脂質體萬古霉素制劑的制作方法
【專利摘要】本公開部分涉及具有低的脂質與藥物比例和高濃度萬古霉素的脂質體萬古霉素組合物。本公開還部分涉及制備所述組合物的方法。
【專利說明】脂質體萬古霉素制劑
[0001]本申請是基于申請日為2008年10月23日， 優先權日:為2007年10月23日，申請號為200880123325.1 (PCT/US2008/080954)，發明名稱為:“脂質體萬古霉素制劑”的專利申請的分案申請。
[0002]相關申請
[0003]本申請要求保護2007年10月23日申請的美國臨時申請號60/981，990和2008年10月8日申請的61/103，725的專利權，這兩篇申請都通過引用結合到本文中。
[0004]發明背景
[0005]萬古霉素是由放線菌(Actinobacteria)東方擬無枝酸菌(Amycolaopsisorientalis)發酵產生的一種支鏈三環糖基化非核糖體肽抗生素。據信萬古霉素是通過抑制革蘭氏陽性菌細胞壁的正確合成而起作用。另外，萬古霉素還改變細胞膜通透性和RNA合成。因此，萬古霉素通常用于預防和治療由對其它類型的抗生素無反應的革蘭氏陽性菌引起的感染。萬古霉素通常用作對其它一線抗生素具有耐藥性的感染的最終治療手段。這是因為，對于大多數適應癥而言，萬古霉素是經靜脈內給予。另外，還考慮到萬古霉素相關毒性，萬古霉素具有毒性問題，并且已經開發出半合成青霉素并可優選使用。然而，萬古霉素的使用已經增加，尤其是隨著70年代開始的多重耐藥性金黃色葡萄球菌(multiple-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)的擴散。
[0006]萬古霉素通常經靜脈內給予，因為它不能穿過腸內壁。因為會引起疼痛和血栓性靜脈炎，所以必須緩慢給藥，使用稀溶液并且時間至少在約60分鐘以上。萬古霉素活性是時間依賴性的。因此，其抗菌活性依賴于藥物水平超過目標生物體的最低抑制濃度(MIC)的時間長短。例如，通常給予萬古·霉素，使其血液水平保持在約10-20mcg/mL。成人靜脈內給予萬古霉素的量通常為6小時內經靜脈內輸注約500mg或12小時約lg。兒童靜脈內接受萬古霉素的量為6小時內約10mg/kg。嬰兒和新生兒靜脈內可接受萬古霉素的最初用量在出生第一周為12小時內約15mg/kg,以后為12小時內10mg/kg,然后每8小時I次直到出生后I個月。通常，萬古霉素的成人口服量為每天約500mg至2g，分3或4次服用，連服約7-10天。通常給予兒童的量為約40mg/kg/天(至多2g/天)，分3或4次服用，連服7-10天。
[0007]萬古霉素已用于治療假膜性結腸炎，其中經口服給藥以到達感染部位。萬古霉素也已在標簽之外(off-label)用于通過使用噴霧器而吸入給藥，以治療呼吸道感染。
[0008]囊性纖維化(CF)患者在肺部具有濃厚粘液和/或痰液分泌，頻繁的繼發感染和細菌定殖所導致的生物膜。所有這些液體和材料都是抗感染藥有效靶向感染的屏障。本說明書的一方面克服這些屏障，并且甚至允許減少給予(量或頻次)，因而減少患者的藥物負荷并有可能改善患者的依從性。通常對于肺部感染，本發明提供的給藥方案提供了降低藥物負荷的方法。
[0009]囊性纖維化也可導致支氣管擴張。支氣管擴張是由粘液阻塞而導致的呼吸道異常拉伸和增大。當機體不能清除粘液時，粘液變粘并刺激氣道。阻塞和伴隨而來的感染引起炎癥，導致通道的弱化和擴張。弱化的通道可具有瘢痕和變形，更易受到粘液和細菌的刺激，導致感染和阻塞氣道的循環。支氣管擴張是引起部分支氣管分枝局部不可逆擴張的一種疾病。受累支氣管擴張、發炎并容易扭曲，導致氣流阻塞和分泌物清除受阻。支氣管擴張與多種疾病相關，但通常是由壞死性細菌感染所致，所述感染例如由葡萄球菌(Staphylococcus)或克雷伯氏菌(Klebsiella)或百日咳鮑特氏菌(Bordatellapertussis)所致的感染。
[0010]支氣管擴張是一種慢性阻塞性肺病(COPD)并可并發肺氣腫和支氣管炎。該病通常被錯誤診斷為哮喘或肺炎。支氣管擴張可在任何年齡發病，通常大部分是在兒童期開始，但癥狀可能不明顯，直到過很久才明顯。支氣管擴張可以是出生缺陷的組成部分，例如原發性纖毛運動障礙或囊性纖維化。在美國，所有支氣管擴張病例中約有50%是由囊性纖維化所致。它也可以是在出生后因損傷或肺結核、肺炎和流感等其它疾病所致而發病。
