一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥的【技術領域】，具體涉及一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，采用叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，對單克隆抗體制劑進行冷凍干燥。以叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，在不影響制劑成品質量的前提下，預凍時能顯著增大微粒間距離，顯著提高處方玻璃化轉變溫度，加快一次干燥速率，縮短一次干燥時間，該方法能解決單克隆抗體制劑凍干工藝耗時、耗能等問題，該工藝簡單、易操作、節能省耗。
【專利說明】一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥的【技術領域】，具體涉及一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，采用叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，對單克隆抗體制劑進行冷凍干燥。
【背景技術】
[0002]隨著近 幾年全球單克隆抗體行業的發展，單克隆抗體制劑占據市場比重逐漸增大。單克隆抗體制劑的主要成分為蛋白質，該類物質易破壞，熱穩定性差。因此單克隆抗體制劑的劑型主要為注射劑。注射劑分為注射液、凍干制劑。目前市售的單克隆抗體制劑中，凍干制劑有許多，比如:曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗等，所述的上述單抗制劑主要以注射用水為溶媒，并且含有海藻糖、蔗糖等低玻璃化轉變溫度的輔料，冷凍干燥周期長,生產成本高。
[0003]凍干制劑生產工藝主要包括:配液、灌裝、凍干、壓塞、破空、出箱、軋蓋等工序。凍干曲線的設定，需要通過凍干工藝研究來確定。完整的凍干曲線包括預凍、一次干燥、二次干燥三個階段。
[0004]凍干工藝研究時，首先確定處方的玻璃化轉變溫度(Tg’)，該溫度決定一次干燥的溫度，一次干燥階段的溫度不能高于此溫度，高于此溫度后，樣品會出現共融的現象，影響最終產品質量。一次干燥終點判斷主要通過觀測樣品水線消失為主，一般視水線消失即可以轉入二次干燥階段。
[0005]目前單克隆抗體制劑主要采用注射用水作為溶媒進行冷凍干燥，由于單克隆抗體多為非晶態物質，該類物質凍結后，微粒之間間隙小，一次干燥時，水分升華較慢，凍干時間長，同時單克隆抗體制劑輔料的玻璃化轉變溫度較低，因此采用注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝，處方的玻璃化轉變溫度低，一次干燥階段時間長，耗時、耗能。
[0006]《制劑新工藝一采用叔丁醇-水共溶劑進行冷凍干燥》這篇文獻叔丁醇-水共溶體系用于某些藥物的冷凍干燥進行了描述。然而叔丁醇-水共溶體系目前僅用于化學藥物、中藥的凍干，尚未用于生物藥凍干。叔丁醇-水共溶劑目前尚未用于生物藥凍干的原因主要是I)生物藥是水溶性的，生產廠家會從降低風險角度考慮，不采用該共溶劑進行凍干。

【發明內容】

[0007]本發明要解決的問題就是針對現有的以注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝存在的耗時，耗能等缺點，提供一種新的凍干工藝，以叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，在不影響制劑成品質量的前提下，預凍時能顯著增大微粒間距離，顯著提高處方玻璃化轉變溫度，加快一次干燥速率，縮短一次干燥時間，該方法能解決單克隆抗體制劑凍干工藝耗時、耗能等問題，該工藝簡單、易操作、節能省耗。
[0008]本發明的技術方案為:
一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，包括以下步驟:
(I)稱取處方量的單克隆抗體原料、緩沖鹽、賦形劑、保護劑，用體積濃度為20-40%叔丁醇溶液溶解并且定容至處方量體積，采用0.22um濾膜過濾，取樣Iml測定玻璃化轉變溫度；
(2)設定凍干曲線:
a、將樣品按照處方量進行分裝，同時置于冷凍干燥機中；
b、以降溫速度為0.5-rC /分鐘的速率將冷凍干燥機的擱板溫度降至-45至-50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C以下時，保持2-3小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20±2pa時，開始升溫；
e、將擱板溫度以升溫速率為0.1-0.5°C /分鐘，升至不高于所測玻璃化轉變溫度，待視鏡處樣品水線消失后，結束一次干燥；
f、將擱板溫度以升溫速率為0.5-10C /分鐘，升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫4_8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0009]步驟(1)中所用 的單克隆抗體，包括曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗。
[0010]步驟(1)中叔丁醇溶液的體積濃度為20% (v/v)0
[0011]步驟b中所述的降溫速度為1°C /分鐘，同時擱板降溫至_45°C。
[0012]步驟c中所述的保持時間為2小時。
[0013]步驟e中擱板溫度升溫速率為0.3°C /分鐘。
[0014]步驟f中擱板溫度升溫速率為1°C /分鐘。
[0015]測定玻璃化轉變溫度采用差示掃描量熱分析儀檢測。
[0016]所述的緩沖鹽、賦形劑、保護劑為常用種類。
[0017]本發明的有益效果為:采用叔丁醇-水共溶劑作為溶媒，在不影響凍干產品效果的情況下，單克隆抗體制劑的凍干時間明顯縮短，最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，水分均小于3%，活性測定方法采用細胞法測定，與注射用水溶媒的凍干產品無明顯差異。
【具體實施方式】
[0018]下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明。
實施例1、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g ;吐溫-20 0.063g，采用含有注射用水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-10°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至-10°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花32小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。[0019]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.80%，凍干前后活性對比無明顯差異。[0020]實施例2、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有體積濃度為20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，
0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為_8°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到18pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.10C /分鐘升至_8°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花29小時；
f、將擱板溫度以0.7°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫4小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0021]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.63%，凍干產品與實施例1活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例1高了 2°C，一次干燥時間比實施例I減少3小時。
[0022]實施例3、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-8°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.50C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持3小時；
d、開始抽真空，當真空度達到22pa時，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_8°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫6小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0023]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.61%，凍干產品與實施例1活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例1高了 2°C，一次干燥時間比實施例I減少7小時。
