本發明涉及作為脂酰輔酶A:二酰基甘油酰基轉移酶1(DGAT-1)的抑制劑的新化合物，含有它們的藥物組合物，它們的制備方法，以及它們在治療中的用途，無論是單獨使用還是與體重管理療法或其他降低甘油三酯的療法組合使用，用于預防或治療與DGAT-1功能障礙相關的疾病或者其中調節DGAT-1的活性可具有治療益處的疾病，所述疾病包括，但不限于肥胖癥；肥胖癥相關的障礙；遺傳(1型、5型高脂血癥)形式和獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關的障礙，所述獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關的障礙由以下因素引起，但不限于以下因素：脂肪營養不良，甲狀腺功能減退，藥物(β阻滯劑，噻嗪類，雌激素，糖皮質激素，移植物)和其他因素(懷孕，酒精攝入)；高脂蛋白血癥；乳糜微粒血癥；血脂障礙；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；胰島素抵抗；代謝綜合征；心血管結果；心絞痛；過量的毛發生長(包括與多毛癥相關的綜合征)；腎病綜合癥；纖維化如心肌、腎和肝纖維化；丙型肝炎病毒感染和痤瘡或其它皮膚疾病。

背景技術：
肥胖癥是在全世界許多國家的人中達到流行性比例的醫學病癥。它是還與妨礙生活活動和生活方式的其他疾病或病癥相關的或誘導所述疾病或病癥的一種病癥。肥胖癥被公認為是其他疾病和病癥如糖尿病、高血壓和動脈硬化的嚴重危險因素。還已知的是，由于肥胖癥導致的體重增加可造成對關節如膝關節的負擔，引起關節炎，疼痛和僵硬。因為暴食和肥胖癥在一般人群中已變成這樣的一個問題，當前許多個體對減輕體重、降低體重和維持健康的體重和期望的生活方式感興趣。治療肥胖癥的一種途徑是降低食物攝入和/或高脂血癥。已經提出被開發出來預防甘油三酯的蓄積的分子不僅會減輕肥胖癥，而且還對于降低胰島素抵抗(即促成糖尿病發展的主要因素)具有額外的有益效果。脂酰輔酶A:二酰基甘油酰基轉移酶1(DGAT-1)是催化哺乳動物甘油三酯合成的最終步驟的兩種已知的DGAT酶之一。DGAT-1是牽涉到發展糖尿病和胰島素抵抗的酶。對DGAT-1缺陷的小鼠的研究顯示DGAT-1缺陷提供對抗胰島素抵抗和肥胖癥的保護，參見Chen,H.C.etal.,JClinInvest.,109(8),1049-1055(2002)。因此，DGAT-1的抑制劑對于治療代謝性疾病如肥胖癥、2型糖尿病和胰島素抵抗綜合征(或代謝綜合征)和其他相關或有關的疾病和病癥應該是有用的。

技術實現要素：
本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽：其中：X為CH、CR2或N；R1為(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、4-6元雜環烷基、苯基，或5或6元雜芳基，其中所述(C1-C4)烷基任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代，以及其中所述苯基或5或6元雜芳基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個獨立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H和-CO2(C1-C4)烷基；以及R2為鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基、4-6元雜環烷基、-NHC(O)(C1-C4)烷基或-NHC(O)(C3-C7)環烷基；條件是所述化合物不是4-氨基-6-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，3-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸,4-氨基-6-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-環丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，6-氨基-4-(7-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(2H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(2-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(噻唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，4-氨基-6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮，或4-氨基-6-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮。本發明還涉及藥物組合物，其包含式(I)化合物和可藥用賦形劑.本發明還涉及治療肥胖癥的方法，其包括給予有需要的人有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。具體實施方式本發明涉及如上定義的式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中X為CH或CR2。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中X為CH。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中X為N。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為(C3-C7)環烷基、4-6元雜環烷基或-NHC(O)(C3-C7)環烷基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環丙基、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)環戊基或-NHC(O)環己基。在一個更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為環丙基、嗎啉基或-NHC(O)環丙基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。在一個更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為環丙基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基。在一個更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為嗎啉基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為-NHC(O)環丙基、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)環戊基或-NHC(O)環己基。在一個更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R2為-NHC(O)環丙基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、環丁基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、2-乙基苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-環戊基氧基苯基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,3,4-三唑-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基或5-甲基吡嗪-2-基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、環丁基、氧雜環丁烷基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-環戊基氧基苯基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為任選被羥基、(C1-C4)烷氧基、-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為(C1-C4)烷基或羥基(C1-C4)烷基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為正丙基、異丙基，或2-羥基-2-甲基-丙-1-基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為(C3-C7)環烷基或4-6元雜環烷基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或四氫吡喃基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為環丁基、氧雜環丁烷基或四氫吡喃基。在一個更具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為環丁基或氧雜環丁烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團各自任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個獨立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H，和-CO2(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有一至三個獨立選自以下的取代基：鹵素、氰基、氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、苯基(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H，和-CO2(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選被-O(C1-C2)烷基O-取代或任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氟、氯、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，所述苯基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為2-乙基苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基，或2-環戊基氧基苯基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-異丙基氧基苯基、3-異丁基氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基，或2-環戊基氧基苯基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或異噻唑基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或異噻唑基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-甲基-1,3,4-三唑-2-基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為吡啶基、噠嗪基、吡嗪基，或嘧啶基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氧代、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、(C1-C4)烷基，和鹵代(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為吡啶基、噠嗪基、吡嗪基，或嘧啶基，所述基團各自任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：甲基、三氟甲基、羥基、氧代、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為6-甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-甲氧基嘧啶-5-基或5-甲基吡嗪-2-基。在另一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為6-甲基吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH或CR2；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基；以及R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環丙基、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)環戊基或-NHC(O)環己基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH或CR2；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基；以及R2為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、-NHC(O)環丙基、-NHC(O)環丁基、-NHC(O)環戊基或-NHC(O)環己基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為CH；以及R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。在一個具體的實施方案中，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中：X為N；R1為(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基，其中所述苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基，或三嗪基任選取代有獨立選自以下的一或兩個取代基：氯、甲基、三氟甲基、氧代、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，和環戊基氧基。本發明還涉及在實驗部分示例的化合物。本發明的具體化合物包括：4-氨基-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-環丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-異丁氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-異丙氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3,5-二氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3,5-二氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(環戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-(環戊基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺；4-氨基-6-(1-異丙基-7-嗎啉代-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-異丙基-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺；4-氨基-6-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-乙基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；4-氨基-6-(7-環丙基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；和4-氨基-6-(7-環丙基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮；或其可藥用鹽。本領域普通技術人員會認識到，當使用不同的命名軟件時，本發明的化合物可具有可供選擇的名稱。本發明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用于治療。具體而言，用于治療脂酰輔酶A:二酰基甘油酰基轉移酶1(DGAT-1)介導的疾病，諸如肥胖癥，肥胖癥相關的障礙，遺傳(1型、5型高脂血癥)形式和獲得形式的高甘油三酯血癥或高脂蛋白血癥相關的障礙，高脂蛋白血癥，乳糜微粒血癥，血脂障礙，非酒精性脂肪性肝炎，糖尿病，胰島素抵抗，代謝綜合征，心血管結果，心絞痛，過量的毛發生長(包括與多毛癥相關的綜合征)，腎病綜合癥，纖維化如心肌、腎和肝纖維化，丙型肝炎病毒感染和痤瘡或其它皮膚疾病。具體而言，本發明涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用于治療肥胖癥。本發明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物，或它們的可藥用鹽，用作藥物。本發明還涉及式(I)化合物或任何示例化合物或它們的可藥用鹽在制備用于治療肥胖癥的藥物中的用途。典型地，但不是絕對地，本發明的鹽是可藥用鹽。涵蓋在術語“可藥用鹽”中的鹽是指本發明化合物的非毒性鹽。含有堿性胺官能團或其他堿性官能團的所公開的化合物的鹽可通過本領域已知的任何合適的方法制備，包括用無機酸處理游離堿，所述無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸處理游離堿，所述有機酸諸如乙酸，三氟乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖基酸諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸諸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸諸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸諸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸諸如對甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。