形狀記憶生物可再吸收聚合物外周支架的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了在生理條件下具有高的壓潰可恢復性、高的抗斷裂性和因自擴張性質(zhì)而減小或沒有回彈的生物可吸收的支架。該支架由PLLA和諸如聚已酸內(nèi)酯的橡膠狀聚合物的無規(guī)共聚物制成。
【專利說明】形狀記憶生物可再吸收聚合物外周支架

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及聚合物醫(yī)療器械，特別是，生物可再吸收的支架或者支架骨架（stent scaffoldings) 〇

【背景技術】
[0002] 本發(fā)明涉及適于被植入身體管腔中的徑向可擴張的內(nèi)假體。"內(nèi)假體"對應于被置 入身體內(nèi)的一種人造裝置。"管腔"是指諸如血管的管狀器官的空腔。支架是這種內(nèi)假體 的一個實例。通常，支架是一種通常為圓柱形的裝置，用于使一段血管或諸如尿路和膽管的 其它解剖管腔保持打開和有時使其擴張。支架經(jīng)常用于治療血管中的動脈粥樣硬化狹窄。 "狹窄"是指身體通道或孔口的窄化或縮窄。在這些治療中，支架加強身體血管并且預防血 管系統(tǒng)中血管成形術后的再狹窄。"再狹窄"是指在血管或心臟瓣膜中，狹窄經(jīng)治療（如通 過球囊血管成形術、支架植入術或瓣膜成形術）明顯成功之后的復發(fā)。
[0003] 支架通常由包括相互連接的結構元件或支撐單元（struts)的圖案或網(wǎng)絡的一個 或多個骨架組成，由卷成圓柱形的絲材、管材或片材形成。該支架之所以得名是因為其通過 物理的方式使通道的壁保持打開的狀態(tài)并且，如有需要的話，擴張通道的壁。通常，支架能 夠被壓縮或卷曲到導管上，從而它們可以被遞送至治療位點并且在該處展開。
[0004] 遞送包括使用導管將支架穿過小管腔插入，并將其輸送至治療部位。展開包括一 旦支架位于所期望的位置，就將其擴張至更大的直徑。與球囊血管成形術相比，使用支架的 機械介入降低了再狹窄率。然而，再狹窄仍然是一個重要的問題。當再狹窄確實在植入了 支架的部分中發(fā)生時，其治療可能會有難度，因為臨床選擇比那些單獨用球囊治療過的損 傷的臨床選擇更有限。
[0005] 支架不僅被用于機械介入，而且還作為提供生物治療的載體。生物治療使用含藥 物的支架以局部地施用治療物質(zhì)。含藥物的支架可以通過用包含活性劑或生物活性劑或藥 物的聚合物載體涂覆金屬的或聚合物的支架的表面來制造。聚合物支架也可以用作活性劑 或藥物的載體。活性劑或藥物也可以被包括在支架上而不被整合到聚合物載體中。
[0006] 支架必須能夠滿足一些機械要求。支架必須能夠承受結構負載，即當支架支撐血 管壁時施加于其上的徑向壓縮力。因此，支架必須具有足夠的徑向強度。徑向強度是支架 抵抗徑向壓縮力的能力，其與圍繞支架圓周方向的徑向屈服強度和徑向剛度相關。支架的 "徑向屈服強度"或"徑向強度"（在本申請中）可以被理解為壓縮負載，該壓縮負載如果被 超過，則產(chǎn)生導致支架的直徑不能回復到其未負載直徑的屈服應力狀態(tài)，即，發(fā)生支架的不 可回復變形。當徑向屈服強度被超過時，預計支架屈服更嚴重并且僅需要最小的力就會導 致重大變形。徑向強度通過向平板之間的支架施加壓縮負載或通過向支架施加向內(nèi)的徑向 負載來測量。
[0007] 支架一旦擴張，就必須在其整個使用壽命中充分維持其尺寸和形狀，盡管各種力 可能會加載于其上，包括跳動的心臟引發(fā)的循環(huán)負載。例如，徑向力可能趨于引起支架向內(nèi) 回彈。此外，支架必須具有足夠的柔性以允許有卷曲、擴張和循環(huán)負載。
[0008] -些采用支架的治療要求其僅存在有限的一段時期。一旦治療完成（該治療可能 包括結構性組織支持和/或藥物遞送），可能就會希望支架從治療位點移除或消失。使支架 消失的一個方法可以是全部或部分地由暴露于體內(nèi)環(huán)境時會腐蝕或分解的材料來制造支 架。由諸如生物可吸收聚合物的生物可降解的、生物可吸收的、生物可再吸收的和/或生物 可侵蝕的材料制成的支架可被設計成只有在對它們的臨床需要已經(jīng)結束后才完全腐蝕。