[0024]實施例4、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g,采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-2°C，設定凍干工藝:a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.8°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_2°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時；
f、將擱板溫度以0.8°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0025]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.45%，凍干產品與實施例1活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例1高了 8°C，一次干燥時間比實施例I減少9小時。
[0026]實施例5、注射用曲妥珠單抗凍干工藝
稱取曲妥珠單抗15.4g，L-組氨酸0.224g，鹽酸組氨酸0.378g，海藻糖14.0g;吐溫-20 0.063g，采用含有有30%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至700ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml， 測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-2°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝7毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至-48°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2.5小時；
d、開始抽真空，當真空度達到2Ipa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_2°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時；
f、將擱板溫度以0.6°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫4小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0027]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.47%，凍干產品與實施例1活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例1高了 8°C，一次干燥時間比實施例I減少9小時。
[0028]實施例6、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗IOg,鹿糖50g,吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g,采用注射用水作為溶劑,混勻后,定容至500ml, 0.22 μ m微孔濾膜過濾,取Iml,測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-26°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_26°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花38小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0029]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.61%，凍干前后活性對比無明顯差
巳
[0030]實施例7、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g，采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-20°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持3小時；
d、開始抽真空，當真空度達到22pa時，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C/分鐘升至_20°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花34小時；
f、將擱板溫度以0.6°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0031 ]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液,同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.42%，凍干產品與實施例6活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例6高了 6°C，一次干燥時間比實施例6減少4小時。
[0032]實施例8、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g，磷酸氫二鈉0.61g，采用含有30%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-20°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.8°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至-45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_20°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花29小時；
f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。 [0033]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液,同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.51%，凍干產品與實施例6活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例6高了 6°C，一次干燥時間比實施例6減少9小時。
[0034]實施例9、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g，磷酸氫二鈉0.61g，采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-17°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2.2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到18pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C/分鐘升至_17°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花31小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0035]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.44%，凍干產品與實施例6活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例6高了 9°C，一次干燥時間比實施例6減少7小時。
[0036]實施例10、注射用英夫利昔單抗凍干工藝
稱取英夫利昔單抗10g，蔗糖50g，吐溫-80 0.05g, 一水合磷酸二氫鈉0.22g,磷酸氫二鈉0.61g，采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至500ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’ )，溫度為-17°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝5毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C/分鐘升至_17°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時；