可藥用鹽的實例包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，重亞硫酸鹽，磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽(propiolate)，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1,4-二酸鹽，乙炔-1,6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，扁桃酸鹽和磺酸鹽諸如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1磺酸鹽和萘-2磺酸鹽。含有羧酸官能團或其他酸性官能團的所公開的化合物的鹽可通過與合適的堿反應制備。羧酸可藥用鹽可用提供可藥用陽離子的堿制得，所述鹽包括堿金屬鹽(尤其是鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(尤其是鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和銨鹽，以及羧酸可藥用鹽可從生理學可接受的有機堿制得，所述有機堿諸如三甲基胺、三乙基胺、嗎啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環己基胺、N,N’-二芐基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因、二芐基哌啶、去氫樅胺(dehydroabietylamine)、N,N’-去氫樅胺、二葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲基吡啶、膽堿、奎寧、喹啉，和堿性氨基酸諸如賴氨酸和精氨酸。不是可藥用的其他鹽可用于制備本發明化合物，并且這些應被視為本發明的另一方面。這些鹽諸如草酸鹽或三氟乙酸鹽，盡管它們本身不是可藥用的，但是可用于制備在獲得本發明化合物和它們的可藥用鹽時用作中間體的鹽。本申請使用的術語“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”是指一種或多種式(I)的化合物。式(I)化合物可以固體或液體形式存在。在固態時，其可以結晶或非結晶形式或作為它們的混合物存在。對于結晶或非結晶化合物，本領域技術人員將理解可藥用溶劑合物。對于結晶性溶劑合物，在結晶時溶劑分子被摻入晶格中。溶劑合物可包含非水溶劑諸如但不限于乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它們可包含水作為溶劑(該溶劑被摻入到晶格中)。其中水為溶劑(該溶劑被摻入到晶格中)的溶劑合物通常稱為“水合物”。水合物包括化學計量量的水合物以及含有可變量水的組合物(compositions)。本發明包括所有該類溶劑合物。本領域技術人員還應理解，以結晶形式(包括其各種溶劑合物)存在的本發明的某些化合物可顯示多晶型現象(即出現不同結晶結構的能力)。這些不同晶型，通常稱為“多晶型物”。本發明包括所有該類多晶型物。多晶型物有相同的化學組成，但是具有不同的堆積(packing)、幾何排列和其它可描述的結晶固態的性質。因此，多晶型物可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性和溶解性質。多晶型物通常具有不同的熔點、IR光譜和X-射線粉末衍射圖，其可用于鑒定。本領域技術人員將會理解，可制備不同多晶型物，例如，通過改變或調整在制備化合物時所用的反應條件或試劑。例如，溫度、壓力或溶劑的變化可產生多晶型物。此外，一種多晶型物在某些條件下可自發轉化成另一種多晶型物。式(I)化合物或其鹽可按立體異構形式存在(例如，其含有一個或多個不對稱碳原子)。單獨的立體異構體對映異構體和非對映異構體)和這些異構體的混合物包括在本發明范圍內。同樣地，應理解式(I)的化合物或鹽可按不同于該式中所示的互變異構形式存在，并且這些也包括在本發明范圍內。應理解，本發明包括上文定義的具體組的所有組合和亞類。本發明的范圍包括立體異構體的混合物以及純化的對映異構體或對映異構體/非對映異構體富集的混合物。應理解，本發明包括上文定義的具體組的所有組合和亞類。本發明還包括同位素標記的化合物，其除以下事實外與式(I)所述的那些化合物相同：一個或多個原子被原子質量或質量數不同于天然常見的原子質量或質量數的原子代替。可引入本發明化合物及其可藥用鹽中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明的化合物和所述化合物的可藥用鹽在本發明范圍內。同位素標記的本發明的化合物，例如引入了放射性同位素諸如3H或14C的那些化合物，用于藥物和/或底物組織分布測定。氚代的即3H和碳-14即14C同位素由于其易于制備及可檢測性而是特別優選的。11C和18F同位素特別用于PET(正電子發射斷層掃描術)，以及125I同位素特別用于SPECT(單光子發射計算機斷層掃描)，所有這些都用于腦成像。此外，用較重的同位素諸如氘即2H取代可提供導致更大的代謝穩定性的治療益處，例如體內半衰期增加或劑量需求減小，由此在一些情況中是優選的。通常可通過進行下文的方案和/或實施例中披露的操作，通過用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來制備同位素標記的式(I)化合物和本發明的以下化合物。定義術語以其公認的含義使用。以下定義意在澄清、而不是限制所定義的術語。本申請使用的術語“烷基”表示具體特定數目的碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴部分。術語"C1-C4烷基"是指含有1到4個碳原子的烷基部分。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當術語“烷基”與其他取代基組合使用時，諸如"鹵代(C1-C4)烷基"或“羥基(C1-C4)烷基”，所述術語“烷基”意在涵蓋二價的直鏈或支鏈烴基團，其中連接點通過烷基部分。"鹵代(C1-C4)烷基"意在表示在所述烷基部分的一個或多個碳原子上含有1至4個碳原子、具有一個或多個可以相同或不同的鹵素原子的基團，其為直鏈或支鏈碳基團。用于本發明的"鹵代(C1-C4)烷基"基團的實例包括但不限于，-CHF2(二氟甲基)、-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟異丙基。用于本發明的“羥基(C1-C4)烷基”基團的實例包括但不限于，羥基甲基、羥基乙基，和羥基異丙基。本申請使用的術語“環烷基”是指含有特定數目的碳原子的非芳族、飽和的環狀烴環。術語“(C3-C7)環烷基”是指含有3至7個碳原子的非芳族環狀烴環。用于本發明的示例性“(C3-C7)環烷基”基團包括但不限于，環丙基、環丁基、環戊基、環己基，和環庚基。“烷氧基”是指含有通過氧連接原子連接的上文定義的烷基的基團。術語“(C1-C4)烷氧基”是指通過氧連接原子連接的具有至少1個和至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴基團。用于本發明的示例性“(C1-C4)烷氧基”基團包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。術語“鹵代(C1-C4)烷氧基”是指具有至少1個和至多4個碳原子、具有一個或多個鹵素原子的直鏈或支鏈烴基團，所述鹵素原子可以相同或不同，與一個或多個碳原子相連，所述基團通過氧連接原子連接。用于本發明的示例性“鹵代(C1-C4)烷氧基”基團包括但不限于，-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)，和-OCH(CF3)2(六氟異丙氧基)。“環烷氧基”是指通過氧連接原子連接的含有上文定義的環烷基的基團。術語“(C3-C7)環烷氧基”是指有通過氧連接原子連接的具有3至7個碳原子的非芳族、飽和的、環狀烴環。用于本發明的示例性“(C3-C7)環烷氧基”基團包括但不限于，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、和環庚基氧基。本申請使用的“鹵素”或“鹵代”是指F、Cl、Br或I。“氧代”表示雙鍵的氧部分；例如，若直接與碳原子相連則形成羰基部分(C＝O)。“羥基”意在表示基團-OH。本申請使用的術語“氰基”是指基團-CN。本申請使用的"4-6元雜環烷基"表示包含非芳族、一價單環基團的基團或部分，其為飽和的或部分飽和的，含有4、5或6個環原子，所述環原子包括一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子。用于本發明的4-6元雜環烷基基團的說明性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基、1,3-氧雜硫雜環己烷基和1,3-二噻烷基。本申請使用的"5或6元雜芳基"表示包含非芳族、一價單環基團的基團或部分的基團或部分，其含有5或6個環原子，包括至少一個碳原子和1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子。經選擇的5元雜芳基基團含有一個氮、氧或硫環雜原子，并任選含有1、2或3個額外的氮環原子。經選擇的6元雜芳基基團含有1、2或3個氮環雜原子。用于本發明的5或6元雜芳基基團的說明性實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。本申請使用的術語“任選地”表示隨后描述的一個或多個事件可能發生或可能不發生，并且同時包括發生的一個或多個事件和不發生的一個或多個事件。術語“獨立地”表示當一個以上的取代基選自許多可能的取代基時，那些取代基可以相同或不同。說明書通篇提供的式(I)的各種基團和取代基的可選擇的定義意在單獨地具體描述本申請披露的每種化合物種類，以及一種或多種化合物種類的組。本發明的范圍包括這些基團和取代基定義的任一組合。藥物組合物本發明還提供藥物組合物(也稱為藥物制劑)，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽和一種或多種賦形劑(在藥學領域也稱為載體和/或稀釋劑)。賦形劑是可藥用的，意思是制劑的其他成分相容以及對其接受者(即患者)是無害的。根據本發明的另一方面，提供了制備藥物組合物的方法，包括將式(I)化合物或其可藥用鹽與至少一種賦形劑混合(或攙和)。藥物組合物可為每個劑量單位含有預定量的活性成分的單位劑量形式。所述單位可含有治療有效劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽或一定比例的治療有效劑量，從而在給定的時間可給予多個單位劑量形式以達到期望的治療有效劑量。優選的單位劑量制劑是本申請上文所述的含有活性成分的每日劑量或亞劑量或其適當的比例的那些。此外，所述藥物組合物可通過藥學領域熟知的任何方法制備。藥物組合物可適應于通過任何適當的途徑給藥，例如，經口服(包括口腔或舌下)，直腸，鼻，局部(包括含服，舌下或經皮)，陰道或胃腸外(包括皮下，肌內，靜脈內或皮內)途徑給藥。所述組合物可通過藥學領域已知的任何方法制備，例如，通過使活性成分與一種或多種賦形劑結合。當適應于口服給藥時，藥物組合物可為離散單位諸如片劑或膠囊劑，粉末或顆粒，于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，可食用泡沫或攪打劑(whip，或水包油型液體乳液或油包水型乳液。本發明的化合物或其鹽或本發明的藥物組合物也可被摻入到糖果、薄片劑(wafer)和/或條型(tonguetape)制劑中，用于作為“快速溶解”的藥物給藥。例如，就以片劑或膠囊劑形式進行的口服給藥而言，可將活性藥物組分與口服的無毒的可藥用惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉末劑或顆粒劑如下制備：將化合物研磨至合適的微細尺寸，然后與經類似研磨的藥物載體如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。也可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。膠囊劑如下制備：如上所述制備粉末混合物，然后填充到成形的明膠或非明膠殼中。可將助流劑和潤滑劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加到粉末混合物中，然后進行填充操作。也可加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善膠囊劑被攝入時的藥物利用度。此外，當期望或需要時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然膠和合成膠(如阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑如下配制：例如制備粉末混合物，制粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，然后壓制成片劑。粉末混合物如下制備：將經合適研磨的化合物與上述稀釋劑或基質以及任選的粘合劑(如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、凝膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延遲劑(solutionretardant)(如石蠟)、吸收促進劑(如季胺鹽)和/或吸收劑(如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合。粉末混合物可如下制粒：潤濕粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠液、纖維素溶液或聚合物溶液，然后擠壓過篩。作為可選擇的制粒方法，粉末混合物可通過壓片機來處理，導致不完全成形的預壓片破裂成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油的方式來對顆粒進行潤滑以防止與片劑成形模粘連。然后將經潤滑的混合物壓制成片劑。本發明的化合物或鹽也可與自由流動的惰性載體組合，并在不經歷制粒或預壓片步驟的情況下直接壓制成片劑。可提供透明的或不透明的保護性包衣，所述包衣由以下包衣層構成：由蟲膠形成的隔離包衣層、由糖或聚合物形成的包衣層和由蠟形成的光亮包衣層。可將染料加到這些包衣中以區分不同的劑量。口服流體如溶液劑、糖漿劑和酏劑可按劑量單位形式來制備，從而使給定的量含有預定量的活性成分物。糖漿劑可通過將本發明的化合物或其鹽溶于經合適矯味的水溶液中來制備，而酏劑通過使用無毒的含醇媒介物來制備。懸浮劑可通過將本發明的化合物或其鹽分散在無毒的媒介物中來制備。也可加入增溶劑和乳化劑(如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(如薄荷油、天然甜味劑、糖精或其它人造甜味劑)等。當適當時，可對用于口服給藥的劑量單位制劑進行微囊化。也可例如通過將顆粒物質用聚合物、蠟等包衣或包埋到聚合物、蠟等中來制備制劑以延長或維持釋放。在本發明中，對于遞送藥物組合物而言，片劑和膠囊劑是優選的。本申請使用的術語“治療”是指減輕具體的病癥，消除或降低所述病癥的一種或多種癥狀，減慢或消除所述病癥的進展以及在先前患病的或經診斷的患者或受試者中預防或延遲所述病癥的復發。本發明提供了治療含有以下疾病的哺乳動物，尤其是人的方法：肥胖癥，糖尿病，高血壓，抑郁癥，焦慮癥，藥物成癮，精神活性物質成癮，或它們的組合。這樣的治療包含給予治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽至所述哺乳動物，尤其是人的步驟。所述治療也可包括給予含有式(I)化合物或其可藥用鹽的治療有效量的藥物組合物至所述哺乳動物，尤其是人的步驟。本申請使用的術語"有效量"表示引發研究者或臨床醫師尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應的藥物或藥劑的量。術語“治療有效量”表示與未接受所述量的相應受試者相比，使疾病、障礙或副反應得到改善的治療、治愈、預防或改善，或降低疾病或障礙的進展速度的任何量。該術語還在其范圍內包括有效增強正常生理功能的量。用在療法中時，治療有效量的式(I)化合物以及其鹽可作為化學原料(rawchemical)的形式給藥。此外，活性成分可作為藥物組合物存在。可能時，當用在療法中時，治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽可作為化學原料的形式給藥，其典型地作為藥物組合物或制劑的活性成分給藥。本發明的化合物或其鹽的精確的治療有效量將取決于多種因素，包括但不限于，待治療的受試者(患者)的年齡和體重，要求治療的精確障礙及其嚴重性，藥物制劑/組合物的性質，以及給藥途徑，并且最終將由主治醫師或獸醫決定。典型地，提供治療的式(I)化合物或其可藥用鹽的范圍為約每天0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳動物)的體重，更通常地范圍為0.1至10mg/kg體重每天。可接受的日劑量可為約0.1至約1000mg/天，以及優選為約1至約100mg/天。該量可以每天的單次劑量給予或以每天的數次(諸如2、3、4、5或更多)亞劑量給予，從而使得總的日劑量是相同的。有效量的其鹽可作為有效量的式(I)化合物本身的一定比例確定。用于治療的類似的劑量對于治療本申請提及的其他病癥而言應該是適當的。一般而言，適當劑量的確定可容易地由醫學或藥學領域的技術人員獲得。此外，本發明提供了本發明化合物與體重管理療法或其他降低甘油三酯的療法組合使用的用途。具體而言，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或其藥物組合物與至少一種其他的治療活性劑的組合，所述其他的治療活性劑包括另一種抗肥胖癥藥物和/或抗糖尿病藥物。所述其他的治療活性劑可包括例如，二甲雙胍CB1受體拮抗劑，GLP-1激動劑，阿片類拮抗劑，和神經遞質再攝取抑制劑。當本發明化合物與另一種抗肥胖癥藥物或抗糖尿病藥物組合使用時，本領域技術人員應該理解，所述組合的每種化合物或藥物的劑量可不同于所述藥物或化合物單獨使用時的劑量。適當的劑量將為本領域技術人員所理解并確定。對式(I)化合物或其可藥用鹽和其他一種或多種治療活性劑的適當劑量和相關的給藥時限進行選擇，目的是實現期望的組合治療效果，并且也在主治醫生或臨床醫師專業知識和判斷范圍內。化合物制備一般合成方案本發明化合物可通過多種方法制得，包括熟知的標準合成方法。說明性一般合成方法在下文描述，然后在工作實施例中制備了本發明的具體的化合物。本領域技術人員將理解，若本申請描述的取代基與本申請所述的合成方法不相容，則可用對反應條件穩定的合適的保護基對所述取代基進行保護。可在反應順序中的合適點脫除保護基，從而提供期望的中間體或目標化合物。在下文所述的所有方案中，根據合成化學的一般原則必要時可采用敏感或反應性基團的保護基。根據有機合成的標準方法(T.W.GreenandP.G.M.Wuts,(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，引入作為保護基的參考)處理保護基。這些基團可在化合物合成的合適階段使用本領域技術人員容易顯而易見的方法脫除。Theselectionofprocesses方法以及反應條件和它們的執行順序的選擇應該與本發明的化合物的制備一致。通式(I)的化合物及其可藥用衍生物和鹽的合成可由本領域技術人員如以下方案1-5中所述來完成。在以下的描述中，除非另有說明，基團如上文針對式(I)化合物所定義的那樣。