[0009] 生物可再吸收的支架或骨架的開發(fā)能夠避免血管內(nèi)的永久金屬植入物，允許后期 擴張的管腔或血管重構，且在支架被完全吸收后僅留下愈合的本體血管組織。完全生物可 再吸收的支架能夠降低或消除潛在的長期并發(fā)癥和后期血栓形成的風險，促進非侵入式的 診斷MRI/CT成像，允許正常的血管舒縮的恢復，并且提供斑塊消退（plaqueregression) 的可能性。
[0010] 在下肢經(jīng)皮地治療外周性血管疾病對于當前技術來說是一個挑戰(zhàn)。由于血管和植 入物的作為每天生活環(huán)境的一部分的恒速運動所導致的慢性損傷，長期結果達不到最佳。 為了減少慢性損傷，可以使用適合于股淺動脈（SFA)和/或胭動脈的生物可再吸收的支架， 從而支架在其導致任何顯著的長期損害之前消失。然而，股骨支架以及特別是要暴露于末 端的股動脈和可能會暴露于的胭動脈的更長長度的支架（4-25cm)的開發(fā)方面的挑戰(zhàn)之 一是在預期的生物再吸收時間之前（特別是當其被植入在股淺動脈中時），可能導致特別 是在股淺動脈中的慢性回彈和支撐單元斷裂的疲勞運動的存在。
[0011] SFA和/或胭動脈中的支架經(jīng)受各種非脈動的力，例如徑向壓縮、扭轉(zhuǎn)、彎曲以及 軸向延伸和壓縮。這些力對支架的機械性能提出了高要求，并且能使得支架比要求較低 的解剖結構更容易斷裂。除了高的徑向強度，用合于諸如SFA的外周血管的支架或骨架 需要高度的壓潰可恢復性。術語"壓潰可恢復性"被用于描述支架從夾緊（pinch)或壓潰 (crush)的負載恢復，而術語"抗壓潰性（crushresistance)"被用于描述導致支架永久變 形所需要的力。
[0012] 因此，對于SFA和/或胭動脈的治療，一個重要目標是具有高的徑向強度、高的壓 潰可恢復性以及高的抗斷裂性或高韌性的生物可吸收的支架的開發(fā)。
[0013]通過引用并入
[0014]本說明書中提到的所有出版物和專利申請都通過引用并入本文，其程度如同每一 單獨出版物或?qū)＠暾埦鞔_地且單獨地指明通過引用合并，并且如同在本文中完整地列 出了每一所述單獨出版物或?qū)＠暾垼òㄈ魏胃綀D）。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明的實施方式包括一種支架，其包含骨架，所述骨架由為了被卷曲至球囊而 配置的聚合物管形成，所述骨架具有互接的支撐單元的圖案，并且所述骨架當被球囊從被 卷曲的狀態(tài)擴張時具有擴張的直徑，其中所述骨架在其被壓潰至其擴張的直徑的至少50% 后，達到大于其直徑的約80% ;其中所述骨架具有大于0. 3N/mm的徑向剛度，以及其中所述 骨架由聚（L-丙交酯）（PLLA)和橡膠狀聚合物的形狀記憶無規(guī)共聚物制成，所述橡膠狀聚 合物為所述共聚物的〇. 1至l〇wt%或mol%;其中所述骨架在生理條件下在37攝氏度下表 現(xiàn)出自擴張性質(zhì)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖1描繪了？^\和以95:5、90:10和85:15三個摩爾組成的聚仏-丙交酯-共-己 內(nèi)酯）（PLLA-PCL)共聚物的四個樣品的Tg起始值與水中的浸泡時間的關系。
[0017] 圖2描繪了壓潰可恢復的支架圖案的第一實施方式。
[0018] 圖3為支架結構的部分立體圖。
[0019] 圖4描繪了壓潰可恢復的支架結構的第二實施方式。
[0020] 圖5A描繪了與圖2的圖案相關聯(lián)的封閉柵格元件的重復圖案的外觀。
[0021] 圖5B描繪了與圖4的圖案相關聯(lián)的封閉柵格元件的重復圖案的外觀。
[0022] 圖6A和圖6B為示出根據(jù)本發(fā)明各方面的支架特征的實例的表。
[0023] 圖7描繪了壓潰可恢復的支架結構的第三實施方式。
[0024]圖8描繪了與圖7的圖案相關聯(lián)的封閉柵格元件的重復圖案的外觀。
[0025] 圖9示出了支架樣品的徑向強度和剛度。