f、將擱板溫度以0.8°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0037]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.48%，凍干產品與實施例6活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例6高了 9°C，一次干燥時間比實施例6減少13小時。
[0038]實施例11、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用注射用水作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為-20°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至-45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時； d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_20°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花25小時；f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0039]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.47%，凍干前后活性對比無明顯差
巳
[0040]實施例12、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g，甘露醇8g，蔗糖2g，氨丁三醇0.24g。采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為_12°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持3小時；
d、開始抽真空，當真空度達到22pa時，開始升溫；
e、將擱板溫度以0.3°C /分鐘升至_12°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花23小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0041]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.20%，凍干產品與實施例11活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例11高了 8°C，一次干燥時間比實施例11減少2小時。
[0042]實施例13、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g，甘露醇8g，蔗糖2g，氨丁三醇0.24g。采用含有20%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為_12°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持3小時；
d、開始抽真空，當真空度達到18pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至_12°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花14小時；
f、將擱板溫度以0.7°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0043]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.76%，凍干產品與實施例11活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例11高了 8°C，一次干燥時間比實施例11減少11小時。
[0044]實施例14、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為_7°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以1°C/分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_45°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到2Ipa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C /分鐘升至_7°C時，直至視鏡 位置水線樣品水線消失，共花12小時；
f、將擱板溫度以0.5°C /分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0045]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.45%，凍干產品與實施例11活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例11高了 13°C，一次干燥時間比實施例11減少13小時。
[0046]實施例15、注射用依那西普凍干工藝
稱取依那西普單抗5g,甘露醇8g,鹿糖2g,氨丁三醇0.24g。采用含有40%的叔丁醇水溶液作為溶劑，混勻后，定容至200ml，0.22 μ m微孔濾膜過濾，取1ml，測定玻璃化轉變溫度(Tg’)，溫度為_7°C，設定凍干工藝:
a、將每瓶分裝2毫升藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；
b、以0.5°C /分鐘的速率將凍干機的擱板溫度降至_50°C ；
C、當制品溫度降至-40°C，保持2小時；
d、開始抽真空，當真空度達到20pa時,開始升溫；
e、將擱板溫度以0.1°C /分鐘升至_7°C時，直至視鏡位置水線樣品水線消失，共花10小時；
f、將擱板溫度以1°C/分鐘升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫8小時；
(3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
[0047]最后取樣品進行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，同時取位于箱體中間位置的樣品測水分，測得水分結果為1.80%，凍干產品與實施例11活性對比無明顯差異，該實施例產品的玻璃化轉變溫度比實施例11高了 13°C，一次干燥時間比實施例11減少15小時。
【權利要求】
1.一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，包括以下步驟: (1)稱取處方量的單克隆抗體原料、緩沖鹽、賦形劑、保護劑，用體積濃度為20-40%叔丁醇溶液溶解并且定容至處方量體積，采用0.22um濾膜過濾，取樣Iml測定玻璃化轉變溫度； (2)設定凍干曲線: a、將樣品按照處方量進行分裝，同時置于冷凍干燥機中； b、以降溫速度為0.5-rC /分鐘的速率將冷凍干燥機的擱板溫度降至-45至-50°C ； C、當制品溫度降至-40°C以下時，保持2-3小時； d、開始抽真空，當真空度達到20±2pa時，開始升溫； e、將擱板溫度以升溫速率為0.1-0.5°C /分鐘，升至不高于所測玻璃化轉變溫度，待視鏡處樣品水線消失后，結束一次干燥； f、將擱板溫度以升溫速率為0.5-10C /分鐘，升至25°C，真空設定為0.01pa，保溫4_8小時； (3)再經過壓塞、破空、出料，即得。
2.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟(1)中所述的單克隆抗體，包括曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗。
3.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟(1)中叔丁醇溶液的體積濃度為20%。
4.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟b中所述的降溫速度為1°C /分鐘，同時擱板降溫至_45°C。
5.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟c中所述的保持時間為2小時。
6.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟e中擱板溫度升溫速率為0.3°C /分鐘。
7.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，步驟f中擱板溫度升溫速率為1°C /分鐘。
8.根據權利要求1所述的單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，其特征在于，測定玻璃化轉變溫度采用差示掃描量熱分析儀檢測。
【文檔編號】A61K39/395GK103920148SQ201410167412
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月24日 優先權日:2014年4月24日
【發明者】陳建濤, 張明, 董兵輝 申請人:山東新華醫療器械股份有限公司