起始物質是市售的或使用本領域技術人員已知的方法從市售的物質制得。式(I)化合物可如方案1所說明的那樣制備。可用當取代的烷基(或環烷基或雜環烷基)或苯基(或雜芳基)偶聯前體諸如溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯在實現相應的烷基化或芳基化的合適條件下處理適當取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A，得到吲哚或氮雜吲哚衍生物B。可使用適當保護的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使吲哚或氮雜吲哚B在Buchwald條件下進行氨基化。然后將由此獲得的中間體C與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯，得到D。在標準TBAF條件下對中間體D進行脫甲硅烷基化，得到E，然后通過在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應混合物對其進行環合，得到F。通過在室溫用氨處理，用氨基取代中間體F中的氯殘基，得到式(I)化合物(1a)。方案1.試劑和條件:a)R1-Br或R1-OTf、Cs2CO3、DMF、70℃或R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、105℃或R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃；b)Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃；c)DCM、Et3N、RT；d)TBAF、THF、RT；e)CH3CN、Et3N、80℃；f)NH3、二噁烷、RT。式(I)化合物也可如方案2所說明的那樣制備。可用1-(芐基氧基)-2-溴苯處理適當取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A以實現相應的芳基化，得到化合物G。可使用適當保護的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使化合物G在Buchwald條件下進行氨基化。然后將由此獲得的中間體H與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯，得到I。在標準TBAF條件下對中間體I進行脫甲硅烷基化，得到J，然后通過在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應混合物對其進行環合，得到F。通過在室溫用氨處理，用氨基取代中間體K中的氯殘基，得到氨基嘧啶L。然后在鈀/碳催化氫解條件下對L中的掩蔽的酚進行暴露，得到酚M，此刻可用合適的烷基溴化物R-Br在標準條件下進行烷基化，得到式(I)化合物(1b)。方案2.試劑和條件:a)CuBr、乙烷-1,2-二胺、K2CO3、DMF、100℃；b)Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、100℃；c)DCM、Et3N、RT；d)3NHCl-MeOH、RT；e)CH3CN、Et3N、80℃；f)NH3、二噁烷、RT；g)MeOH、HCO2NH3、Pd/C、回流；h)R-Br、DMF、Cs2CO3、RT。式(I)化合物也可如方案3所說明的那樣合成。首先用光氣在0℃處理適當取代的5-溴吲哚或氮雜吲哚衍生物A，將其轉化為反應性酰基中間體，然后將所述中間體用適當取代的酰肼在三乙胺存在下在室溫處理，得到the二酰基肼N。N向噁二唑衍生物O的轉化可通過在回流的甲苯中用POCl3處理來實現。可使用適當保護的乙醇胺在試劑諸如乙酸鈀、配體諸如X-Phos和堿諸如碳酸銫存在下在甲苯中在110℃，使芳基溴化物O在Buchwald條件下進行氨基化。然后使由此獲得的中間體P與4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物偶聯，得到Q。在標準酸性條件下使中間體Q脫甲硅烷化，得到R，然后通過在乙腈中在80℃在堿諸如三乙胺存在下加熱反應混合物對其進行環合，得到S。通過在室溫用氨處理，用氨基取代中間體S中的氯殘基，得到式(I)化合物(1c)。方案3.試劑和條件:a)20％COCl2在甲苯中、TEA、THF、0℃；然后NH2NHCOR’、TEA、RT；b)POCl3、甲苯、110℃；c)Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、110℃；d)Et3N、DCM、RT；e)3％HCl-MeOH、RT；f)Et3N、CH3CN、80℃；g)NH3、二噁烷、RT。式(I)化合物也可如方案4所說明的那樣合成。在第一步中使用溴/乙酸對硝基二氫吲哚衍生物T進行溴化，得到間-溴代產物U。此刻將二氫吲哚U氧化為更穩定的吲哚V，然后用適當的溴化物試劑R1-Br在碳酸銫和DMF存在下對所述吲哚進行烷基化(或相應地芳基化)，得到吲哚W。此刻W中的溴可與適當的硼酸(或硼酸酯)在標準Suzuki條件下(或在Buchwald條件下與胺)進行偶聯反應，得到7-取代的吲哚衍生物AA。在鈀/碳存在下通過氫解將硝基還原為相應的胺，得到AB。然后在加熱條件下將苯胺AB用適當取代的溴化物進行烷基化，得到中間體C，可如方案1中所述將其轉化為式(I)化合物(1d)。方案4.試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃；b)DDQ、EtOH,IPA,80℃；c)R1-Br、Cs2CO3、DMF、70℃；d)R2-B(OH)2、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃；e)Pd/C、EtOH、H2、RT；f)K2CO3、CH3CN、80℃。式(I)化合物可如方案5所說明的那樣合成。可通過用適當的酰基氯R”COCl處理吲哚AC，得到吲哚AD。N-烷基化或芳基化的的中間體AE。溴代吲哚AE與適當保護的乙醇胺在標準Buchwald條件下偶聯，得到吲哚衍生物AF。將如方案1中所述的那樣將中間體AF轉化為式(I)化合物(1e)。方案5.試劑和條件:a)R”COCl、DCM、Et3N、RT；b)R1-I/R1-Br、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、140℃；c)Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、100℃.。實驗用下列實施例說明本發明。這些實施例不是意在限制本發明的范圍，而是為本領域技術人員提供關于制備和使用本發明化合物、組合物和方法的指導。雖然描述了本發明的具體的實施方案，本領域技術人員將理解，在不脫離本發明精神和范圍的情況下，可作出各種變化和修改。除非另有說明，試劑是市售的或根據文獻中的操作制備。在描述方法、方案和實施例時使用的符號和規定與當前的科學文獻例如，theJournaloftheAmericanChemicalSociety或theJournalofBiologicalChemistry中使用的那些一致。在實施例中：化學位移表示為百萬分率(ppm)單位。偶合常數(J)的單位為赫茲(Hz)。分裂模式(Splittingpattern)描述外觀的多重性并且指定為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(雙雙峰)，dt(雙三重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)。在硅膠上進行柱色譜。使用的命名程序為縮寫：Ac乙酰基ACN乙腈AcOH乙酸Cs2CO3碳酸銫DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Et3N三乙胺EtOH乙醇g克h小時m/z質荷比MeOH甲醇mmol毫摩爾NMR核磁共振Oxz氧氮雜酮Pd鈀Pd/C鈀/碳Pd(Cl2)dppf[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)Pd(OAc)2乙酸鈀Py吡啶rt室溫TBAF四丁基氟化銨TBDMS(TBS)叔丁基二甲基甲硅烷基Tf2O三氟甲磺酸酐TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫呋喃X-Phos2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯實施例1:試劑和條件:a)甲磺酸氧雜環丁烷-3-基酯、Cs2CO3、DMF、70℃，1h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、4h；d)TBAF、THF、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、80℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1A):將甲磺酸氧雜環丁烷-3-基酯(1.397g,9.18mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1.5g,7.65mmol)于DMF(15mL)中的溶液中，接著加入碳酸銫(3.74g,11.48mmol)，然后將混合物在70℃攪拌1h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，然后經使用5％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.6g,30.5％)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.58-5.45(m,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,2H),5.05(t,J＝6.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝252(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-胺(1B):將實施例1A(0.6g,2.38mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.501g,2.86mmol)、碳酸銫(1.163g,3.57mmol)、乙酸鈀(0.0534g,0.238mmol)和X-Phos(0.113g,0.238mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氬氣下在110℃回流12h。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋,用水洗滌(2×20mL)。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.45g,33％)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.02-6.87(m,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(m,1H),5.13(t,J＝6.8Hz,2H),5.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝347(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(1C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.276g,1.558mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實施例1B(0.45g,1.299mmol)和三乙胺(0.543mL,3.90mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.45g,62％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(m,1H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.47(m,1H),5.12(t,J＝7.2Hz,2H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。ESI-MSm/z＝521(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(1D):將TBAF(0.301g,1.151mmol)于THF(10mL)中的溶液加到實施例1C(0.3g,0.575mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌2h。真空除去THF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.21g,46％)，為固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(m,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),6.55(d,J＝3.6Hz,1H),5.49(m,1H),5.14(t,J＝8.0Hz,2H),4.99(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H)。ESI-MSm/z＝407(M+H)+。4-氯-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(1E):將實施例1D(0.21g,0.516mmol)和三乙胺(0.216mL,1.547mmol)于乙腈中的漿液在80℃攪拌6h。將反應混合物冷卻，真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.16g,73％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),5.57(m,1H),5.20(t,J＝7.2Hz,2H),5.07(t,J＝6.8Hz,2H),4.80(t,J＝4.8Hz,2H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H)。ESI-MSm/z＝371(M+H)+。4-氨基-6-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(1):將實施例1E(0.15g,0.405mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(0.08g,52.3％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz、DMSO-d6)：δ8.17(s,1H),7.81(d,J＝3.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J1＝1.8Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.0Hz,1H),5.78(m,1H),5.06(t,J＝7.5Hz,2H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),3.98(t,J＝4.5Hz,2H)。ESI-MSm/z＝352(M+H)+；HPLC純度：94％。實施例2:試劑和條件:a)1-碘代-4-(三氟甲氧基)苯、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、105℃、16h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、4h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、2h；d)1MHCl-MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N,90℃、12h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚(2A):將1-碘代-3-(三氟甲基)苯(2.204g,7.65mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1.5g,7.65mmol)和溴化亞銅(I)(0.110g,0.765mmol)于DMF(30mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(2.115g,15.30mmol)，然后將混合物在100℃攪拌10分鐘。然后在110℃加入NaOH(0.0131g,0.765mmol)和乙酸銅(II)(0.138g,0.765mmol)，并將反應混合物攪拌16h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.8g,29％)，其不經任何進一步純化就進行下一步。ESI-MSm/z＝356(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-胺(2B):將實施例2A(0.8g,2.246mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.394g,2.246mmol)、碳酸銫(1.098g,3.37mmol)、乙酸鈀(50.4mg,0.225mmol)和X-Phos(0.107g,0.225mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氬氣下在110℃回流4h。將反應混合物溫熱至室溫，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.4g,39.5％)，為糖漿。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(bs,1H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),0.94(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝451(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(2C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.188g,0.888mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實施例2B(0.4g,0.888mmol)和三乙胺(0.188mL,3.55mmol)于DCM(25mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將反應混合物攪拌2h。然后將其真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用12％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.3g,54％)，為糖漿。