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包含過氧化苯甲酰的清洗型化學泡沫的制作方法

文檔序號:12281808閱讀:334來源:國知局
包含過氧化苯甲酰的清洗型化學泡沫的制作方法與工藝
盡管存在新一代的發泡表面活性劑,衛生產品和特別是清潔產品保持刺激性,并且可導致產品的中等耐受性。然而,用戶將泡沫的體積和量與清潔能力及其效果相關聯。因此,需要開發包含極少或不含發泡表面活性劑的新型發泡藥物劑型,其同時有效并滿足使用者的期望,同時提高這種類型產品的耐受性。多年來,式C14H10O4的BPO或過氧化苯甲酰已經是治療痤瘡的推薦的治療劑。首先,過氧化苯甲酰的有效性與其接觸皮膚時的分解有關。這是因為,造成所需效果的是在該分解過程中產生的自由基的氧化性質。因此,為了將過氧化苯甲酰保持在最佳效力,重要的是防止其在使用前——也就是說在儲存過程中——分解。但是,過氧化苯甲酰是一種不穩定的化合物,使得難以在成品中配制。此外,BPO表現出與通常用于局部制劑的其它成分的交叉反應性,這限制了其用途或要求尋找其它藥物劑型。例如可以提及在組合物中BPO在表面活性劑的存在下的反應性。此外,在抗痤瘡治療后,BPO尤其被認為難以被消費者忍受。取決于充當其載體的制劑,關于BPO的這種耐受性是高度可變的。由此,需要可用的新型泡沫清潔產品的藥物劑型,其中過氧化苯甲酰是穩定、良好耐受、有效和樂于施用的。這是因為,通常,發泡組合物含有大量的發泡表面活性劑。這種高含量導致皮膚刺激。本發明目的在于提供一種特別良好耐受的組合物,如通過下面給出的用于評價耐受性的方法之一的實施例示例。存在各種用于評價皮膚用藥物或化妝品產品的耐受性的方法,其中可以提及體內“在用”或“人體斑貼”試驗,也可以提及體外試驗,如在OECDTG439方案中描述的在重組人表皮(RHE)上的用于測量刺激的試驗。后一種方法詳細描述在實施例3中。目前在市場上存在清潔泡沫或發泡組合物。但是,它們均表現出一些缺點。實際上,存在4種類型的清潔泡沫或發泡組合物:-氣溶膠,其中通過推進劑氣體生成泡沫,但是缺點在于氣溶膠表現出后者的公知風險(特別是污染、呼吸風險)。-富含發泡表面活性劑的制劑。這些制劑表現出在最好的情況下輕微刺激的缺點;一般他們是刺激性的。此外,在這種類型的組合物中不能設想對相當高含量的發泡表面活性劑的存在敏感的活性成分。–可沖洗的攪打霜,其中經由特定的制造工藝將氣泡引入該產品。該生產方法表現出在工業水平上受到非常嚴格限制的缺點,并且對于工業包裝設備需要大量的資金成本。-發泡制劑,其是低發泡表面活性劑的,但包裝在具有產生泡沫的機械系統(具有Pulvorex類型的篩網的泵)的包裝中。這種類型的制劑表現出無法與使用分散形式的活性成分相容的缺點。因此仍然需要開發一種化妝品或藥物組合物,其藥物劑型不同于已知的藥物劑型,以克服它們的缺點,因此,能夠在想要局部施用于人類的充分耐受的可沖洗清潔泡沫組合物中使用分散形式的BPO。本發明的目的因此是提供這樣的滿足這些需要的組合物。本申請人公司由此開發了以泡沫形式提供的用于清洗型局部施用的新型化妝品和/或藥物組合物,其有利地具有少量或不包含發泡表面活性劑,即,基于活性材料重量,發泡表面活性劑含量有利地小于或等于1wt%。發泡表面活性劑理解為是指,為當根據本領域技術人員公知的試驗將它們與水混合時產生大體積的、穩定和奶油狀泡沫的表面活性劑。特別地,以下構成發泡表面活性劑:陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑和烷基多糖苷與葡糖酰胺族的非離子表面活性劑。本發明的藥物劑型表現出保證BPO的良好穩定性的優點。此外,該制劑有利地導致獲得溫和完全耐受和無刺激的泡沫,它使得可以治療和清潔痤瘡的皮膚,同時克服耐受性的問題并同時滿足關于泡沫質量的客戶。最后,對其使用而言,該藥物劑型有利地不需要使用推進劑氣體或氣溶膠。因此,“氣溶膠”或“噴霧”泡沫被排除在本發明的范圍之外。同樣,本發明也排除了現有技術的可清洗的發泡組合物,其是具有較小含量的表面活性劑但需要機械產生泡沫體系(Pulvorex型)的富含發泡表面活性劑和/或發泡制劑的常規發泡組合物類型。對于涉及攪打工藝的發泡組合物也是如此。最后,本發明的主題是本發明的組合物通過將該組合物局部施用于皮膚的化妝用途,以及包含此類組合物的用于局部施用于皮膚的藥物。根據本發明,在施用后,本發明組合物通過清洗被除去。將在下面的描述和實施例中并根據本專利申請所述附圖更詳細地描述本發明。圖1顯示了通過混合實施例中所描述的兩種中間體組合物A5和B1獲得的本發明的第一組合物、在混合這些組合物之后即刻以及隨后當這兩種組合物之間的反應完全(最大體積的泡沫)時的照片。圖2顯示了通過在混合這些組合物之后立即混合實施例中描述的兩種中間體組合物A5和B2,然后當這兩種組合物之間的反應完成(泡沫的最大體積)而獲得根據本發明的第二組合物的照片。本發明的組合物因其獨自的組成能夠采取泡沫形式,并也可以定義為用于局部施用的自發泡組合物。本發明的第一主題是意在用于清洗型局部施用的包含過氧化苯甲酰胺的組合物,其以泡沫形式提供,有利地具有半固體稠度,其具有少量表面活性劑或不包含發泡表面活性劑(基于組合物總重量,含量有利地小于或等于1wt%),并且其包含在化妝或藥學方面與清洗型局部施用相容的介質,特別是施用于皮膚。以泡沫形式提供的組合物(下文也稱為自發泡組合物)被理解為是指具有與泡沫相當的充氣形式的半固體稠度的組合物。本發明自發泡組合物,其包含至少下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑,-至少一種氣體發生劑,-至少一種該氣體發生劑的活化劑,和-過氧化苯甲酰。