[0026] 圖10示出了 90:10PLLA-PCL支架的直徑與擴張后時間的關系。
[0027] 圖11描繪了 95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架的壓潰恢復率。
[0028] 圖12示出了在對PLLA、95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架進行軸向疲勞測試 后，環(huán)和連接器聯(lián)接件中的不連續(xù)性計數(shù)。
[0029] 圖13示出了在對PLLA、95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架進行軸向疲勞測試 后，環(huán)和連接器聯(lián)接件中的不連續(xù)性百分比。
[0030] 圖14和圖15分別描繪了 95: 5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架在展開后的 Finescan圖像。

【具體實施方式】
[0031] 本文描述的實施方式一般性地適用于聚合物可植入醫(yī)療器械，尤其是那些有在使 用時具有承載部分或者在使用過程中具有經(jīng)歷變形的部分的那些醫(yī)療器械。特別是，該方 法可以應用于管狀可植入醫(yī)療器械，例如自擴張支架、球囊-可擴張支架和支架移植物。
[0032] 支架或骨架可以包括由多個環(huán)支撐單元（ringstruts)和聯(lián)接支撐單元（link struts)組成的管狀支架結構。環(huán)支撐單元形成多個圍繞圓柱體軸線設置的圓柱狀環(huán)。這 些環(huán)通過聯(lián)接支撐單元連接。支架包含支撐單元和聯(lián)接件的開放的框架，其限定了大體上 為管狀的主體，該管狀主體中具有由環(huán)和支撐單元限定的空隙。可以通過激光切割裝置使 薄壁的圓柱形管形成為所描述的支撐單元和聯(lián)接件的這種開放的框架，該激光切割裝置在 薄壁管中切割出這種圖案，該薄壁管最初在管壁上可以沒有空隙。
[0033] 支架也可以由片材通過將片材卷起并粘結以形成管來制造。管或片可以通過擠出 或注塑來形成。然后可以將支架卷曲至球囊或?qū)Ч苌希赃f送到體腔內(nèi)。
[0034] 本發(fā)明的支架或骨架可以部分或全部地由可生物降解的、生物可再吸收的和生物 可吸收的聚合物制成。支架也可以部分地由生物穩(wěn)定的聚合物制成。用于制造支架的聚合 物可以是生物穩(wěn)定的、生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可侵蝕的。生 物穩(wěn)定的是指聚合物不是生物可降解的。術語生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收 的和生物可侵蝕的可互換使用，并且是指聚合物當暴露于諸如血液的體液中時能夠被完全 降解和/或侵蝕成不同程度的分子水平，并被身體逐漸再吸收、吸收和/或消除。聚合物降 解和吸收的過程可以例如由水解和代謝過程引起。
[0035] 生物可再吸收的支架或骨架可用于治療各種類型的體腔，包括冠狀動脈、股淺動 脈、胭動脈、神經(jīng)血管和鼻竇。通常，這些治療要求支架為血管提供一段時間的機械支撐，并 且期望其隨后被吸收掉并從植入位點消失。生物可再吸收的支架或骨架的重要性質(zhì)包括機 械和降解性質(zhì)。機械要求包括高徑向強度、高徑向剛度、最小的回彈、以及高斷裂韌性。降 解性質(zhì)包括吸收譜，例如分子量、徑向強度、徑向剛度和質(zhì)量隨時間的變化。吸收譜的特定 的方面包括支架在徑向強度和徑向剛度開始降低之前保持徑向強度和徑向剛度的時間，以 及總吸收時間或吸收時間（從植入位點完全失去質(zhì)量）。
