本發明涉及水性組合物等。
背景技術：
至少含有水作為溶劑的組合物(水性組合物)，因為具有對生物體的刺激少、可以配合各種成分等優點，從而廣泛地利用為醫藥品、醫藥部外品等。
然而，由于含有水，具有容易因微生物導致污染的問題。特別是例如滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等重復使用較多的劑型時，即便在填充于例如經滅菌過的容器等的情況下，也由于在每次使用時水性組合物均會接觸到非無菌的外部空氣，因而增加微生物污染的風險。
所以，大多在水性組合物中配合防腐劑(殺菌劑)以使具有防腐效果。作為防腐劑可以使用例如對羥基苯甲酸酯類、烷基二甲基芐基氯化銨等季銨型表面活性劑等。
然而，也有指出這種防腐劑存在有細胞毒性等問題(例如非專利文獻1)，例如當水性組合物使用作為滴眼劑的情況下，也會有導致角膜損傷的可能性，因而期待將其使用量盡量限制于最低極限。
針對此點，若能夠確立利用多種成分組合的協同作用來達到優異的防腐效果的水性組合物處方，則可以對應于此部分降低各種防腐劑單獨的使用量，因此進而能夠提供更高安全性的水性組合物。
此處，有報告指出以下結構式所示的ripasudil(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉)：
或以下結構式所示的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉：
等的鹵化異喹啉衍生物，具有Rho激酶抑制作用等藥理作用(例如專利文獻1、2)，可以有效地使用為高眼壓癥、青光眼等的預防或治療劑(例如專利文獻3)，并且可以有效地使用為老年性黃斑變性等眼底疾病的預防或治療劑(例如專利文獻4)，有報告進一步指出也可以有效地使用為滴眼劑組合物等的水性組合物(例如專利文獻3)。
然而，截至目前為止，關于這些鹵化異喹啉衍生物的防腐效果仍一概未知。
現有技術文獻
專利文獻
專利文獻1：日本專利第4212149號公報
專利文獻2：國際公開第2006/115244號說明書
專利文獻3：國際公開第2006/068208號說明書
專利文獻4：日本專利第5557408號公報
專利文獻
非專利文獻1：Journal of the Eye 8(10)：1599～1603、1991
技術實現要素：
發明所要解決的課題
本發明的目的在于提供一種具有優異的防腐效果的水性組合物。用于解決課題的方法
于是，本發明的發明人為了解決上述問題經深入鉆研，結果意外地發現ripasudil等下述通式(1)所示的鹵化異喹啉衍生物具有優異的防腐效果，進一步發現通過使其與烷基二甲基芐基氯化銨(benzalkonium chloride)等季銨型表面活性劑組合，能夠獲得防腐效果明顯提高的水性組合物，以至完成了本發明。
即，本發明提供以下＜1＞～＜4＞。
＜1＞一種水性組合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物；和季銨型表面活性劑，
[式中，X表示鹵原子]。
＜2＞一種賦予水性組合物防腐效果的方法，其包括：配合上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的工序。
＜3＞一種組合，其為用于賦予水性組合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合。
＜4＞一種組合的使用，其為用于賦予水性組合物防腐效果的，上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合的使用。
發明的效果
根據本發明，能夠提供具有優異的防腐效果并且保存穩定性優異的水性組合物。
具體實施方式
本說明書并不因以下方式而受任何限定，但例如公開以下方式的發明。
[1]一種水性組合物，其含有：下述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物；和季銨型表面活性劑，
[式中，X表示鹵原子]。
[2]如[1]所記載的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil。
[3]如[1]或[2]所記載的水性組合物，其中，上述季銨型表面活性劑為選自烷基二甲基芐基氯化銨和苯索氯銨(benzethonium chloride)中的1種以上。
[4]如[1]～[3]中任一項所記載的水性組合物，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil，并且季銨型表面活性劑為烷基二甲基芐基氯化銨。
[5]如[1]～[4]中任一項所記載的水性組合物，其為滴眼劑或眼軟膏劑。
[6]如[1]～[5]中任一項所記載的水性組合物(用于抑制慢性進行性腎衰竭的藥物和膜制劑除外)，其不含磷酸、硼酸和它們的鹽、碳酸酐酶抑制藥、α1阻斷藥、以及尼普地洛(nipradilol)。
[7]一種賦予水性組合物防腐效果的方法，其包括：將上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑配合于水性組合物中的工序。
[8]如[7]所記載的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil。
[9]如[7]或[8]所記載的方法，其中，上述季銨型表面活性劑為選自烷基二甲基芐基氯化銨和苯索氯銨中的1種以上。
[10]如[7]～[9]中任一項所記載的方法，其中，上述通式(1)所示的化合物為ripasudil，并且季銨型表面活性劑為烷基二甲基芐基氯化銨。