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),738-7.30(m,5H),7.22(s,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝626(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(2D):將HCl(0.12mL,3.29mmol)加到實施例2C(0.3g,0.480mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫攪拌1h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.2g,82％)，為固體，其不經進一步純化就進行下一步。ESI-MSm/z＝511(M+H)+。4-氯-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(2E):將實施例2D(0.2g,0.391mmol)和三乙胺(0.156mL,1.565mmol)于乙腈(20mL)中的漿液在90℃攪拌12h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.15g,81％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.40-7.38(m,2H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(d,J＝3.3Hz,1H),4.82(t,J＝4.8Hz,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝475(M+H)+。4-氨基-6-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(2):將實施例2E(0.15g,0.316mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(0.095g,59％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s,1H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.72-7.57(m,7H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),4.62(t,J＝4.4Hz,2H),3.97(t,J＝4.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝456(M+H)+；LCMS純度：91％。使用類似于實施例1-2中描述的操作，用適當的起始物質制備了實施例3–12。實施例13:試劑和條件:a)5-溴-2-甲基嘧啶、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃、12h；b)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、80℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、4h；d)1MHCl-MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、85℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:5-溴-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚(13A):將5-溴-2-甲基嘧啶(0.971g,5.61mmol)加到5-溴-1H-吲哚(1g,5.1mmol)和溴化亞銅(I)(0.073g,0.51mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(1.762g,12.75mmol)，然后將所得混合物在100℃攪拌10分鐘。在110℃加入NaOH(0.153g,3.83mmol)和乙酸銅(II)(0.009g,0.051mmol)，然后將反應混合物攪拌16h。過濾出不溶的固體，并濃縮濾液。將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.25g,16％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81(s,2H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.7Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H),2.82(s,3H)。ESI-MSm/z＝288(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-胺(13B):將實施例13A(0.25g,0.868mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.183g,1.041mmol)、碳酸銫(0.424g,1.301mmol)、乙酸鈀(0.019g,0.087mmol)和X-Phos(0.0414g,0.087mmol)在甲苯(10mL)中在氬氣下在110℃回流12h。將反應混合物溫熱至室溫并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.15g,32％)，為淡黃色糖漿。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝3.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(dd,J1＝2.1Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),4.0(bs,1H),3.86(t,J＝5.1Hz,2H),3.27(t,J＝5.1Hz,2H),2.81(s,3H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。ESI-MSm/z＝383(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(13C):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.099g,0.47mmol)于DCM(3mL)中的溶液滴加到實施例13B(0.15g,0.392mmol)和三乙胺(0.164mL,1.176mmol)于DCM(8mL)中的冰冷卻的溶液中。然后將混合物攪拌4h。將反應混合物真空濃縮，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌(2×15mL)。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.1g,36％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.78(s,2H),8.50(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.83(s,3H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。ESI-MSm/z＝557(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(13D):將實施例13C(0.1g,0.179mmol)于5mLHCl的甲醇溶液(1M)中的溶液在室溫攪拌2h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.07g,87％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s,2H),8.53(s,1H),7.70(s,1H),7.32-7.24(m,3H),6.71(d,J＝3.3Hz,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),3.95(t,J＝5.1Hz,2H),2.83(s,3H)。ESI-MSm/z＝443(M+H)+。4-氯-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(13E):將實施例13D(0.07g,0.158mmol)和三乙胺(0.066mL,0.474mmol)于乙腈(6mL)中的漿液在85℃攪拌6h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.055g,86％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s,2H),8.77(s,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.82(t,J＝4.4Hz,2H),4.10(t,J＝4.4Hz,2H),2.87(s,3H)。ESI-MSm/z＝407(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(13):將實施例13E(0.055g,0.135mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(6mL)中的溶液在室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.035g,60％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s,2H),8.18(s,1H),7.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.68-7.58(m,4H),7.21(dd,J1＝1.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝3.3Hz,1H),4.65(t,J＝3.9Hz,2H),4.01(t,J＝3.9Hz,2H),2.73(s,3H)。ESI-MSm/z＝388(M+H)+；HPLC純度：98.8％。使用類似于實施例13中所述的操作，使用適當的起始物質制備實施例14–15。實施例16&17:試劑和條件:a)1-(芐基氧基)-2-溴苯、CuBr、乙烷-1,2-二胺、K2CO3、DMF、100℃、14h；b)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、100℃、12h；c)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、1h；d)3NHCl-MeOH、RT、1h；e)CH3CN、Et3N、80℃、16h；f)NH3、二噁烷、RT、2h；g)MeOH、HCO2NH3、Pd/C、回流、3h；h)DMF、Cs2CO3、RT、12h。操作4-氨基-6-(1-(2-(環戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:1-(芐基氧基)-2-溴苯(16A):將碳酸鉀(47.9g,347mmol)和芐基溴(21.75g,127mmol)加到2-溴苯酚(20g,116mmol)于DMF(200mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物在室溫攪拌4h。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(26g,85％)，為糖漿，其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.59(dd,J1＝7.5,J2＝1.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,2H),7.43-7.31(m,4H),7.18(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.91(dt,J1＝1.2Hz,J2＝7.8Hz,1H),5.21(s,2H)。ESI-MSm/z＝263(M+H)+。1-(2-(芐基氧基)苯基)-5-溴-1H-吲哚(16B):將碳酸鉀(21.15g,153mmol)、溴化亞銅(I)(1.463g,10.2mmol)和乙-1,2-二胺(0.307g,5.1mmol)加到實施例16A(17.45g,66.3mmol)和5-溴-1H-吲哚(10g,51.0mmol)于DMF(80mL)中的混合物中，然后將所得混合物在100℃攪拌14h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用2％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(4.5g,23％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),7.28-7.08(m,8H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),5.12(s,2H)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+。1-(2-(芐基氧基)苯基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吲哚-5-胺(16C):將實施例16B(4.5g,11.90mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(4.17g,23.79mmol)和碳酸銫(11.63g,35.7mmol)在甲苯(30mL)中的混合物使用氬氣脫氣15分鐘，然后加入乙酸鈀(0.40g,1.78mmol)和X-Phos(0.85g,1.78mmol)。將所得混合物在100℃攪拌12h。將反應混合物溫熱至室溫，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(2.6g,46％)，為糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.34(m,3H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),7.28–7.20(m,5H),7.10(dt,J1＝1.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.39(d,J＝2.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.93(s,1H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.16(q,J＝6.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝473(M+H)+。N-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺(16D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(1.39g,6.60mmol)于DCM(5mL)中的溶液滴加到實施例16C(2.6g,5.50mmol)和三乙胺(3.83mL,27.5mmol)于DCM(30mL)中的冰冷卻的溶液，然后將混合物攪拌1h。然后將其真空濃縮，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌(2×20mL)。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(2.8g,79％)，為黃色液體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.70(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.44(m,1H),7.36(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,2H),7.24-7.21(m,3H),7.19-7.07(m,4H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),5.08(s,2H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝647(M+H)+。N-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(16E):將實施例16D(2.8g,4.32mmol)于15mLHCl的甲醇溶液(3N)中的溶液在室溫攪拌1h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(2.1g,91％)，為灰白色固體,其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.38(s,1H)7.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.28-7.22(m,3H),7.19-7.03(m,5H),6.63(d,J＝3.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.84(s,1H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(q,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝533(M+H)+。6-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-4-氯-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16F):將實施例16E(2.1g,3.94mmol)和三乙胺(4.39mL,31.5mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌8h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(1.7g,87％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.58(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(m,1H),7.31-7.13(m,8H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),5.15(s,2H),4.76(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(t,J＝4.8Hz,2H)。