[0036] 由生物可再吸收的聚合物制成的支架骨架可以被設計成一旦被植入就保持 其徑向強度和/或徑向剛度，以便為血管提供規(guī)定時間的機械支撐并且保持管腔通暢 (patency)。徑向強度最初必須足夠高。以便在期望的直徑下支撐管腔。需要或希望支架 保持通暢的時間取決于治療的類型，對于冠心病治療其為約3個月。這段時間之后，血管充 分地愈合以在沒有支撐的情況下保持擴張的直徑。因此，這段時間之后，支架可以由于分子 量降解而開始失去徑向強度和/或徑向剛度。隨著支架進一步降解，它開始失去機械完整 性，且然后經(jīng)歷質(zhì)量損失，且最終完全被吸收掉或者留下可忽略不計的痕跡。在徑向強度和 徑向剛度方面的降低也可以是某些解剖中（有需要的話）的機械斷裂的結果，或者其也可 以是機械和化學降解的組合的結果。
[0037] 理想狀態(tài)下，希望一旦管腔不再需要支架支撐，生物可再吸收的支架就應當被盡 可能快地再吸收，同時在其降解期間也滿足所有基本的安全要求。這樣的安全要求可以包 括逐步的崩解和再吸收，其不允許可能會引起諸如血栓形成的不良事件的碎片釋放。以這 種方式，支架骨架能夠?qū)崿F(xiàn)血管愈合，也能夠最大程度地實現(xiàn)本文提及的生物可再吸收的 支架的優(yōu)點。生物可再吸收的支架所期望具有的吸收時間，對于冠狀動脈血管應用約為18 至26個月，對于外周應用（例如，股淺動脈（SFA)、脛骨動脈和/或胭動脈）約為12-26個 月，對于神經(jīng)應用為18-24個月，且對于鼻應用為不到一年。
[0038] 關于徑向強度和剛度，支架應當具有足夠的徑向強度和/或剛度以承受施加在支 架上的結構負載，即徑向壓縮力，使得支架能夠以選定的目標直徑支撐血管的壁一段期望 的時間。具有足夠徑向強度和/或剛度的聚合物支架能夠使支架在植入到血管中之后能夠 以期望的直徑維持管腔足夠的時間。
[0039] 此外，支架應具有足夠的韌性或抗斷裂性以允許卷曲、擴張和循環(huán)負載，而沒有會 損害支架功能的斷裂或破裂。支架材料的韌性或抗裂性對于材料可以通過斷裂伸長率來表 征，對于支架可以通過使用過程中（如卷曲或展開或膨脹到目標直徑后）支架中的斷裂的 數(shù)目和程度來表征。支架的這些使用方面涉及支架的結構單元的各鉸鏈部分的變形。
[0040] 一些生物可再吸收的聚合物，例如半結晶聚合物，在人體內(nèi)的生理條件下是硬的 或剛性的，并且已經(jīng)顯示出作為支架材料的用途是有前景的。具體地說，具有足夠地高于人 體溫度（約為37°c)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)的聚合物在植入時應當是硬的或剛性的。由 于其在人體溫度（約37°C)下相對高的強度和剛性，聚（L-丙交酯）（PLLA)作為支架材料 是有吸引力的。如表1所示，與其它生物可降解的聚合物相比，PLLA具有高的強度和拉伸 模量。由于它具有遠高于人體溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，它在人體溫度下保持為硬的和剛性 的。該性質(zhì)促進了PLLA支架骨架維持管腔在展開的直徑或接近展開的直徑的能力。
[0041] 其它剛性的生物可再吸收的聚合物包括聚（D-丙交酯）（TOLA)、聚乙交酯（PGA) 和聚（L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)。PLGA包括（LA:GA)的摩爾百分比為85:15(或 82:18至88:12的范圍內(nèi)）、95:5(或93:7至97:3的范圍內(nèi)）的那些或被鑒定為85:15或 95:5PLGA的市售PLGA產(chǎn)品。剛性聚合物可以指具有高于人體溫度或在人體溫度的5°C內(nèi) 的Tg的聚合物。表1.生物可再吸收的聚合物的性質(zhì)比較

【權利要求】
1. 一種支架，其包含由聚合物管形成的骨架， -所述聚合物管被配置為被卷曲到球囊； -所述骨架具有互接的支撐單元的圖案，并且 -所述骨架當被球囊從被卷曲的狀態(tài)擴張時具有擴張的直徑， 其中所述骨架在其被壓潰至其擴張的直徑的至少50%后，達到大于其直徑的約80% ; 其中所述骨架具有大于〇. 3N/mm的徑向剛度，以及 其中所述骨架由聚（L-丙交酯）（PLLA)和橡膠狀聚合物的形狀記憶無規(guī)共聚物制成， 所述橡膠狀聚合物為所述共聚物的〇. 1到l〇wt %或mol % ; 其中所述骨架在生理條件下在37攝氏度下表現(xiàn)出自擴張性質(zhì)。