[0011]支氣管壁擴張導致氣流阻塞和分泌物清除受阻，因為擴張區破壞了支氣管道的正常氣壓，使痰液聚集在擴張區內，而不是向上推出。聚集的痰液提供了有利于感染性病原體生長的環境，而且肺部的這些區域因此而易于受到感染的攻擊。肺部遭受的感染越多，對肺組織和肺泡的損傷就越多。當這發生時，支氣管道變得更缺乏彈性和擴張，由此產生該疾病的永久的破壞性循環。
[0012]有3類支氣管擴張，嚴重程度各不相同。紡錘狀(柱狀)支氣管擴張(最常見的類型)是指輕度發炎的、在末梢不能逐漸變細的支氣管。在曲張狀支氣管擴張中，支氣管壁出現串珠狀，因為擴張區與收縮區混合。囊狀(囊性)支氣管擴張的特征是支氣管外周嚴重不可逆的氣囊，伴有或無氣-液面。慢性排痰性咳嗽是顯著癥狀，在高達90%的支氣管擴張患者中都有發生。有76%患者每天都產生痰液。
[0013]支氣管擴張既有先天性原因也有獲得性原因。一個常見的遺傳性原因是囊性纖維化，其中少量患者發生嚴重局限性支氣管擴張。另一個遺傳性原因或貢獻因子包括Kartagener綜合征、Young綜合征、α 1-抗胰蛋白酶缺陷和原發性免疫缺陷。
[0014]獲得性支氣管擴張發生得更頻繁，一個最大原因是肺結核。該病在兒童中的一個特別常見的原因就是起源于人免疫缺陷病毒的獲得性免疫缺陷綜合征。支氣管擴張的其它原因包括呼吸道感染、阻塞、吸入和誤吸(aspiration)氨氣和其它有毒氣體、肺吸入(pulmonary aspiration)、酒精中毒、使用海洛因和變態反應。吸煙也可促發支氣管擴張。
[0015]對支氣管擴張的診斷是根據對臨床史的回顧和高分辨率CT掃描結果的特征性模式的發現。這類模式包括“tree-1n-bud”異常和具有明確邊界的囊。如果臨床史清楚表明頻繁的呼吸道感染，并經血分析和痰培養標本證實潛在問題后，無需CT掃描證實，也可診斷支氣管擴張。
[0016]癥狀包括咳嗽(平躺時加重)、氣促、異常胸音、虛弱、體重減輕和疲勞。伴隨感染，粘液可能變色、帶腐爛氣味并可帶血。癥狀的嚴重程度在患者與患者之間有很大差異，并且有時候，患者并無癥狀。
[0017]對支氣管擴張的治療旨在控制感染和支氣管分泌、減輕氣道阻塞和預防并發癥。這包括延長使用抗生素以預防有害感染，以及用體位引流和胸腔物理療法消除積聚的液體。手術也可用于治療局限性支氣管擴張，消除能引起疾病發展的阻塞。
[0018]持續堅持吸入留體治療可減少痰液產生，并且在一段時間內減少氣道收縮將會阻止支氣管擴張的發展。一種常用的治療是二丙酸倍氯米松，也用于哮喘的治療。沙丁胺醇(沙丁胺醇)、氟替卡松(Flovent/Flixotide)和異丙托品(Atrovent)等吸入劑的使用可通過清除氣道并減少炎癥而有助于降低感染的可能性。
[0019]FDA已經批準名為Bronchitol的甘露醇吸入干粉劑用于伴有支氣管擴張的囊性纖維化患者。最初在2005年2月獲批準的該罕用藥的適應癥允許其用于治療支氣管擴張。最初的批準是基于2期臨床研究的結果，其結果表明產品是安全的，具有良好耐受性，能有效刺激粘液的液化/清除，因此可改善慢性阻塞性肺病(例如支氣管擴張)患者的生活質量。長期研究在2007年開始進行，以確保治療的安全性和有效性。
[0020]通常給予支氣管擴張患者用于對付感染的抗生素和用于打開通道的支氣管擴張藥物。有時，給予長期抗生素以預防復發性感染，尤其是在患有囊性纖維化的病人中。也有物理性治療技術以幫助清除粘液。肺移植對于嚴重病例而言也是一種備選方案。致死并不常見，但大量出血就有可能會致死。如果肺部感染得到及時治療的話，較少可能發生支氣管擴張。
[0021]肺炎是一種肺及呼吸系統的疾病，其中肺泡(顯微鏡可見的肺部充氣小囊，負責從空氣中吸收氧氣)發炎并涌進液體。肺炎可因各種不同原因所致，包括細菌、病毒、真菌或寄生蟲的感染，以及對肺部的化學或物理傷害。肺炎相關的典型癥狀包括咳嗽、胸痛、發熱和呼吸困難。診斷工具包括X射線和痰液檢查。
[0022]通過將萬古霉素等藥物例如經由吸入給予患者肺部，對上述疾病進行治療是特別有利的。藥物吸入將藥物更直接遞送到患病部位，并減少了藥物的全身暴露。