ESI-MSm/z＝497(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-(芐基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16G):將實施例16F(1.7g,3.19mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(20mL)中的溶液在室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(1.3g,85％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s,1H),7.59(bs,2H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.18(m,5H),7.15-7.05(m,3H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.61(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(t,J＝4.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝478(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-羥基苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(16):將甲酸銨(0.858g,13.6mmol)和Pd/C(0.2g,1.879mmol)加到實施例16G(1.3g,2.72mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中，然后在80℃攪拌3h。使反應混合物溫熱至室溫，過濾通過硅藻土墊，并真空濃縮濾液。將殘余物稀釋到乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.9g,85％收率)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s,1H),8.18(s,1H),7.62(bs,2H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.15-7.06(m,3H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),4.00(t,J＝4.5Hz,2H)。ESI-MSm/z＝388(M+H)+。4-氨基-6-(1-(2-(環戊基氧基)苯基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(17):將碳酸銫(0.5g,1.549mmol)加到實施例16(0.2g,0.516mmol)和溴代環戊烷(0.092g,0.620mmol)于DMF(8mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫攪拌12h。將反應混合物稀釋到乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.18g,73％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s,1H),7.62(bs,2H),7.58(s,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),4.84(m,1H),4.64(t,J＝5.1Hz,2H),4.0(t,J＝4.8Hz,2H),1.78(m,2H),1.57(m,2H),1.50-1.40(m,4H)。ESI-MSm/z＝456(M+H)+；HPLC純度：95.8％。使用類似于實施例16-17中描述的操作，用適當的起始物質制備實施例18–20。實施例21:試劑和條件:a)20％COCl2在甲苯中、TEA、THF,0℃、1h；然后NH2NHCOCH3、TEA、RT、1h；b)POCl3、甲苯、110℃、2h；c)NH2(CH2)2OTBDMS、Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、110℃、8h；d)4,6-二氯-嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、2h；e)3％HCl-MeOH、RT、1h；f)Et3N、CH3CN、80℃、16h；g)NH3、二噁烷、RT、2h。操作4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:N'-乙酰基-5-溴-1H-吲哚-1-碳酰肼(21A):將三乙胺(8.89mL,63.8mmol)和光氣(20％于甲苯中的溶液)(18.92g,38.3mmol)加到5-溴-1H-吲哚(5g,25.5mmol)于THF(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌20分鐘。然后加入于THF(10mL)中的乙酰肼(2.267g,30.6mmol)，在室溫繼續攪拌1h。然后將反應混合物then用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(3.8g,49％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s,1H),10.01(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),1.95(s,3H)。ESI-MSm/z＝296(M-H)+。2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(21B):將POCl3(0.944mL,10.13mmol)加到實施例21A(3.0g,10.13mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，然后將混合物在110℃攪拌2h。然后將反應混合物溫熱至室溫，倒在冰冷卻的水中，然后萃取到乙酸乙酯中。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(2.1g,73％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),2.59(s,3H)。ESI-MSm/z＝278(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-胺(21C):將實施例21B(2.1g,7.55mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(1.98g,11.33mmol)和碳酸銫(4.91g,15.1mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在氬氣下脫氣15分鐘。然后加入乙酸鈀(0.339g,1.51mmol)和X-Phos(0.719g,1.51mmol)，并將反應混合物在120℃攪拌16h。將反應混合物冷卻并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用30％二氯甲烷/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(1g,29％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),5.39(t,J＝5.4Hz,1H),3.75(t,J＝6.3Hz,2H),3.18(q,J＝6.0Hz,2H),2.54(s,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝373(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(21D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.675g,3.21mmol)于DCM(10mL)滴加到實施例21C(1.0g,2.68mmol)和三乙胺(0.374mL,4.02mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中并攪拌1h。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(2×10mL)。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.95g,53％)，為淡黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝3.6Hz,1H),4.03(t,J＝4.5Hz,2H),3.80(t,J＝5.1Hz,2H),2.55(s,3H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝547(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(21E)將實施例21D(0.95g,1.735mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(3％HCl的MeOH溶液)中的溶液在室溫攪拌1h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.5g,43％)，為淡黃色固體，其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.3Hz,1H),4.87(bs,1H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.63(q,J＝5.1Hz,2H),2.55(s,3H)。ESI-MSm/z＝433(M+H)+。4-氯-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(21F)將實施例21E(0.5g,1.154mmol)和TEA(0.8mL,5.77mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.3g,65％)，為淡黃色固體，其不經進一步純化就進行下一步。4-氨基-6-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(21)將實施例21F(0.3g,0.756mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在室溫攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質。將該固體物質用乙醚研磨，得到標題化合物(0.12g,40％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(bs,2H),7.41(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝3.2Hz,1H),4.66(t,J＝4.0Hz,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,2H),2.58(s,3H)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+；LCMS純度：95％；HPLC純度：94％。實施例22:試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃、1h；b)DDQ、EtOH,IPA,80℃、2h；c)1-溴丙烷、Cs2CO3、DMF、70℃、1h；d)環丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、2h；e)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、24h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、1h；h)3％HCl-MeOH、RT、1h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3h。操作4-氨基-6-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-溴-5-硝基二氫吲哚(22A):將溴(1.569mL,30.5mmol)滴加到5-硝基二氫吲哚(5g,30.5mmol)于乙酸(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將乙酸減壓濃縮，所得固體用水研磨，得到標題化合物(6g,80％)，為黃色固體，其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.3(bs,1H),3.7(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H)。ESI-MSm/z＝243(M+H)+。7-溴-5-硝基-1H-吲哚(22B):將DDQ(5.6g,24.69mmol)和異丙醇(2mL)加到實施例22A(3g,12.34mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌48h。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，就硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮濾液。粗產物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(2.5g,84％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(bs,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(t,J＝3.0Hz,1H),6.89(m,1H)。ESI-MSm/z＝241(M+H)+。7-溴-5-硝基-1-丙基-1H-吲哚(22C):將1-溴丙烷(1.53g,12.45mmol)和碳酸銫(10.14g,31.1mmol)加到實施例22B(2.5g,10.37mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，然后將混合物在70℃攪拌1h。減壓除去DMF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(2g,64％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),4.5(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。ESI-MSm/z＝283(M+H)+。7-環丙基-5-硝基-1-丙基-1H-吲哚(22D):將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.517g,0.706mmol)加到22C(2g,7.06mmol)于保持在氬氣下的15mL甲苯中的溶液中，接著加入碳酸銫(6.90g,21.19mmol)和環丙基硼酸(0.728g,8.48mmol)。然后將混合物脫氣5分鐘并在100℃攪拌2h。將反應混合物溫熱至室溫并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(1.8g,69％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.6(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.16-1.02(m,2H),0.93-0.85(m,5H)。ESI-MSm/z＝245.2(M+H)+。7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(22E):將鈀/碳(0.157g,1.474mmol)加到實施例22D(1.8g,7.37mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌16h。然后將反應混合物過濾通過硅藻土墊，并減壓濃縮濾液。粗殘余物經使用25％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(1g,57％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),6.26(d,J＝1.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.28(m,4H),2.22(m,1H),1.76-1.62(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H),0.70(q,J＝5.6Hz,2H)。ESI-MSm/z＝215(M+H)+。N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-胺(22F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.116g,4.67mmol)和碳酸鉀(2.58g,18.66mmol)加到實施例22E(1g,4.67mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌24h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用5％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標題化合物(0.6g,34％)，為無色糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.10(d,J＝3.0Hz,1H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),6.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.73(t,J＝5.7Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.09(q,J＝6.3Hz,2H),2.26-2.22(m,1H),1.76-1.68(m,2H),0.98-0.82(m,14H),0.75-0.68(m,2H),0.04(s,6H)。ESI-MSm/z＝373(M+H)+。N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(22G):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.849g,4.