在一個優選方面,該自發泡組合物包含至少兩種可變比例的中間體組合物或制劑,特別是下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑A,-至少一種中間體組合物或制劑B,-至少一種氣體發生劑,-至少一種該氣體發生劑的活化劑,-存在于至少一種中間體組合物中的過氧化苯甲酰。優選地,該氣體發生劑存在于上述中間體制劑之一中。在甚至更優選的方面,該自發泡組合物包含至少兩種可變比例的中間體組合物或制劑,特別是下列成分:-至少一種中間體組合物或制劑A,其包含該氣體發生劑的活化劑,-至少一種中間體組合物或制劑B,其包含該氣體發生劑,-存在于所述中間體制劑A和B的至少一種中的過氧化苯甲酰。優選,過氧化苯甲酰存在于中間體組合物A中。本發明組合物是自發泡的,也就是說其通過簡單混合中間體組合物A和B來發泡。根據中間體組合物(或中間體制劑)中存在的試劑以及它們在所述組合物中的比例,后者可以針對用于局部應用以所有藥物劑型提供或可以所有已知的可用于化妝品和/或藥物中的結構(textures)提供。優選地,根據本發明的各個中間組合物(或中間制劑)因此可以例如呈凝膠,乳液(霜,無表面活性劑的霜,洗劑,乳劑或流質霜劑),血清,溶液或懸浮液的形式,優選為乳液(霜,不含表面活性劑的霜,洗劑,乳劑或流質霜劑)或凝膠的形式。所有這些配制劑都在本發明的上下文中的發泡組合物的定義范圍內。根據本發明,各中間體組合物(或制劑)可以表現出1cP至500000cP、有利地為500cP至350000cP的粘度(在25℃下和在大氣壓下測得),該粘度采用BrookfieldRVDV-II類型的常規方法測得:轉子6,速度2。根據本發明,由該氣體發生劑產生的氣體可以是能夠獲得泡沫的任何生理上相容的氣體,如二氧化碳(CO2)或氧氣(O2)。根據本發明,氣體濃度可以改變,組合物中氣泡的量可以改變,并由此提供可以從低充氣至極強充氣的組合物。根據本發明,該氣體發生劑的活化劑理解為是指通過與該氣體發生劑的化學反應釋放氣體的成分。優選涉及酸/堿反應。由此,根據本發明,該自發泡組合物可以優選以充氣至高度膨脹的泡沫的所有形式提供。本發明的組合物適于局部施用,并且可另外包含生理上可接受的介質,即與皮膚和淺表組織相容的介質。其優選是化妝或藥學方面可接受的介質。此外,該組合物可以包含能夠表現出任選治療活性的任何活性劑。這些活性劑尤其可以選自潤膚劑、潤濕劑、用于對抗自由基的試劑、抗炎劑、維生素、脫色劑、抗痤瘡劑、抗皮脂溢劑、抗真菌劑、角質層分離劑、防曬劑、減肥劑或皮膚著色劑。本發明組合物可以除了上述主要活性組分外,還包含化妝和/或藥物可接受的助劑,如:分散劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、脂肪物質、增稠劑、染料、香料、表面活性劑、膠凝劑、絡合劑、中和劑、非發泡型乳化劑、填料、多價螯合劑、還原劑、氣味掩蔽劑、增塑劑、軟化劑、保濕劑、顏料、粘土、無機填料、無機膠體、聚合物、蛋白質、珠光劑、蠟、油類如石蠟、有機硅、脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸的固體酯,樹膠或濕潤劑。當然,本領域技術人員將小心選擇這種或這些任選的另外的助劑和/或它們的量,使得可以加入到根據本發明的組合物中的活性成分的性質不由于、或基本上不由于所設想的添加而產生不利影響。染料,例如FD&CBlue1,也可以存在于至少一種中間組合物中。這種染料表現出使制劑中間體之一著色的優點。這種著色使得可以監測兩種制劑中間體的令人滿意的混合并引起泡沫的形成。根據本發明,該自發泡組合物(也就是說,準備施用的組合物)可以具有2至8、優選3至7的pH。由于成分穩定性的原因,該中間體組合物(或制劑)因此需要儲存在至少2個隔室中,本發明涉及優選包含2或3個隔室的含隔室單容器(各隔室容納一種中間體制劑),或涉及包含彼此獨立地儲存并物理分隔的各中間體制劑的試劑盒。該中間體制劑在使用時(直接在皮膚上或在任何其它載體上)的密切混合能夠獲得本發明的自發泡組合物。更特別地,該中間體組合物(或制劑)A可以以溶液、乳液(洗劑、霜劑、無乳化劑的霜劑、乳劑、乳液霜劑)或凝膠的形式提供。該組合物有利地以足夠的量(其可以以酸性pH下的酸/堿緩沖液形式提供)包含該氣體發生劑的活化劑,優選酸,作為非限制性實施例,其可以是檸檬酸/檸檬酸鈉配對。該制劑B可以以溶液、凝膠或乳液(洗劑、霜劑、無乳化劑的霜劑、乳劑、乳液霜劑)的形式提供。該組合物有利地以足夠的量包含氣體發生劑,該氣體發生劑特別可以是碳酸氫鈉。由此,本發明的另一主題是如上定義的試劑盒或多隔室單容器,能夠在使用時制備本發明的自發泡組合物,分離地包含至少兩種中間體制劑(或中間體組合物):-包含至少一種該氣體發生劑的活化劑的中間體制劑A;和-包含至少一種氣體發生劑的中間體制劑B;-存在于中間體制劑A和B的至少一種中的過氧化苯甲酰。優選地,該過氧化苯甲酰存在于中間體組合物A中。氣體活化劑:用于該氣體發生劑的活化劑(也稱為“氣體活化劑”)是通過釋放氣體的化學反應(優選酸/堿反應)與該氣體發生劑反應的化合物。其有利的為酸、部分鹽化的多酸鹽或弱酸及其共軛堿的緩沖溶液,或此類化合物的混合物。根據本發明,所述酸的酸/堿緩沖液可以是任何弱酸的酸/堿緩沖液,如檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液或酒石酸/酒石酸鈉緩沖液。優選提及α-羥基酸,其是優選具有2至6的pKa的弱酸,如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或乳酸,但也可以是磷酸和焦磷酸以及它們的部分鹽化的鹽,如焦磷酸二鈉或磷酸二氫鈉,也稱為磷酸一鈉。