一化合物的分子量為約 100 至 100000。
113. 根據權利要求101-112中任一項所述的方法，其中所述第一化合物是水溶性的。
114. 根據權利要求101-113中任一項所述的方法，其中所述親電子基團是環氧化物、 N-琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亞胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亞胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
115. 根據權利要求101-114中任一項所述的方法，其中所述第二化合物為三羥甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。
116. 根據權利要求101-115中任一項所述的方法，其中所述第二化合物進一步包含一個或多個聚乙二醇部分。
117. 根據權利要求115所述的方法，其中所述第二化合物為三羥甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。
118. 根據權利要求101-117中任一項所述的方法，其中所述第二化合物選自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亞胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亞胺基戊二酰胺。
119. 根據權利要求101-116中任一項所述的方法，其中所述第二化合物選自山梨糖醇聚縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、甘油聚縮水甘油醚和三羥甲基丙烷聚縮水甘油醚。
120. 根據權利要求101-119中任一項所述的方法，其中所述第二化合物的分子量為約 10000 至 100000。
121. 根據權利要求101-120中任一項所述的方法，其中所述第二化合物是水溶性的。
122. 根據權利要求101-121中任一項所述的方法，其中通過水性緩沖液的pH、緩沖液的類型、緩沖液的濃度、緩沖液中第一化合物和/或第二化合物的濃度或親電子基團的性質來控制所述生物相容性視網膜補片的膠凝時間。
123. 根據權利要求101-122中任一項所述的方法，其中所述膠凝時間為約20秒至10 分鐘。
124. 根據權利要求101-123中任一項所述的方法，其中所述水性緩沖液的pH為至少約 8〇
125. 根據權利要求101-124中任一項所述的方法，其中所述體內膠凝眼科預制劑在預定的時間膠凝，以形成生物相容性視網膜補片。
126. 根據權利要求101-125中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片是生物可吸收性聚合物。
127. 根據權利要求101-126中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片在約1至70天內被生物吸收。
128. 根據權利要求101-127中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片是基本上不可生物吸收的。
129. 根據權利要求102-128中任一項所述的方法，其中所述治療劑通過擴散、滲透、生物相容性視網膜補片的降解或其任意組合而從所述生物相容性視網膜補片中釋放。
130. 根據權利要求129所述的方法，其中所述治療劑最初通過擴散從生物相容性視網膜補片中釋放，并且之后通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
131. 根據權利要求129所述的方法，其中所述治療劑在180天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
132. 根據權利要求129所述的方法，其中所述治療劑在14天內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
133. 根據權利要求129所述的方法，其中所述治療劑在24小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
134. 根據權利要求129所述的方法，其中所述治療劑在一小時內基本從生物相容性視網膜補片中釋放。
135. 根據權利要求104-134所述的方法，其中在生物相容性視網膜補片形成期間，所述第一化合物和第二化合物不與所述治療劑反應。
136. 根據權利要求104-135中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑相互作用，并且其中大于10%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
137. 根據權利要求104-136中任一項所述的方法，其中大于30%的治療劑通過生物相容性視網膜補片的降解而被釋放。
138. 根據權利要求136所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成共價鍵而相互作用。
139. 根據權利要求136所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片與所述治療劑通過在生物相容性視網膜補片和治療劑之間形成非共價鍵而相互作用。
140. 根據權利要求104-139中任一項所述的方法，其中所述治療劑在生物相容性視網膜補片降解時被釋放。
141. 根據權利要求104-140中任一項所述的方法，其中所述治療劑的釋放基本被抑制，直至所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻。
142. 根據權利要求101-141中任一項所述的方法，其中所述生物相容性視網膜補片的交聯度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越晚。
143. 根據權利要求101-141中任一項所述的方法，其中所述第一或第二化合物中的酯基團的濃度越高，所述生物相容性視網膜補片開始降解的時刻越早。
【文檔編號】A61L24/04GK104428014SQ201380037109
【公開日】2015年3月18日申請日期:2013年5月10日優先權日:2012年5月11日
【發明者】賽義德·H·阿斯卡里, 妍·S·崔申請人:梅迪卡斯生物科學有限責任公司

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