[11]如[7]～[10]中任一項所記載的方法，其中，上述水性組合物為滴眼劑或眼軟膏劑。
[12]如[7]～[11]中任一項所記載的方法，其中，上述水性組合物(用于抑制慢性進行性腎衰竭的藥物和膜制劑除外)不含磷酸、硼酸和它們的鹽、碳酸酐酶抑制藥、α1阻斷藥、以及尼普地洛。
[13]如[1]～[5]中任一項所記載的水性組合物，其中，還含有選自：α1受體阻斷藥、α2受體激動藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2α衍生物、交感神經激動藥、副交感神經激動藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。
[14]如[1]～[5]中任一項所記載的水性組合物，其中，還含有選自拉坦前列腺素(latanoprost)、尼普地洛、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、噻嗎洛爾(timolol)以及它們的鹽中的1種以上。
[15]如[7]～[11]中任一項所記載的方法，其中，水性組合物還含有選自α1受體阻斷藥、α2受體激動藥、β阻斷藥、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素F2α衍生物、交感神經激動藥、副交感神經激動藥、鈣拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑中的1種以上。
[16]如[7]～[11]中任一項所記載的方法，其中，水性組合物還含有選自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾以及它們的鹽中的1種以上。
《關于水性組合物相關方案的發明》
以下，首先針對“水性組合物”相關方案的發明，詳細說明其文中用語的意義等。
上述通式(1)中，作為鹵原子，可以列舉：氟原子、氯原子、溴原子等。上述通式(1)中，作為鹵原子優選為氟原子、溴原子，特別優選為氟原子。
另外，上述通式(1)中，構成取代有甲基的高哌嗪環的碳原子為不對稱碳。所以，會生成立體異構，但通式(1)所示的化合物也包含任何立體異構體，可以為單一的立體異構體，也可以為各種立體異構體的任意比例混合物。作為上述通式(1)所示的化合物優選為絕對構型為S構型的化合物。
作為上述通式(1)所示的化合物的鹽，只要是藥學上可接受的鹽，則沒有特別限定，具體而言，可以列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽等，優選為鹽酸鹽。
另外，上述通式(1)所示的化合物或其鹽，也可以為水合物或醇合物等溶劑合物，優選為水合物。
作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，具體而言，可以列舉例如：
ripasudil(化學名：4-氟-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉)或其鹽或者它們的溶劑合物；
4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物等。
作為上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，優選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物、4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物，更優選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物，更加優選為ripasudil或其鹽酸鹽或者它們的水合物，特別優選為以下結構式所示的ripasudil鹽酸鹽水合物(ripasudil一鹽酸鹽二水合物)：
上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物屬于公知的物質，可以利用公知方法制造。具體而言，例如ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物可以利用國際公開第1999/020620號說明書、國際公開第2006/057397號說明書所記載的方法等進行制造。另外，4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉或其鹽或者它們的溶劑合物可以利用國際公開第2006/115244號說明書所記載的方法等進行制造。
水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物的含量并無特別的限定，依照適用疾病或患者的性別、年齡、癥狀等進行適當探討決定即可，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于水性組合物總體積，以通式(1)所示的化合物的自由體換算，優選為含有0.01～10w/v％，更優選為含有0.02～8w/v％，特別優選為含有0.04～6w/v％。其中，在作為通式(1)所示的化合物使用ripasudil的情況下，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于水性組合物總體積，ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體換算，優選為含有0.05～5w/v％，更優選為含有0.1～3w/v％，特別優選為含有0.1～2w/v％。