優選地,根據本發明,該氣體活化劑選自單獨的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液;磷酸、磷酸鈉、焦磷酸二鈉,它們是單獨的或作為與檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液的混合物。根據非常優選的實施方案,該氣體活化劑是檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液,單獨或作為與磷酸鈉和/或焦磷酸二鈉的混合物。在用于敏感皮膚或受損皮膚(如患有痤瘡的皮膚)的組合物中,檸檬酸/檸檬酸鈉的含量相對于該中間體組合物A的總重量優選小于或等于2.4%,由此限制任何刺痛的風險。為了提高耐受性和避免麻刺感,優選以與焦磷酸二鈉或磷酸二氫鈉的混合物形式使用檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液。根據本發明,所述氣體活化劑可以以相對于中間體制劑A的總重量為0.001重量%至95重量%的量存在于該中間體制劑A中。氣體發生劑:氣體發生劑理解為是指具有通過化學反應產生氣體的性質的任何試劑。在這方面,可以提及在與弱酸混合時通過與下式等效的化學反應形成氣體的任何化合物:NaHCO3+RCOOH→RCOONa+H2O+CO2根據本發明,由存在于該中間體組合物B中的氣體發生劑產生的氣體優選是二氧化碳(CO2)。根據本發明,該氣體發生劑優選選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和它們的混合物。優選地,根據本發明,該中間體制劑B包含產生二氧化碳的試劑,該試劑特別優選為碳酸氫鈉。所述氣體發生劑可以相對于制劑B的重量以1重量%至10重量%、優選2重量%至8重量%的量存在于該中間體制劑B中。根據本發明,該中間體制劑A可以表現出酸性pH,有利地為1至6,并且該中間體制劑B可以表現出堿性pH,有利地為7至12。根據本發明,上述一種(或該)中間體制劑A和B以相對于總組合物重量為0.0001%至20%、優選0.025%至10%、更優選為2.5重量%至5重量%的量包含過氧化苯甲酰。在本說明書中,總組合物或總制劑理解為是指在所述中間體組合物混合后泡沫形式的產品的組合物。優選地,該BPO存在于酸性pH的組合物A中以優化其穩定性。該中間體制劑A可以以與通過混合制劑A與制劑B獲得的最終組合物所需藥物劑型相容的所有藥物劑型提供。有利地,該制劑A可以是凝膠、溶液、懸浮液、乳液(霜劑、無表面活性劑的霜劑、洗液、乳劑、乳液霜劑),優選確保BPO的懸浮和穩定性的凝膠。根據特別優選的實施方案,該中間體制劑A是凝膠。該中間體制劑B可以以與通過混合制劑A與制劑B獲得的最終組合物所需藥物劑型相容的所有藥物劑型提供。有利地,該制劑B可以是凝膠、溶液、懸浮液或乳液(霜劑、無表面活性劑的霜劑、洗液、乳劑、乳液霜劑),優選凝膠、溶液或乳液。根據特別優選的實施方案,該中間體制劑B是乳液,并包含含有一種或多種油類的脂肪相,如下文中所述。本發明的如上定義的試劑盒或多隔室容器的各制劑包含生理學可接受的介質,該介質輸送一種或多種化合物,并且選擇以便于該化合物在混合至少該中間體制劑A和B的過程中彼此反應以形成自發泡組合物。由此,在使用至少兩種制劑,例如制劑A和制劑B時的混合產生本發明的自發泡組合物。在混合這兩種制劑A和B的過程中,該氣體發生劑如碳酸氫鈉與該氣體活化劑如酸可反應,由此特別提供相應于該酸的鹽、水和CO2氣體。這種氣體,捕集在該組合物的氣泡中,產生了作為本發明的自發泡組合物的特征的泡沫。由此,通過混合至少中間體制劑A和中間體制劑B,獲得本發明的稱為總組合物的泡沫組合物。當然,未反應的氣體活化劑和/或氣體發生劑殘留在混合至少制劑A和B之后獲得的組合物中。有利地,可以設計本發明的試劑盒或多隔室單容器,以使得在制備本發明的組合物的過程中,該中間體制劑A和B可以以0.5至2、優選0.5至1.5、更優選大約1(也就是說0.9至1.1)和更優選為1的A/B重量比混合。這意味著可以設計該試劑盒以便同時釋放其重量比為2劑量B/1劑量A至2劑量A/1劑量B、優選2劑量B/1劑量A至3劑量A/2劑量B的劑量(按重量計)的中間體組合物A和B。根據本發明的優選實施方案,設計該試劑盒以便同時釋放1重量劑量的A和1重量劑量的B。根據本發明,該試劑盒可以以任何形式提供,所述形式一方面與中間體制劑A和B的單獨儲存相容,另一方面與使用時進行A與B的混合的能力相容。例如,該中間體制劑A和B可以在具有至少兩個單獨的隔室的外殼中,所述隔室各自包含A或B。根據另一方面,該試劑盒可以以具有兩個單獨的主體的注射器形式提供,所述主體各自具有活塞,所述兩個主體包含A和B并設計為通過在活塞上施加力來同時釋放所需劑量的A和B。本發明還涉及制備本發明的組合物的方法,其特征在于,為了獲得該自發泡組合物,如上文限定的試劑盒的至少一劑量中間體制劑A和一劑量中間體制劑B在使用時以0.5至2、優選0.5至1.5和更優選為1的A/B的相對重量比例使用。為了獲得最佳的泡沫(最終組合物),本發明人已經通過試驗探究了氣體發生劑(優選碳酸氫鈉)和氣體活化劑(優選檸檬酸和/或焦磷酸二鈉和/或磷酸二氫鈉)的最佳含量。由此,已經通過試驗確定,當氣體活化劑為檸檬酸時,在總組合物中,該檸檬酸/碳酸氫鈉比為0.1至2、優選0.5至1,和還優選等于0.7。以相同的方式,已經確定,當氣體活化劑是焦磷酸二鈉時,在總組合物中,該焦磷酸二鈉/碳酸氫鈉比為0.5至5、優選1至3,和還優選等于2.4。以相同的方式,已經確定,當氣體活化劑是磷酸二氫鈉時,在總組合物中,該磷酸二氫鈉一水合物/碳酸氫鈉比為0.5至5、優選1至3和非常優選等于2。該碳酸氫鈉/檸檬酸、碳酸氫鈉/焦磷酸鈉和碳酸氫鈉/磷酸氫二鈉的比例示在實施例4中。