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液滴加到實施例22F(0.47g,2.415mmol)和三乙胺(1.87mL,13.4mmol)于DCM(30mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.5g,57％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.8(d,J＝1.8Hz,1H),6.38(d,J＝3.3Hz,1H),4.42(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(t,J＝2.1Hz,2H),3.76(t,J＝5.4Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),1.71(q,J＝7.8Hz,2H),0.98-0.72(m,2H),0.88-0.78(m,12H),0.62-0.56(m,2H),0.023(s,6H)。ESI-MSm/z＝547(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(22H):將實施例22G(0.5g,0.913mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(3％HCl的MeOH溶液)中的溶液中在室溫攪拌1h。真空除去甲醇，將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.3g,61％)，為灰白色固體,其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),6.41(d,J＝2.7Hz,1H),4.82(t,J＝5.4Hz,1H),4.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),3.60(q,J＝6.0Hz,2H),2.38-2.22(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.02-0.92(m,2H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H),0.65-0.58(m,2H)。ESI-MSm/z＝433(M+H)+。4-氯-6-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧雜-5(6H)-酮(22I):將實施例22H(0.3g,0.692mmol)和三乙胺(0.8mL,5.77mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.22g,72％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s,1H),7.41(m,2H),6.83(s,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),4.72(t,J＝4.5Hz,2H),4.55(t,J＝7.5Hz,2H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),2.42-2.30(m,1H),1.88-1.72(m,2H),1.04-0.85(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(m,2H)。ESI-MSm/z＝397.1(M+H)+。4-氨基-6-(7-環丙基-1-丙基-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(22):將實施例22I(0.25g,0.630mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在室溫攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質，將其用乙醚研磨，得到標題化合物(0.19g,76％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s,1H),7.60(bs,2H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),6.44(d,J＝3.2Hz,1H),4.61(t,J＝4.4Hz,2H),4.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(t,J＝4.4Hz,2H),2.40-2.32(m,1H),1.80-1.76(m,2H),0.99(m,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.84-0.80(m,2H)。ESI-MSm/z＝378.1(M+H)+；LCMS純度：94％。實施例23:試劑和條件:a)環丙烷羰基氯化物、DCM、Et3N、RT、2h；b)2-碘代茴香醚、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、140℃、6h；c)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、X-Phos、Cs2CO3、甲苯、100℃、7h；d)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、2h；e)TBAF、THF、RT、2h；f)Et3N、CH3CN、70℃、3h；g)NH3、二噁烷、RT、2h。操作N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺:N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺(23A):將環丙烷羰基氯化物(0.54g,5.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液滴加到5-溴-1H-吲哚-7-胺(1.0g,4.74mmol)和三乙胺(0.991mL,7.11mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(1.1g,76％)，為紅色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s,1H),10.08(s,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.41(t,J＝3.0Hz,1H),6.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.90-1.86(m,1H),0.88-0.82(m,4H)。ESI-MSm/z＝279(M+H)+。N-(5-溴-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺(23B):將1-碘代-2-甲氧基苯(1.06g,4.30mmol)加到實施例23A(1.0g,3.58mmol)和溴化亞銅(I)(0.051g,0.358mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(0.99g,7.17mmol)，然后將混合物在100℃攪拌10分鐘。然后在100℃加入NaOH(100mg,2.69mmol)和乙酸銅(II)(65.0mg,0.358mmol)，并將反應混合物攪拌6h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.4g,29％)，為紅色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dt,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),3.64(s,3H),1.08(m,1H),0.47-0.32(m,4H)。ESI-MSm/z＝385(M+H)+。N-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺(23C):將實施例23B(0.4g,1.038mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.21g,1.246mmol)、碳酸銫(0.677g,2.077mmol)、乙酸鈀(0.0233g,0.104mmol)和X-Phos(0.0495g,0.104mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在氬氣下在100℃攪拌7h。將反應混合物溫熱至室溫，稀釋到乙酸乙酯中并用水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到深色油狀物。將殘余物經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.15g,22％)，為糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s,1H),7.33(t,J＝10Hz,1H),7.13-6.92(m,4H),6.60(s,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(d,J＝4.0Hz,1H),4.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.16(q,J＝6.3Hz,2H),1.09(m,1H),0.88(s,9H),0.39-0.35(m,4H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝480(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-(環丙烷甲酰氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(23D):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.079g,0.375mmol)于DCM(2mL)中的溶液滴加到實施例23C(0.15g,0.313mmol)和三乙胺(0.29mL,2.06mmol)于DCM(20mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.19g,85％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s,1H),8.77(s,1H),7.58(s,1H),7.38(dt,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(m,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.58(s,3H),1.07(m,1H),0.87(s,9H),0.42-0.36(m,4H),0.049(s,6H)。4,6-二氯-N-(7-(環丙烷甲酰氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(23E):將TBAF(0.152g,0.58mmol)于THF(10mL)中的溶液加到實施例23D(0.3g,0.575mmol)于THF(5mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫攪拌2h。真空除去THF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.13g,78％)，為黃色糖漿，其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s,1H),8.76(s,1H),7.59(s,1H),7.36(dt,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),4.87(bs,1H),3.92(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.59(s,3H),1.08(m,1H),0.43-0.36(m,4H)。ESI-MSm/z＝540(M+H)+。N-(5-(4-氯-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺(23F):將實施例23E(0.13g,0.241mmol)和三乙胺(0.067mL,0.481mmol)于乙腈(20mL)中的漿液在80℃攪拌3h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.09g,68.3％)，為稠厚的糖漿。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s,1H),8.80(s,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(dt,J1＝1.5Hz,J2＝9.3Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),4.78(t,J＝4.2Hz,2H),4.16(t,J＝4.5Hz,2H),3.68(s,3H),1.14(m,1H),0.46-0.32(m,4H)。ESI-MSm/z＝504(M+H)+。N-(5-(4-氨基-5-氧代-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-6(5H)-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-基)環丙烷甲酰胺(23):將實施例23F的產物(0.090g,0.179mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室溫攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質，將其用乙醚研磨，得到標題化合物(0.07g,65％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s,1H),8.18(s,1H),7.63(bs,2H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.63(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(t,J＝4.4Hz,2H),4.00(t,J＝3.6Hz,2H),3.68(s,3H),1.10(m,1H),0.45-0.31(m,4H)。ESI-MSm/z＝485(M+H)+；HPLC純度：95％。使用類似于實施例21-23中所述的操作，使用適當的起始物質制備實施例24–25。實施例26:試劑和條件:a)環丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、2h；b)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；c)(Boc)2O、Et3N、THF、RT、2h；d)5-溴-2-甲基吡啶、K3PO4、(R,R)-N,N’-二甲基-1,2-環己二胺、CuI、二噁烷、110℃、24h；e)2MHCl/二噁烷、RT、2h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、24h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物、Et3N、DCM、RT、1h；h)5％HCl-MeOH、RT、1h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3h。操作4-氨基-6-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-環丙基-5-硝基-1H-吲哚(26A):將PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.59g,10.37mmol)加到22B(25g,104mmol)于保持在氬氣氣氛下的500mL甲苯和水(1:1)中的溶液中。然后加入碳酸銫(40.6g,124mmol)和環丙基硼酸(17.82g,207mmol)。將混合物脫氣5分鐘并在100℃攪拌16h。使反應混合物回到室溫并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，就硫酸鈉干燥，并過濾。真空濃縮濾液。粗產物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(17g,79％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.98(s,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(t,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J1＝1.8Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.35(m,1H),1.13-1.05(m,2H),0.87-0.80(m,2H)。ESI-MSm/z＝201(M-H)-。7-環丙基-1H-吲哚-5-胺(26B):將鈀/碳(3g,28.2mmol)加到26A(15g,74.2mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌16h。將反應混合物過濾通過硅藻土墊，然后減壓濃縮濾液。粗產物經使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(12g,93％)，為淡黃色粘稠的液體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s,1H),7.11(t,J＝2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.12(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.04(d,J＝1.8Hz,1H),4.30(s,2H),2.14(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。ESI-MSm/z＝173(M+H)+。7-環丙基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(26C):將三乙胺(14.57g,105mmol)加到26B(12g,69.7mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中，接著加入一縮二碳酸二叔丁酯(17.79g,77mmol),然后將混合物在0℃攪拌2h。