[0023]適于供吸入給藥的某種緩釋技術采用了基于脂質的制劑(例如脂質體)，以通過緩釋方式在肺部和全身提供延長的藥物治療效果，并提供靶向和增強將藥物攝取到患病部位的能力。對于脂質體藥物遞送系統，通常希望盡可能地將脂質與藥物(L/D)比例降至最低，以減少脂質負荷，避免在體內的飽和效應。對于通過吸入的肺部遞送而言，這一點特別正確，因為長期使用，脂質體的給予可超過脂質從肺部的清除，因此限制了給藥并因此限制了藥品的有效性。降低L/D比例將會在滿足給予/清除閾值之前允許給予更多藥物。另外，降低L/D比例減少了患者經歷吸入治療所`需要花費的時間長短，因為藥物濃度更高。因此，降低L/D比例可便于給藥并增加了患者的舒適性和依從性。
[0024]發明概述
[0025]本發明的一個目標就是提供具有低的脂質/藥物比例的基于脂質的萬古霉素制劑。在一個實施方案中，本發明涉及脂質體萬古霉素，所述脂質體萬古霉素包含脂質體和萬古霉素。在某些實施方案中，萬古霉素包封在所述脂質體中。在其它實施方案中，萬古霉素是在包封在脂質體內的含水介質中，例如所述含水介質是含水膠凝劑或粘稠混懸劑。
[0026]在某些實施方案中，在所述含水介質中萬古霉素濃度為約25-400、約25-200、約30-175、約 40-150、約 40-125、約 40-100、約 40-80、約 45-80、約 50-75、約 50-65、約 40-70、約 40-60 或約 45_55mg/mL。
[0027]在某些實施方案中，所述脂質體包含至少一種脂質，并且所述組合物中脂質與萬古霉素的比例為約3:1或以下。在某些實施方案中，所述脂質與萬古霉素的比例為約0.1:1-3:1。在其它實施方案中，所述脂質與萬古霉素的比例為約0.1-1。
[0028]在某些實施方案中，所述脂質體的平均粒徑為約0.1-5、約0.1-2、約0.1-2.5、約
0.5-3、約 0.5-2、約 1-3、約 1.25-3 微米或約 L 5-2.5 微米。[0029]在某些實施方案中，所述脂質體包含選自以下的脂質:磷脂酰膽堿類(PC)、磷脂酰甘油類(PG)、磷脂酸類(PA)、磷脂酰肌醇類(P1)、磷脂酰絲氨酸類(PS)及其混合物。在其它實施方案中，所述脂質體包含選自以下的脂質:卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二豆蘧酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N-(2, 3- 二 -(9-(Z) -十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)及其混合物。在其它實施方案中，所述脂質是磷脂酰膽堿。在其它實施方案中，所述脂質是飽和磷脂酰膽堿，例如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。
[0030]在某些實施方案中，所述脂質體不包含固醇。在其它實施方案中，所述脂質體包含基本上由磷脂酰膽堿組成的脂質。在其它實施方案中，所述脂質基本上由DPPC組成。
[0031]在某些實施方案中，至少約50%萬古霉素在噴霧工藝(nebulization process)期間保留在脂質體內。
[0032]本發明的另一方面涉及制備萬古霉素脂質體制劑的方法，所述方法包括:
[0033]a)將含醇脂質溶液注入含水/含醇萬古霉素溶液中，形成初始萬古霉素脂質體制劑；和
[0034]b)除去所述醇，形成所述萬古霉素脂質體制劑。
[0035]在某些實施方案中，步驟b)還包括從所述萬古霉素脂質體制劑中除去未包封的
萬古霉素。
[0036]在某些實施方案中，所述醇是乙醇。
[0037]在某些實施方案中，所述醇通過透析或滲濾或離心而除去。
[0038]在其它實施方案中，所述含水/含醇萬古霉素溶液的萬古霉素濃度為約100_500mg/mL。
[0039]在其它實施方案中，所述含醇脂質溶液的脂質濃度為約50_250mg/mL。
[0040]根據以下描述、附圖和所附權利要求書，本發明的這些實施方案、其它實施方案以及它們的特性和特征都將會是顯而易見的。[0041]附圖簡述
[0042]圖1描繪了在生理條件下萬古霉素從兩種不同脂質體制劑中釋放的圖。
[0043]圖2描繪了在不同貯存溫度下萬古霉素從典型脂質體萬古霉素制劑中滲漏。
[0044]圖3描繪了典型脂質體制劑通過密度梯度分級。脂質體群體是均勻的，其脂質/藥物比例在群體中是一致的。
[0045]圖4描繪了在用吸入脂質體萬古霉素和吸入可溶性萬古霉素治療后患有肺炎和膿毒癥的Swiss Webster小鼠的存活圖。
[0046]圖5描繪了在用吸入脂質體萬古霉素和吸入可溶性萬古霉素治療后患有肺炎和膿毒癥的Swiss Webster小鼠的存活圖。