令人驚訝地,檸檬酸/檸檬酸鈉、焦磷酸二鈉和與該藥物劑型相容的膠凝體系構成的組合能夠獲得具有非常穩定的物理化學性質的制劑(參見表I),并且其中BPO特別穩定(參見表II),其不會在皮膚上產生任何令人不快的感覺,并且能夠釋放氣體并由此產生泡沫。當組合物的感官特性、其pH、其粘度和BPO的均勻性在不同溫度條件下不經時改變時,該組合物被視為物理穩定的:環境溫度(AT)、30℃和40℃。根據本發明,室溫對應于15℃至25℃的溫度。表I:包含BPO的中間體制劑A5(實施例1)的物理穩定性當其包含的活性成分的含量在不同溫度條件(AT、30℃和40℃)下不會經時變化時,組合物被認為是化學穩定的。根據本發明,當BPO含量(通過相對于中間體制劑的重量的重量來表示)包含在90%至110%的范圍內時,該組合物被認為是穩定的。表II:中間體制劑A5中BPO的化學穩定性(實施例1)本發明的組合物可以附加地包含一種或多種選自以下的試劑:分散劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、脂肪物質、增稠劑、染料、香料、表面活性劑、膠凝劑、絡合劑、中和劑、發泡型乳化劑、非發泡型乳化劑、填料、多價螯合劑、還原劑、氣味掩蔽劑、增塑劑、軟化劑、保濕劑、顏料、粘土、無機填料、無機膠體、聚合物、蛋白質、珠光劑、蠟、油類如石蠟、有機硅、脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸的固體酯,樹膠或濕潤劑。水溶性染料,如FD&CBlue1(具有經驗式C37H34N2Na2O9S3),和脂溶性染料,如SudanRedIII或NileRed,表現出著色該制劑中間體之一的優點。這種著色使得能夠監控兩種制劑中間體的令人滿意的混合以及引起泡沫的形成。這種著色尤其在實施例中和在圖1中給出。用于包含該氣體活化劑的中間體制劑的膠凝劑優選地包含至少一種氣體活化劑的該中間體組合物A優選包含至少一種膠凝劑和/或懸浮劑。已知包含BPO的凝膠的穩定化非常復雜。這些制劑的粘度和懸浮能力通常難以經時得到保證。此外,該制劑A可以包含大量的酸和電解質。作為同時耐受BPO、電解質和酸性pH值并可以存在于本發明的組合物A的膠凝劑和/或懸浮劑的非限制性實例,可以提及即用型混合物,如由Seppic以名稱Sepiplus400?出售的聚丙烯酸酯-13&聚異丁烯&聚山梨醇酯20,多糖,作為非限制性實例,黃原膠,如由Kelco出售的Xantural180?,由Kelco以名稱Kelcogel?出售的結冷膠,由AlbanMullerIndustrie以名稱Amigel?出售的小核菌膠,瓜爾膠及其衍生物,如由Rhodia以名稱JaguarHP-105?出售的羥丙基瓜爾膠,纖維素及其衍生物,如由Hercules以名稱BlanoseCMC7H4XF?出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉,羥丙基甲基纖維素,特別是由DowChemical以名稱MethocelE4M?Premium出售的產品,或羥乙基纖維素,特別是由Aqualon以名稱NatrosolHHX250?出售的產品,鋁鎂硅酸鹽類,如由Vanderbilt出售的VeegumK?、VeegumPlus?或VeegumUltra?,改性淀粉類,如以名稱StructureSolanace?出售的改性馬鈴薯淀粉,角叉菜膠類,特別是分成四大類:κ、λ、β和ω,如由IMCD出售的Viscarin?和Gelcarin?產品。或,聚乙烯基醇,已知簡寫為PVA,如由Merck以名稱PolyvinylAlcohol40-88?出售的產品。優選結合使用VegumK?和Xantural180?。如上所述的膠凝劑可以以相對于中間體制劑A的重量為0.001重量%至15重量%、更優選0.15重量%至5重量%的優選濃度使用。用于包含該氣體發生劑的中間體制劑的膠凝劑優選,包含至少一種氣體發生劑的中間組合物B優選包含至少一種膠凝劑和/或懸浮劑。作為耐受電解質和堿性pH值并且參與本發明的中間體組合物B的膠凝劑和/或懸浮劑的非限制性實例,可以提及丙烯酸聚合物,如丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物,例如由Lubrizol以名稱Ultrez20?、Ultrez10?、Carbopol1382?、CarbopolETD2020NF?或AquaSF1?出售的描述為對電解質不敏感的卡波姆,由Seppic以名稱Sepiplus265?出售的丙烯酸銨/丙烯酰胺共聚物&聚異丁烯&聚山梨醇酯20混合物,多糖,作為非限制性實例,黃原膠,如由Kelco出售的Xantural180?,由Kelco以名稱Kelcogel?出售的結冷膠,由AlbanMullerIndustrie以名稱Amigel?出售的小核菌膠,瓜爾膠及其衍生物,如由Rhodia以名稱JaguarHP-105?出售的羥丙基瓜爾膠,纖維素及其衍生物,如由Hercules以名稱BlanoseCMC7H4XF?出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉,羥丙基甲基纖維素,特別是由DowChemical以名稱MethocelE4M?Premium出售的產品,或羥乙基纖維素,特別是由Aqualon以名稱NatrosolHHX250?出售的產品,鋁鎂硅酸鹽類,如由Vanderbilt出售的VeegumK?、VeegumPlus?或VeegumUltra?,改性淀粉類,如以名稱StructureSolanace?出售的改性馬鈴薯淀粉或由AkzoNovel出售的稱為NavianceTapiocaP?的木薯粉淀粉,角叉菜膠類,特別是分成四大類:κ、λ、β和ω,如由IMCD出售的Viscarin?