真空除去MeOH，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(18g,95％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s,1H),8.86(s,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J＝2.7Hz,1H),6.71(d,J＝1.2Hz,1H),6.32(dd,J1＝1.8Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.20(m,1H),1.46(s,9H),1.01-0.94(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。ESI-MSm/z＝273(M+H)+。7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(26D):在氬氣氣氛下將碘化亞銅(I)(0.28g,1.46mmol)和(R,R)-N,N’-二甲基-1,2-環己二胺(0.208g,1.46mmol)加到26C(2g,7.35mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中，接著加入5-溴-2-甲基吡啶(1.9g,11.02mmol)和磷酸鉀(3.12g,14.7mmol)。然后將混合物脫氣5分鐘并在110℃攪拌16h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.26g,9.7％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.04(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.63(bs,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝3.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),2.55(s,3H),1.47(s,9H),1.46(m,1H),0.45-0.30(m,4H)。ESI-MSm/z＝363(M+H)+。7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-胺(26E):將26D(1.6g,4.4mmol)和4NHCl于1,4-二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫攪拌2h。然后真空除去1,4-二噁烷，將殘余物溶于乙酸乙酯中，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(1g,83％)，為無色液體，其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝3.3Hz,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.37(d,J＝3.3Hz,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.54(bs,2H),2.53(s,3H),1.40(m,1H),0.46-0.28(m,4H)。ESI-MSm/z＝264(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-胺(26F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.908g,3.8mmol)和碳酸鉀(1.57g,11.39mmol)加到26E(1g,3.8mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌16h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標題化合物(1.2g,73.3％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.7Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(d,J＝3.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.95(t,J＝6.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(q,J＝6.3Hz,2H),2.53(s,3H),1.42(m,1H),0.86(s,9H),0.45-0.28(m,4H),0.02(s,6H)。ESI-MSm/z＝422(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(26G):將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物(0.824g,4.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液滴加到26F(1.2g,2.85mmol)和三乙胺(1.19ml,8.54mmol)于DCM(25mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(1.3g,77％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),3.99(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.36(m,1H),0.88(s,9H),0.38-0.26(m,4H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝597(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(26H):將26G(1.3g,2.17mmol)于20mLHCl的甲醇溶液(5％HCl的MeOH溶液)中的溶液中在室溫攪拌1h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.9g,86％)，為灰白色固體,其不經進一步純化就進行下一步。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),4.84(t,J＝5.3Hz,1H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(q,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),1.38(m,1H),0.35-0.30(m,4H)。ESI-MSm/z＝484(M+H)+。4-氯-6-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(26I):將6H(0.9g,1.86mmol)和三乙胺(0.78mL,5.6mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.7g,84％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(t,J＝4.8Hz,2H),4.14(t,J＝4.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.51(m,1H),0.54-0.50(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。ESI-MSm/z＝446(M+H)+。4-氨基-6-(7-環丙基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(26):將26I(0.7g,1.57mmol)于0.5M氨/1,4-二噁烷(20mL)中的溶液在室溫攪拌3h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質，將其用乙醚研磨，得到標題化合物(0.5g,68％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.63(bs,2H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.70(d,J＝3.3Hz,1H),4.64(t,J＝3.9Hz,2H),3.97(t,J＝4.5Hz,2H),2.57(s,3H),1.49(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.38-0.30(m,2H)。ESI-MSm/z＝427(M+H)+。使用類似于實施例1、2、13、21和26中描述的操作，使用適當的起始物質，制備了實施例27–36。實施例37:試劑和條件:a)Br2、AcOH、0℃、1h；b)DDQ、THF、RT、24h；c)環丙基硼酸、Cs2CO3、PdCl2(dppf)、甲苯-H2O、100℃、16h；d)2-氯-5-甲基嘧啶、Cs2CO3、DMF、100℃、24h；e)Pd/C、EtOH、H2、RT、16h；f)TBDMSO(CH2)2Br、K2CO3、CH3CN、80℃、16h；g)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸、SOCl2、回流、3h；然后化合物37F、Et3N、DCM、RT、2h；h)HCl、MeOH、RT、2h；i)Et3N、CH3CN、80℃、16h；j)NH3、二噁烷、RT、3.5h。操作4-氨基-6-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:7-溴-5-硝基二氫吲哚(37A):將溴(12.55mL,244mmol)滴加到5-硝基二氫吲哚(40g,244mmol)于乙酸(300mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物(54g,91％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.3(s,1H),3.7(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI-MSm/z＝243(M+H)+。7-溴-5-硝基-1H-吲哚(37B):向7-溴-5-硝基二氫吲哚(54g,222mmol)于THF(1000mL)中的冰冷卻的溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(76g,333mmol)于THF(200mL)中的溶液，然后將混合物在室溫攪拌24h。將反應混合物減壓濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(48g,90％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.13(bs,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(t,J＝3.0Hz,1H),6.9(d,J＝2.7Hz,1H)。7-環丙基-5-硝基-1H-吲哚(37C):在氬氣氣氛下將PdCl2(dppf)(14.57g,19.91mmol)加到7-溴-5-硝基-1H-吲哚(48g,199mmol)于2000mL甲苯和水(1:1)中的溶液中。然后加入碳酸銫(130g,398mmol)和環丙基硼酸(20.53g,239mmol)。然后將混合物脫氣15分鐘并在100℃攪拌16h。使反應混合物回到室溫，過濾通過硅藻土墊并分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(32g,79％)，為黃色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6):δ11.98(bs,1H),8.39(s,1H),7.62(t,J＝2.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(t,J＝1.5Hz,1H),2.35(m,1H),1.08(m,2H),0.85(m,2H)。7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚(37D):將2-氯-5-甲基嘧啶(19.07g,148mmol)和碳酸銫(81g,247mmol)加到7-環丙基-5-硝基-1H-吲哚(25g,124mmol)于DMF(150mL)中的溶液中，然后將混合物在100℃攪拌24h。減壓除去DMF，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(12g,33％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.82(s,2H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.0(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.07(m,1H),0.4(m,4H)。ESI-MSm/z＝295(M+H)+。7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(37E):將鈀/碳(3g,28.2mmol)加到7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚(12g,40.8mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中，然后將混合物在室溫在氫氣氣氛下(30psi)攪拌16h。然后將反應混合物過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮濾液。粗殘余物經使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(9g,80％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s,2H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),6.41(m,2H),4.66(s,2H),2.29(s,3H),2.06(m,1H),0.37(m,2H),0.25(m,2H)。ESI-MSm/z＝265(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(37F):將(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(5.43g,22.7mmol)和碳酸鉀(9.41g,68.1mmol)加到7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(6g,22.7mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中，然后將混合物在80℃攪拌16h。真空除去乙腈，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。粗產物經使用10％乙酸乙酯/己烷的快速柱色譜法純化，得到標題化合物(4g,39.7％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.67(s,2H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(m,2H),5.1(m,1H),3.74(m,2H),3.16(m,2H),2.29(s,3H),2.06(m,1H),0.86(s,9H),0.37(m,2H),0.25(m,2H),0.03(s,6H)。ESI-MSm/z＝423(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(37G):將4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(2.74g,14.2mmol)于亞硫酰氯(12mL,164mmol)中的溶液回流3h，然后濃縮為殘余物。將由此獲得的4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物溶于DCM(10mL)中，然后滴加到N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(5g,11.83mmol)和三乙胺(1.649mL,11.83mmol)于DCM(50mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌1h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液。將殘余物經使用30％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(5g,34.7％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.7(s,3H),7.7(d,J＝3.9Hz,1H),7.6(d,J＝1.8Hz,1H),7.0(s,1H),6.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.0(t,J＝5.4Hz,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.95(m,1H),0.86(s,9H),0.42-0.3(m,2H),0.14(m,2H),0.04(s,6H)。ESI-MSm/z＝597(M+H)+。4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(37H):將N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(5g,8.37mmol)于HCl的甲醇溶液(于30mLMeOH中的0.5mLHCl)中的溶液在室溫攪拌2h。真空除去甲醇，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(3.8g,85％)，為灰白色固體。ESI-MSm/z＝483(M+H)+。4-氯-6-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(37I):將4,6-二氯-N-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(2-羥基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(3.8g,7.86mmol)和三乙胺(3.29mL,23.59mmol)于乙腈(25mL)中的溶液在80℃攪拌16h。將反應混合物冷卻并真空濃縮，然后將殘余物分配在二氯甲烷和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(3.5g,95％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s,1H),8.76(s,2H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.76(t,J＝4.4Hz,2H),4.18(t,J＝4.4Hz,2H),2.35(s,3H),2.1(m,1H),0.42-0.35(m,4H)。