[0047]圖6描繪了在用鹽水、吸入脂質體萬古霉素和腹膜內注射萬古霉素治療的小鼠肺的LogltlCFU/肺的圖。[0048]圖7描繪了治療后3天在小鼠肺中萬古霉素水平的劑量依賴性增加的圖。
[0049]圖8描繪了在不同條件下萬古霉素暴露后的肺中的菌落形成單位(CFU)的檢測圖。
[0050]發明詳述
[0051]1.定義
[0052]為了方便起見，在進一步描述本發明之前，將本說明書、實施例和所附權利要求書所用的某些術語匯集在此。根據本公開的其余部分的內容，本領域技術人員應當閱讀并理解這些定義。除非另有說明，否則本文所用的所有科技術語都具有本領域普通技術人員公知的含義。
[0053]術語“肺病(pulmonary distress) ”是指人類呼吸道相關的任何疾病、小病或其它不健康病癥。通常肺病(pulmonary distress)導致呼吸困難。
[0054]術語“治療”是本領域公知的并且是指治愈以及改善任何病癥或疾病的至少一種癥狀。
[0055]術語“預防”是本領域公知的并且是指將一種或多種主題組合物給予受試者。如果在有害的病癥(例如宿主動物的疾病或其它有害的狀態)的臨床表現之前給予，則治療就是預防性的，即它保護宿主以免患上有害的病癥，而如果在有害的病癥表現之后給予，則治療就是治療性的(即旨在減少、改善或維持現有有害的病癥或其副作用)。
[0056]術語“治療有效劑量”和“治療有效量”是指能使患者癥狀得到預防或改善或產生期望的生物學結果(例如改善臨床病征、延遲疾病發作、降低細菌水平等)的化合物的量。
[0057]用本發明方法治療的“患者”、“受試者”或“宿主”可指人或非人類動物。
[0058]術語“哺乳動物”是本領域公知的，示例性哺乳動物包括人、靈長類、牛、豬、犬、貓和哨齒類(例如小鼠和大鼠)。
[0059]術語“生物可利用的”是本領域公知的，是指允許被所給予的受試者或患者吸收、摻入或其它生理上可利用的本發明形式或給予量的部分。
[0060]術語“藥學上可接受的鹽”是本領域公知的，是指相對無毒、化合物的無機和有機的酸加成鹽，包括例如含在本發明組合物中的那些。
[0061]術語“藥學上可接受的載體”是本領域公知的，是指藥學上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體填充劑或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及將任何本發明組合物或其成分從機體的一個器官或一部分攜帶或傳送到機體的另一器官或一部分。每種載體必須是“可接受的”，意即本發明組合物及其成分對患者是相容的，并且對患者無害。
[0062]術語萬古霉素是指下式化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0063]
【權利要求】
1.一種脂質體萬古霉素，所述脂質體萬古霉素包含脂質體和萬古霉素。
2.權利要求1的組合物，其中萬古霉素包封在所述脂質體中。
3.權利要求2的組合物，其中萬古霉素是在包封在脂質體內的含水介質中。
4.權利要求3的組合物，其中所述含水介質是含水膠凝劑或粘稠混懸劑。
5.權利要求3的組合物，其中在所述含水介質中萬古霉素濃度為約25-400、約25-200、約 30-175、約 40-150、約 40-125、約 40-100、約 40-80、約 45-80、約 50-75、約 50-65、約40-70、約 40-60 或約 45-55mg/mL。
6.權利要求1-5中任一項的組合物，其中所述脂質體包含至少一種脂質。
7.權利要求6的組合物，其中所述組合物中脂質與萬古霉素的比例為約3:1或以下。
8.權利要求7的組合物，其中所述脂質與萬古霉素的比例為約0.1:1-3:1。
9.權利要求7的組合物，其中所述脂質與萬古霉素的比例為約0.1-1。
10.權利要求1-9中任一項的組合物，其中所述脂質體的平均粒徑為約0.1-5微米。
11.權利要求ι-?ο中任一項的組合物，其中所述脂質體包含選自以下的脂質:磷脂酰膽堿類(PC)、磷脂酰甘油類(PG)、磷脂酸類(PA)、磷脂酰肌醇類(Pl)、磷脂酰絲氨酸類(PS)及其混合物。