和Gelcarin?產品。如上所述的膠凝劑可以以相對于中間體制劑B的重量為0.001重量%至15重量%、更優選0.15重量%至5重量%的優選濃度使用。濕潤劑本發明的組合物可以包含一種或多種濕潤劑。在這種情況下,這種或這些濕潤劑存在于包含該BPO的中間體組合物中。在具有降低表面張力和允許BPO更容易地在制劑中并主要在其研磨過程中摻入的作用的潤濕劑中,優選使用(該名單并非限制性的)優選可以表現出10至14的HLB的濕潤劑,泊洛沙姆和/或二醇類別的化合物,更特別為SynperonicPE/L44?和/或SynperonicPE/L62?和/或諸如丙二醇、二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、丙二醇單月桂酸酯或乙氧基二甘醇的化合物。該濕潤劑優選為液體形式,以便容易摻入該組合物而無需對其進行加熱。特別優選的濕潤劑是由BASF?出售的LutrolL44?。其可以以相對于總組合物的重量為0.001重量%至5重量%、更優選0.01重量%至1重量%的優選濃度使用。潤濕劑在具有潤濕皮膚和促進該制劑施用的作用的潤濕劑和/或潤膚劑中,任選使用(該名單并非限制性的)諸如在環境溫度(25℃)下與水混溶的多元醇的化合物,特別是選自尤其具有2至20個碳原子、優選具有2至10個碳原子和優選具有2至6個碳原子的多元醇,如甘油、二醇衍生物如丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、二丙二醇、二乙二醇及其混合物,以及糖類(例如葡萄糖或乳糖)、聚乙二醇(PEG)(例如LutrolE400?)、尿素或氨基酸(例如絲氨酸、瓜氨酸、精氨酸、天冬酰胺或丙氨酸)。作為優選的潤濕劑和/或潤膚劑,可以提及甘油和丙二醇。該潤濕劑可以以相對于總制劑的重量為0.001重量%至30重量%、更優選0.01重量%至10重量%的優選濃度單獨或組合使用。螯合劑在螯合劑中,作為非限制性實例可以提及乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺二(鄰羥基苯乙酸)(EDDHA)、(2-羥乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、乙二胺二(鄰羥基對甲基苯乙酸)(EDDHMA)和乙二胺二(5-羧基-2-羥基苯乙酸)(EDDCHA)。作為優選的螯合劑,可以提及尤其以名稱TitriplexIII?銷售的乙二胺四乙酸(EDTA)。其可以以相對于總制劑的重量為0.001重量%至1重量%、更優選0.05重量%至0.1重量%的優選濃度使用。化妝品活性成分本發明的組合物可以包含一種或多種化妝品活性成分,例如但不限于具有抗刺激性質的尿囊素、抗痤瘡的葡萄糖酸鋅、為其抗炎性質的甘草酸二鉀或愈合性α-沒藥醇。填料和粒子填料和/或粒子可用于穩定和促進泡沫。它們中的一些具有定位在水/空氣界面處并由此穩定該界面的特殊性質。作為填料,可以提及滑石,金屬氧化物如氧化鋅或由Merck以名稱Eusolex?T-2000出售的二氧化鈦TiO2,粘土如合成鋰皂石、膨潤土或斑脫土,以及纖維素醚,如由Dow出售的Methocel?K100LV,二氧化硅,如由Evonik出售的Aerosil?R972或由Wacker出售的SilicaHDK?H13L。它們可以以相對于總制劑的重量為0.01重量%至10重量%的濃度使用。該脂肪相的油類本發明的組合物還可以包含脂肪相。該脂肪相可以包含例如植物、礦物、動物或合成的蠟、油或油脂(beurres)、硅酮油及其混合物。該脂肪相可以存在于該中間體組合物A和B的一種和/或另一種中。但是,由于BPO對于親脂性分子的不穩定性,當本發明的組合物包含脂肪相時,后者優選存在于中間體組合物B中。本發明的組合物的脂肪相可以包含例如植物、礦物、動物或合成的油類,硅酮油及其混合物。作為礦物油的實例,可以提及例如不同粘度的液體石蠟,如由Esso出售的Primol352?、Marcol82?和Marcol152?。作為植物油,可以提及甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、向日葵油或橄欖油。作為動物油或其植物來源的替代品,可以提及羊毛脂、角鯊烯或魚油,作為衍生物,由Sophim以名稱Sophiderm?出售的全氫角鯊烯。作為合成油,可以提及酯,如異壬酸鯨蠟硬脂醇酯,如由CognisFrance以名稱CetiolSNPH?出售的產品,異壬酸異壬酯,如由StéarinerieDubois出售的DUBININ?,己二酸二異丙酯,如由Croda以名稱CrodamolDA?出售的產品,棕櫚酸異丙酯,如由Croda以名稱CrodamolIPP?出售的產品,或辛酸/癸酸甘油三酯,如由Univar出售的Miglyol812?。作為氫化聚異丁烯,可以提及由Rossow出售的Parleam?產品。作為硅酮油,可以提及聚二甲基硅氧烷,如由DowCorning以名稱Q7-9120SiliconeFluid?出售的粘度為20cSt至12500cSt的產品,或環甲硅油,如也由DowCorning以名稱ST-Cyclomethicone5NF?出售的產品,或也由DowCorning出售的DC9045ElastomerBlend?。根據各個中間體制劑的藥物劑型,該脂肪相可以占各中間體制劑重量的0重量%至95重量%。非液體脂肪物質本發明的組合物還可以包含固體脂肪物質,如天然或合成的蠟,脂肪酸,如硬脂酸,脂肪醇,如由Cognis出售的SpeziolC18?Pharma或SpeziolC16?,以及三山萮酸酯類型的結構改進劑,如由Gattefossé出售的Compritol888?,或氫化蓖麻油,如由Cognis出售的CutinaHR?,或硬脂酸甘油酯,如由Gattefossé出售的Geleol?。