ESI-MSm/z＝447(M+H)+。4-氨基-6-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(37):使氨氣通過4-氯-6-(7-環丙基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(3.5g,7.83mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液30分鐘。將反應混合物在室溫攪拌額外的3h。將反應混合物真空濃縮，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到固體物質，將其用乙醚研磨，得到標題化合物(3g,88％)，為灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s,2H),8.18(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.3(bs,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(d,J＝0.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),4.64(t,J＝4.8Hz,2H),4.01(t,J＝4.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.08(m,1H),0.41-0.37(m,4H)。ESI-MSm/z＝428(M+H)+。實施例38:試劑和條件:a)2,5-二溴吡啶、n-BuLi(2.5M)、甲苯、丙酮、-78℃、0.5h；b)5-溴-1H-吲哚、CuBr、Cu(OAc)2、K2CO3、NaOH、DMF、130℃、12h；c)NH2(CH2)2OTBS、Pd(OAc)2、Cs2CO3、X-Phos、甲苯、110℃、12h；d)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸、SOCl2、回流、4h；然后38C、DCM、Et3N、RT、4h；d)HCl、MeOH、RT、2h；e)CH3CN、Et3N、85℃、6h；f)NH3、二噁烷、RT、4h。操作4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮:2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38A):在-78℃向2,5-二溴吡啶(4g,16.89mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)(10.13mL,25.3mmol)，然后將混合物攪拌30分鐘。然后將丙酮(2mL,27.2mmol)加到反應混合物中，然后將混合物在-78℃攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，將氯化銨水溶液加到混合物中，然后將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(2.4g,63.1％)，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.4(s,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H)。ESI-MSm/z＝216(M+H)+。2-(5-(5-溴-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38B):將5-溴-1H-吲哚(1.9g,9.69mmol)加到-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(2.304g,10.66mmol)和溴化亞銅(I)(0.139g,0.97mmol)于DMF(35mL)中的溶液中，接著加入碳酸鉀(3.35g,24.23mmol)，然后將所得混合物在100℃攪拌10分鐘。在130℃加入NaOH(0.291g,7.27mmol)和乙酸銅(II)(0.018g,0.097mmol)，然后將反應混合物攪拌12h。過濾出不溶的固體，濃縮濾液，然后將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用15％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.6g,15.89％)，為白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(dd,J1＝2.7Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.5(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(dd,J1＝1.8Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝3.3Hz,1H),5.35(s,1H),1.5(s,6H)。ESI-MSm/z＝331(M+H)+。2-(5-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(38C):在氬氣氣氛下將乙酸鈀(0.04g,0.181mmol)和X-Phos(0.086g,0.181mmol)加到2-(5-(5-溴-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(0.6g,1.81mmol)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(0.349g,1.99mmol)和碳酸銫(0.88g,2.72mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中。然后將混合物脫氣15分鐘并在110℃攪拌12h。將反應混合物過濾通過硅藻土墊，并真空濃縮濾液，然后經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.2g,13.5％)，為淡黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.7(d,J＝4Hz,1H),7.83(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.9(d,J＝2.0Hz,1H),6.7(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(s,1H),4.0(bs,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,2H),3.27(t,J＝5.6Hz,2H),1.62(s,6H),0.9(s,9H),0.06(s,6H)。ESI-MSm/z＝426(M+H)+。N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(38D):將4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(0.1g,0.517mmol)于亞硫酰氯(5mL,68.5mmol)中的溶液回流4h，然后濃縮為殘余物。將由此獲得的4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯化物溶于DCM(3mL)中，并滴加到2-(5-(5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)-1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(0.2g,0.47mmol)和三乙胺(0.195mL,1.41mmol)于DCM(15mL)中的冰冷卻的溶液中，然后將混合物攪拌4h。將反應混合物真空濃縮，稀釋到DCM，并用水洗滌(2×15mL)。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后經使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色譜法純化，得到標題化合物(0.15g,31.9％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.5(s,1H),7.7(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,3H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),4.5(s,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),1.6(s,6H),0.89(s,9H),0.075(s,6H)。ESI-MSm/z＝600(M+H)+。4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(38E):將N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4,6-二氯-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(0.15g,0.25mmol)于HCl的甲醇溶液(于10mLMeOH中的0.3mLHCl)中的溶液在室溫攪拌2h。真空除去甲醇，將殘余物溶于DCM中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.1g,64.2％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.85(t,J＝5.2Hz,1H),3.94(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(q,J＝6.0Hz,2H),1.49(s,6H)。ESI-MSm/z＝486(M+H)+。4-氯-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(38F):將4,6-二氯-N-(2-羥基乙基)-N-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(0.1g,0.206mmol)和三乙胺(0.086mL,0.617mmol)于乙腈中的溶液在85℃攪拌6h。將反應混合物冷卻并真空濃縮。將殘余物分配在DCM和水之間。分離的有機層經硫酸鈉干燥并過濾，然后真空濃縮濾液，得到標題化合物(0.08g,56.2％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.8(d,J＝3.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.77(t,J＝4.4Hz,2H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),1.52(s,6H)。ESI-MSm/z＝450(M+H)+。4-氨基-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(38):在室溫使氨氣通過4-氯-6-(1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)-7,8-二氫嘧啶并[5,4-f][1,4]氧氮雜-5(6H)-酮(0.08g,0.178mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液。然后將反應混合物在室溫攪拌4h。將反應混合物真空濃縮，然后分配在氯仿和水之間。分離的有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，然后將固體用乙酸乙酯和正戊烷研磨，得到標題化合物(0.03g,35.5％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.65(t,J＝4.4Hz,2H),4.01(t,J＝4.4Hz,2H),1.50(s,6H)。ESI-MSm/z＝431.2(M+H)+。使用類似于上文描述的操作，用適當的起始物質制備了實施例39-41。生物分析體外抑制人DGAT1的活性使用桿狀病毒表達系統在Sf9昆蟲細胞中表達人DGAT1。制備了微粒體并用作體外抑制試驗的酶，所述試驗為分別測量輔酶A或三癸酸甘油酯產物的生成的兩種形式中的任一種。所有步驟在21-23℃進行。在產物形成與反應時間呈線性的條件下收集測試化合物抑制DGAT1的所有數據。CPM分析:對于CoA產物形成的抑制，在100％DMSO中制備測試化合物，稀釋100倍到分析緩沖液中，然后將10uL加到96孔一半面積的板(Greiner675076)中。加入相等體積的(10uL)于緩沖液中的3×酶，然后在孵育前反應(pre-reactionincubation)將各組分孵育30分鐘，以允許酶和測試化合物達到結合平衡。就完全抑制的對照孔而言，所述3×酶混合物含有30μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸。進行的一些分析在測試化合物和酶的孵育前反應中包括三癸酸甘油酯。一旦加入10μL3×底物溶液就開始DGAT反應(30uL)。最終反應條件由20mMHEPESpH7.5、2mMMgCl2、1mMCHAPS、50μM三癸酸甘油酯、3μM癸酰基-CoA、1μg/mL微粒體蛋白和1％DMSO組成。60分鐘孵育反應后，停止反應，用含有10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸和50μM7-二乙基氨基-3-(4'-馬來酰亞胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)的30μL緩沖液衍生CoA產物。加入最終溶液后，使用Envision讀數器以Ex405nm/Em480nm讀取熒光約30分鐘。對抑制歸一化為含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸的對照物。使用GraphPadPrism將IC50s擬合為s形劑量響應。LE分析:為了抑制三酰基甘油產物形成，在白色Polyplate-384(PerkinElmer6007300)中運行11μL的反應，以5μL2.2×酶和含有測試化合物或對照化合物{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸的1μL100％DMSO的30分鐘孵育前反應開始。進行的一些分析在測試化合物和酶的孵育前反應中包括三癸酸甘油酯。30分鐘孵育前反應后通過加入5μLof2.2×底物開始反應。最終反應條件由50mMHEPESpH7.5、2mMMgCl2、1mMCHAPS、25μM三癸酸甘油酯、0.5μM癸酰基-CoA、0.3nCi/μL[14C]-癸酰基-CoA或0.5nCi/μL[3H]-癸酰基-CoA、0.05-4μg/mL微粒體蛋白和1％DMSO組成。60分鐘孵育反應后，用40μL45％的異丙醇和50mM碳酸鈉的水溶液停止反應并混合。三癸酸甘油酯產物的提取通過加入30μLMicroscint-E(PerkinElmer)以及2小時的孵育(密封)實現。在MicrobetaMicroplate讀數器上對板進行讀數。對抑制歸一化為含有DMSO或10μM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸的對照物。使用GraphPadPrism將IC50s擬合為s形劑量響應。在大鼠中的藥物代謝動力學分析(大鼠IV和POPK)將雄性Crl:CD(SD)大鼠在受控的環境(溫度22-25℃，濕度30-70％RH以及12小時亮/12小時暗循環)中單獨圈養在具有清潔的墊層的籠子里。將經認證的嚙齒類動物飲食自由提供給大鼠。在每個研究日給藥前大鼠禁食過夜14-16小時，給藥后約4小時(采集4小時的血樣之后)喂食。水是自由獲得的。選擇經主治獸醫認證的正常健康大鼠，并在開始研究前使其適應至少3天。根據體重對大鼠進行隨機化并以身體標記進行鑒別。在研究日在DMA(N,N-二甲基乙酰胺):TEG(四乙二醇):注射用水(20:40:40)中新鮮制備濃度為1mg/mL的靜脈內制劑。通過尾部對動物進行給藥，實現目標劑量為1mg/kg。在研究日在吐溫80(2％)和0.5％MC(甲基纖維素)(2:98)中新鮮制備目標濃度為2mg/mL的口服懸浮劑。通過尾部對在靜脈內給藥組中的動物進行給藥，實現目標劑量為1mg/kg，并且通過口服強飼法針對口服給藥組中的動物進行給藥，實現目標劑量為2mg/kg。實際劑量體積是基于在研究日獲得的體重。在研究日，在靜脈內推注給藥后在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，以及在口服強飼法給藥后在0.25、0.5、1、2、4、8和24小時采集血樣(約300μL/時間點)，并轉移至預先標記的K2EDTA涂覆的管中。通過經頸靜脈給藥相同體積的生理鹽水替換血液體積。在每個時間點采集血樣后，將血樣立即儲存在于冷凍的Cryoracks中的冰上，并在4℃以2320g離心15分鐘。分離血漿并轉移至預先標記的微量離心管中，然后在-80±10℃快速冷凍直到生物分析。血漿濃度如下確定：使用目的是基于蛋白質沉淀的分析方法進行擬合，接著進行LC-MS/MS分析。Analyst1.5.1版軟件用于獲得和定量數據。通過無房室法使用PheonixWinNonLinTM(WLN)6.3版進行血漿濃度-時間數據的藥物代謝動力學分析。使用線性對數梯形法則通過WLN確定從給藥時到最后可定量的時間點(AUC0-t)的血漿濃度-時間的曲線下面積(AUC)。使用線性對數梯形法則通過WLN確定靜脈內給藥后血漿濃度的終末半衰期(T1/2)。通過對就劑量進行歸一化的口服和靜脈內AUC0-inf進行數學比較計算絕對的口服生物利用度(％F)。生物學數據在上述的一種或多種DGAT分析中測試了本發明的示例性化合物，發現其為DGAT1的抑制劑，IC50<10μM。在人DGAT1脂質提取(LE)分析中測試的具體實施例的數據列于下表1中。表1藥物代謝動力學性質是確定藥物開發是否成功的關鍵參數之一(參見Lin,J.H.；Lu,A.Y.H.“RoleofPharmacokineticsandMetabolisminDrugDiscoveryandDevelopment”。PharmacologicalReviews,1997,49,403.)。大多數藥物以給定的劑量和持續時間給藥以實現藥理學益處。一般而言，具有高的全身暴露(AUC)的化合物將要求不太頻繁給藥(通常改善患者順應性)和/或更低的劑量(潛在地降低毒性)。相反，具有低AUC的化合物將要求更頻繁給藥(通常使患者順應性變差)和/或更高的劑量(潛在地增加毒性)。藥物的口服生物利用度(％F)是指口服給藥后吸收和首過清除后到達體循環的藥物的量。具有更高的口服生物利用度的化合物較具有更低的口服生物利用度的化合物將要求更低的劑量并通常展示出降低的暴露變異性。實施例37和38的化合物與來自國際專利申請公開WO12/162129的三個實施例(實施例83、88和102)的大鼠IVPK(AUC)和大鼠POPK(AUC和％F)比較數據示于表2中。表2