2. 如權利要求1所述的支架，其中所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)為37攝氏度至 55攝氏度。
3. 如權利要求1所述的支架，其中所述橡膠狀聚合物為所述共聚物的0. 1至10wt%或 mol % 〇
4. 如權利要求1所述的支架，其中所述橡膠狀聚合物的Tg小于25攝氏度。
5. 如權利要求1所述的支架，其中從干態(tài)到濕態(tài)，所述共聚物的Tg變化小于15%。
6. 如權利要求1所述的支架，其中所述橡膠狀聚合物是聚己酸內(nèi)酯。
7. 如權利要求1所述的支架，其中所述橡膠狀聚合物包括單體的、低聚的或聚合的單 元，所述單元選自由聚羥基脂肪酸酯（PHA)、聚（4-羥基丁酸酯）（P4HB)、聚（三亞甲基碳酸 酯）（PTMC)、聚（琥珀酸丁二醇酯）（PBS)、聚氨酯、聚乙二醇（PEG)和聚（對二氧雜環(huán)己酮） (roo)組成的組。
8. 如權利要求1所述的支架，其中所述共聚物的平均分子量為60至150kDa。
9. 如權利要求1所述的支架，其中支撐單元形成具有冠部的環(huán)，并且環(huán)通過沿縱向延 伸的聯(lián)接件相互連接，其中當所述骨架具有擴張的直徑時，所述冠部具有約90度到115度 的最大冠部角度。
10. 如權利要求1所述的支架，其中支撐單元形成具有冠部的波浪形環(huán)，并且環(huán)通過沿 縱向延伸的聯(lián)接件相互連接，其中所述冠部包括W-冠部、Y-冠部和自由冠部，其中一個聯(lián) 接件將環(huán)的W-冠部連接至第一相鄰環(huán)，且另一個聯(lián)接件將所述環(huán)的Y-冠部連接至第二相 鄰環(huán)，其中自由冠部沒有被連接至聯(lián)接件。
11. 如權利要求10所述的支架，其中所述環(huán)包含一系列的包括W-冠部、自由冠部、 Y-冠部和自由冠部的冠部。
12. 如權利要求10所述的支架，其中所述環(huán)包含一系列的包括W-冠部、自由冠部、 Y-冠部、3個自由冠部和W-冠部的冠部。
13. 如權利要求10所述的支架，其中所述環(huán)包含一系列的包括W-冠部、3個自由冠部、 Y-冠部、3個自由冠部和W-冠部的冠部。
14. 如權利要求1所述的支架，其中所述骨架具有由支撐單元形成的環(huán)，且其中在制造 后的狀態(tài)下： 所述骨架具有8-10mm的外徑，所述骨架的環(huán)的冠部角度為90至115度，且所述骨架具 有至少0. 008in的壁厚。
15. 如權利要求1所述的支架，其中所述骨架包括由支撐單元形成的不對稱的封閉柵 格，其中所述封閉柵格相對于骨架的縱向彎曲軸線和與所述彎曲軸線垂直的縱軸線均為不 對稱的。
16. 如權利要求1所述的支架，其中所述骨架包括不對稱的封閉柵格，所述不對稱的封 閉柵格具有包含形成冠部的支撐單元的彎曲元件、連接至聯(lián)接件的冠部Y-冠部和W-冠部， 其中在Y-冠部和W-冠部之間設置超過一個自由冠部。
17. 如權利要求1所述的支架，其中所述骨架包括對稱的封閉柵格，所述對稱的封閉柵 格具有包含形成冠部的支撐單元的彎曲元件、連接至聯(lián)接件的冠部Y-冠部和W-冠部，其中 在Y-冠部和W-冠部之間設置超過一個自由冠部。
18. 如權利要求1所述的支架，其中所述骨架的圖案包括具有多個冠部的對稱的封閉 柵格，其中當所述骨架具有擴張的直徑時，任何冠部均具有約90度到115度的最大冠部角 度。
【文檔編號】A61L31/16GK104507510SQ201380039166
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年3月21日 優(yōu)先權日:2012年7月23日
【發(fā)明者】J·斯坦庫斯, 休·趙, M·特羅爾薩斯, 賽義德·法亞茲·艾麥德·候賽尼, 邁克爾·H·恩戈, 王云冰, 本尼·塞爾納 申請人:雅培心血管系統(tǒng)公司