這些非液體脂肪物質可以單獨使用,或相對于總制劑的重量0至30重量%作為混合物使用。但是,當式CH3(CH2)nOH(n為11至23)的脂肪醇以相對于總制劑重量大于1重量%的含量存在時,觀察到優異的泡沫質量。非離子乳化劑本發明的組合物還可以包含非離子乳化劑。后者特別存在于包含脂肪相(乳液)的中間體制劑中。作為優選的乳化劑,可以提及親水性乳化劑如由Uniquema以名稱Arlacel165FL?出售的硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯,親脂性乳化劑如由Uniquema以名稱Brij721?出售的GlucateSS?和GlucamateSSE?,聚氧乙烯(21)硬脂酰醚,或同一類中的BrijS2?和BrijS20?。由Croda以名稱PolawaxNF?出售的自乳化蠟。還可以提及表現出高HLB的非離子型表面活性劑,失水山梨醇酯,如以名稱“Tween80?”(HLB=15)出售的POE(20)失水山梨醇單油酸酯,以名稱“Tween60?”(HLB=14.9)出售的POE(20)失水山梨醇單硬脂酸酯,脂肪醇醚,如POE(21)硬脂醚(HLB=15.5),或由Cognis以名稱EumulginB2PH?出售的鯨蠟硬脂醇聚醚-20(HLB為15.5),或具有低HLB的非離子型表面活性劑,失水山梨醇酯,如失水山梨醇單硬脂酸酯(由Uniquema以名稱Span60?出售),甘油酯,如甘油單硬脂酸酯(來自Cognis的CutinaGMS?),具有低HLB的蔗糖酯,如蔗糖二硬脂酸酯。在本發明的另一種形式中,可以使用的表面活性劑是聚甘油酯。它們是通過甘油縮合獲得的聚甘油化脂肪酸的酯。糖脂類乳化劑,如由SEPPIC出售的Montanov202?。一些乳化劑可以以混合物形式出售,如由Gattefossé出售的EmuliumKappa?和EmuliumDelta?。這些表面活性劑可以單獨或組合使用,使得該體系的HLB為大于12,優選大于15。此類乳化劑可以以相對于總組合物的重量為0.01重量%至30重量%、優選0.1重量%至15重量%和更優選0.5重量%至7重量%的含量使用。組合物B的防腐劑作為防腐劑的實例,可以提及苯扎氯銨、溴硝丙二醇、氯己定、氯甲酚及其衍生物、乙醇、苯氧乙醇、山梨酸鉀、雙咪唑烷基脲、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉或它們的混合物。作為優選的防腐劑體系,可以提及苯氧乙醇和戊二醇組合。組合物B的清潔劑在一種具體形式中,包含氣體發生劑的組合物B是不含發泡表面活性劑的霜劑,并且含有不發泡的清潔劑,其本身單獨不能產生泡沫,例如由Rhodia以名稱為Mackanate?Ultra-SI銷售的DisodiumPEG-12DimethiconeSulfosuccinate(PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸二鈉),Evonik以名稱RewotericAMC?和RewotericAM2CNM?銷售的SodiumCocoamphoacetate或DisodiumCocoamphodiacetate(椰油酰兩性乙酸鈉或椰油酰兩性二乙酸二鈉),或糖酯,例如由Sisterna以名稱PS750-C?或SP70-C?銷售的那些。這些清潔劑的量相對于制劑B的總重量為0重量%至1重量%。組合物B的發泡表面活性劑在另一種具體形式中,包含氣體發生劑的組合物B是凝膠或霜劑,并且包含少量的發泡表面活性劑。申請人公司已知如何選擇在高濃度碳酸氫鈉存在下隨時間穩定的發泡表面活性劑。在混合物中測試以下表面活性劑:Clariant以名稱Hostapur?OSB或Hostapur?OSLiq出售的SodiumC14-C16OlefinSulfonate(C14-C16烯烴磺酸鈉),但也包括Huntsman出售的Nansa?LSS495-H,Rhodia出售的RodacalLSS80RPB,來自Stepan的BIO-Terge?AS-90珠粒,由Clariant以名稱Hostapon?SG出售的SodiumCocoylGlycinate(椰油酰基甘氨酸鈉),由Clariant以名稱Hostapon?SCI85G出售的SodiumCocoylIsethionate(椰油酰基羥乙基磺酸鈉),由Innospec以名稱Iselux?LG出售的SodiumLauroylMethylIsethionate(月桂酰基甲基羥乙基磺酸鈉),由Cognis以名稱Plantacare?2000Up出售的DecylGlucoside(癸基葡萄糖苷),由Zschimmer&Schwarz以名稱Zetesol?Zn出售的ZincCocethSulfate(椰油醇聚醚硫酸酯鋅),由Rossow以名稱POEM?DL100出售的GlycerylMonolaurate(甘油單月桂酸酯),和由Evonik以RewopolSBC55?的名稱出售的DisodiumPEG-5LaurylcitrateSulfosuccinate(PEG-5月桂醇檸檬酸酯磺基琥珀酸酯二鈉)。在中間體制劑B中引入的發泡表面活性劑中,唯一保持其發泡性質和其感官性質(例如顏色或氣味)的是C14-16烯烴磺酸鈉。相對于總制劑的重量,該發泡表面活性劑的量可以為0重量%至1重量%。下面的實施例描述本發明而不限制其范圍。實施例實施例1:制劑的實例制劑A的實例:包含該氣體活化劑的中間體組合物A:按照下列方法制備該中間體制劑A:階段1:膠凝劑和隨后的用于氣體發生劑的活化劑在攪拌下在高于60℃的溫度下添加到主水相中。階段2:同時,包含BPO、水、丙二醇和泊洛沙姆124的研磨階段在高剪切下進行。