12.權利要求1-11中任一項的組合物，其中所述脂質體包含選自以下的脂質: 卵磷脂酰膽堿(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰絲氨酸 (EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰膽堿(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰絲氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、氫化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氫化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(HEPS)、氫化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氫化磷脂酸(HEPA)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、氫化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(HSPS)、氫化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氫化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(DOPE)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(PSPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、十四胺、十六胺、十二胺、十八胺、二月桂酰乙基磷酸膽堿(DLEP)、二豆蘧酰乙基磷酸膽堿(DMEP)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(DSEP)、N- (2，3- 二- (9- (Z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-N，N, N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1，2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二豆蘧酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二豆蘧酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(DSPS)及其混合物。
13.權利要求11的組合物，其中所述脂質是磷脂酰膽堿。
14.權利要求13的組合物，其中所述脂質是飽和磷脂酰膽堿。
15.權利要求14的組合物，其中所述磷脂酰膽堿是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。
16.權利要求1-15中任一項的組合物，其中所述脂質體不包含固醇。
17.權利要求1-16中任一項的組合物，其中所述脂質體包含基本上由磷脂酰膽堿組成的脂質。
18.權利要求17的組合物，其中所述脂質基本上由DPPC組成。
19.權利要求1-18中任一項的組合物，其中至少50%萬古霉素在噴霧工藝期間保留在脂質體內。
20.一種制備萬古霉素脂質體制劑的方法，所述方法包括: a)將含醇脂質溶液注入含水/含醇萬古霉素溶液中，形成初始萬古霉素脂質體制劑；和 b)除去所述醇，形成所述萬古霉素脂質體制劑。
21.權利要求20的方法，其中步驟b)還包括從所述萬古霉素脂質體制劑中除去未包封的萬古霉素。
22.權利要求20或21的方法，其中所述醇是乙醇。
23.權利要求20-22中任一項的方法，其中所述醇是通過透析或滲濾或離心而除去。
24.權利要求20-23中任一項的方法，其中所述含水/含醇萬古霉素溶液的萬古霉素濃度為約 100-500mg/mL。
25.權利要求20-24中任一項的方法，其中所述含醇脂質溶液的脂質濃度為約50_250mg/mL。`
【文檔編號】A61P31/04GK103860469SQ201410050891
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2008年10月23日 優先權日:2007年10月23日
【發明者】X.李, W.R.伯金斯 申請人:英斯麥德公司