階段3:將來自階段1和2的組合物在低于30℃的溫度下混合。階段4:加入添加劑,如染料Blue1,純的或溶解的。在下面的制劑的實施例中,量表示為相對于該中間體制劑的重量的百分比而非相對于總制劑的重量的百分比(總制劑理解為是指兩種中間體制劑的混合物)。實施例A1成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1VEEGUMK?硅酸鎂鋁2XANTURAL180?黃原膠0.7BLANOSECMC7H4XFPHARM?纖維素膠0.4檸檬酸一水合物檸檬酸3檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉0.8LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2丙二醇丙二醇4BPO過氧化苯甲酰5.2實施例A2成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1AMIGELGRANULE?小核菌膠1XANTURAL180?黃原膠0.3BLANOSECMC7H4XFPHARM?纖維素膠0.4檸檬酸一水合物檸檬酸3檸檬酸鈉三水合物檸檬酸鈉0.8LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2丙二醇丙二醇4BPO過氧化苯甲酰5.2實施例A3成分INCI名稱%水水補足100SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5檸檬酸一水合物檸檬酸3.6檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉2.6LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰10%丙二醇丙二醇4.0實施例A4成分INCI名稱%水水補足100SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0003焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉12LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0實施例A5成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉6檸檬酸一水合物檸檬酸1.8檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1.3LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0實施例A6成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉7.2檸檬酸一水合物檸檬酸1.4檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0005實施例A7成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5PROBENZSP?苯甲酸鈉0.2聚乙烯醇40-88?聚乙烯醇2焦磷酸二鈉焦磷酸二鈉7.2PHENOXETHOL?苯氧乙醇0.5檸檬酸一水合物檸檬酸1.4檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉1LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0FD&CBLUE1FD&CBLUE10.0009實施例A8成分INCI名稱%水水補足100TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1SATIAXANEUCX911?黃原膠0.7VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5PROBENZSP?苯甲酸鈉0.2磷酸二氫鈉磷酸鈉6.2PHENOXETHOL?苯氧乙醇0.5檸檬酸一水合物檸檬酸1.5檸檬酸鈉,三鈉鹽檸檬酸鈉0.5LUTROLL44?泊洛沙姆1240.2BPO過氧化苯甲酰5.2%丙二醇丙二醇4.0制劑B的實例:包含該氣體發生劑的中間體組合物B:根據下列方法制備中間體制劑B:階段1':該膠凝劑在攪拌下在高于60℃的溫度下添加到主水相中。階段2':在合適的溫度加入將清潔劑或發泡劑以及添加劑(如防腐劑)。階段3':中和混合物。階段4':在低于40℃的溫度下加入碳酸氫鈉。在具體形式中,可將脂肪相(包含油、蠟和表面活性劑)加熱至高于60℃的溫度并引入到階段1'后的主相中。制劑B1成分INCI名稱%水水補足100VEEGUMK?硅酸鎂鋁2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.5TITRIPLEXIII?乙二胺四乙酸二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5ZINCGLUCONATE?葡萄糖酸鋅0.4HOSTAPUROSB?(C14-16)烯烴磺酸鈉2NaOH,10%INAQ.SOL.氫氧化鈉1SODIUMBICARBONATE碳酸氫鈉5PHENOXYETHANOL苯氧乙醇1HYDROLITE5戊二醇5制劑B2成分INCI名稱%水水補足100VEEGUMK?硅酸鋁鎂2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6TITRIPLEXIII?EDTA二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5葡萄糖酸鋅葡萄糖酸鋅0.4EUMULGINB2?CETEARETH-203MACKAMATEULTRA-SI?PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯二鈉2PROBENZ?山梨酸鉀0.5PARLEAM?氫化聚異丁烯6SPEZIOLC16-C18?鯨蠟硬脂醇7NaOH,10%水溶液氫氧化鈉1碳酸氫鈉碳酸氫鈉5苯氧基乙醇苯氧乙醇1制劑B3成分INCI名稱%水水補足100VEEGUMK?硅酸鋁鎂2.5SATIAXANEUCX911?黃原膠0.6TITRIPLEXIII?EDTA二鈉0.1PLANTACTIVPGL?甘草酸二鉀0.5葡萄糖酸鋅葡萄糖酸鋅0.4EUMULGINB2?CETEARETH-203MACKAMATEULTRA-SI?PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯二鈉2PROBENZ?山梨酸鉀0.5PARLEAM?氫化聚異丁烯6SPEZIOLC16-C18?鯨蠟硬脂醇7NaOH,10%水溶液氫氧化鈉1碳酸鈉碳酸鈉5苯氧基乙醇苯氧乙醇1上述中間組合物A和B的1:1重量比的混合物顯示在下表中。兩種制劑中間體的交叉處的叉號表示該混合物是可能的,并產生具有所需性質的泡沫。實施例2:測量泡沫密度從實施例1中描述的制劑實施例開始,在2種中間體制劑A和B接觸時(T0)和隨后通過使兩種組合物接觸發生的化學反應已完成時進行泡沫密度的測量:a)密度制劑A5=1.108密度制劑B1=1.052泡沫A5/B1(50/50)=0.251。泡沫密度的測量表明體積增加至5倍(augmentéd'unfacteur5),并且已經由圖1中的照片證實。左側的照片表示混合時(T0),右側照片表示當酸/堿化學反應完成時獲得的泡沫。b)密度制劑A5=1.108密度制劑B2=1.012泡沫A5/B2(50/50)=0.340。泡沫密度的測量顯示體積已經增加至3倍(augmentéd'unfacteur3),并且已經通過圖2中的照片證實。左側照片表示混合時間(T0),右側照片表示當酸/堿化學反應完成時獲得的泡沫。實施例3:刺激測量的比較研究研究方案強制按照OECDTG439方案對短施用時間(接觸時間RHE/產品15分鐘)進行該研究。該方案適用于長施用時間(接觸時間RHE/產品18小時)。該研究的目的是通過以下方法評估在重建人表皮(RHE,Episkin模型)上完整的和中間體制劑的支承的耐受性:-評估MTT的降低(細胞活力)-測量IL-1α的釋放(刺激的標記)受試的制劑是:-酸性制劑的中間體組合物:實施例A7安慰劑(也就是說,不包含BPO),未著色(也就是說,不包含染料)-堿性制劑的中間體組合物:實施例B1,-堿性制劑的中間體組合物:實施例B2,-完整制劑1由以下混合物組成:A7安慰劑+B1(以50/50重量比),-完整制劑2由以下混合物組成:A7安慰劑+B2(以50/50重量比),-清潔凝膠形式的市售參照物。研究結果:。根據OECD方案強制進行的MTT測量表明受試的清洗型“完整制劑”無刺激性,相反,“市售參照物”是潛在刺激性的。此外,在施用短暴露時間和長暴露時間后完整制劑的IL-1α分析顯示了與市售參照物施用后相比,泡沫制劑顯示出低得多的刺激標記物的含量。實施例4:經驗證實用于與5%的碳酸氫鈉反應的檸檬酸、焦磷酸鈉和磷酸二氫鈉一水合物的理想含量。該值表示為相對于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。比1比2比3碳酸氫鈉5%5%5%檸檬酸3.5%--焦磷酸二鈉-12-磷酸二氫鈉一水合物-7.2%為了使包含該氣體活化劑的制劑的pH表現出與皮膚的最佳相容性,已經加入檸檬酸鈉以產生檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液。一部分檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液可以有利地用焦磷酸二鈉代替,且反之亦然,例如下表I中的實施例所表示的含量:表III:該值表示為相對于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。E1E2E3E4E5E6E7碳酸氫鈉5%5%5%5%3%3%3%檸檬酸3.5%1.75%1.4%02.1%1.05%0檸檬酸鈉2.7%1.3%1%01.6%1.15%0焦磷酸二鈉06%7.2%12%03.6%7.2%一部分檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液可以有利地用磷酸二氫鈉一水合物代替,且反之亦然,例如下表IV中的實施例所表示的含量:表IV:該值表示為相對于兩種中間體制劑各自重量的重量/重量百分比。E1E8E9碳酸氫鈉5%5%5%檸檬酸3.5%1.5%0檸檬酸鈉2.7%0.5%0磷酸二氫鈉一水合物06.2%10%在具體形式中,已經確定,當檸檬酸的量大于或等于1.4%時,當焦磷酸二鈉根據以下等式存在于該組合物中時,泡沫量為最佳:-[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7其中:[C]=該中間體組合物A中焦磷酸二鈉的重量含量[A]=該中間體組合物A中檸檬酸一水合物的重量含量[B]=該中間體組合物B中碳酸氫鈉的重量含量上面的等式由此能夠計算碳酸氫鈉、檸檬酸和焦磷酸鈉之間的最佳含量。當前第1頁1 2 3 
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