作為“季銨型表面活性劑”可以列舉作為防腐劑已知的烷基二甲基芐基氯化銨、苯索氯銨等。作為季銨型表面活性劑，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，優選為烷基二甲基芐基氯化銨。
另外，季銨型表面活性劑為公知的物質，可以利用公知方法制造，也可以使用市售物。
水性組合物中的季銨型表面活性劑的含量并無特別的限定，經適當探討之后再行決定即可，但從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于水性組合物總體積，優選為含有0.00005～0.02w/v％，更優選為含有0.00025～0.01w/v％，特別優選為含有0.00025～0.004w/v％。其中，在作為季銨型表面活性劑使用烷基二甲基芐基氯化銨的情況下，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于水性組合物總體積，優選為含有0.0001～0.01w/v％、更優選為含有0.0005～0.005w/v％、特別優選為含有0.0005～0.002w/v％。
如下述試驗例所記載，通過上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的組合，能夠利用協同作用發揮更明顯提高的防腐效果。所以，例如可以降低烷基二甲基芐基氯化銨等季銨型表面活性劑的使用量，還能夠形成更高安全性的水性組合物。
作為該組合，從利用協同作用造成增強防腐效果的觀點考慮，特別優選為ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物、和烷基二甲基芐基氯化銨的組合。
水性組合物中的上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的含有質量比率并無特別的限定，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體計1質量份，季銨型表面活性劑優選為含有0.0001～0.4質量份，更優選為含有0.001～0.04質量份，特別優選為含有0.00125～0.015質量份。
特別是在作為通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物使用ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物，并且作為季銨型表面活性劑使用烷基二甲基芐基氯化銨的情況下，從獲得優異的防腐效果的觀點考慮，相對于ripasudil或其鹽或者它們的溶劑合物以自由體計1質量份，烷基二甲基芐基氯化銨優選為含有0.0002～0.2質量份，更優選為含有0.002～0.02質量份，特別優選為含有0.0025～0.01質量份。
本說明書中，所謂“水性組合物”是指至少含有水的組合物，作為其性狀，可以列舉液狀(溶液或懸浮液)、半固態狀(軟膏)。另外，作為組合物中的水，可以使用例如：凈化水、注射用水、無菌凈化水(sterile purified water)等。
水性組合物中所含有的水的含量并無特別的限定，優選為5質量％以上，更優選為20質量％以上，更加優選為50質量％以上，進而更加優選為90質量％以上，特別優選為90～99.8質量％。
水性組合物例如可以依照第十六修訂日本藥典制劑總則等所記載的公知方法，形成為各種劑型。作為劑型并無特別的限定，可以列舉：注射劑、吸入液劑、滴眼劑、眼軟膏劑、滴耳劑、滴鼻液劑、灌腸劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、口服液劑、糖漿劑等。作為劑型，從有利地利用通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用的觀點考慮，優選為眼疾病用劑，具體而言，優選為滴眼劑、眼軟膏劑，特別優選為滴眼劑。
水性組合物除上述的物質外，也可以依照劑型含有醫藥品、醫藥部外品等中所利用的添加物。作為這種添加物，例如可以列舉：無機鹽類、等滲壓劑、螯合劑、穩定化劑、pH調節劑、季銨型表面活性劑以外的防腐劑、抗氧化劑、增稠劑、表面活性劑、增溶劑、懸浮劑、清涼劑、分散劑、保存劑、油性基劑、乳劑性基劑、水溶性基劑等。
作為這種添加物，具體而言，可以例示例如：抗壞血酸、天冬氨酸鉀、亞硫酸氫鈉、藻酸、苯甲酸鈉、苯甲酸芐酯、ε-氨基己酸(epsilon-aminocaproic acid)、小茴香油、乙醇、乙烯·乙酸乙烯酯共聚物、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸四鈉、氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸溶液、羧基乙烯基聚合物、干燥亞硫酸鈉、干燥碳酸鈉、d-樟腦、d1-樟腦、木糖醇、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘油、葡糖酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸鈉、肌酸酐、氯己定葡萄糖酸鹽溶液(chlorhexidine gluconate solution)、氯代丁醇、結晶磷酸二氫鈉、香葉醇(geraniol)、硫酸軟骨素鈉、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、氧化鈦、吉蘭糖膠、二丁基羥基甲苯、溴化鉀、酒石酸、氫氧化鈉、硬脂酸聚烴氧基酯45、精制羊毛脂(purified lanolin)、D-山梨糖醇、山梨糖醇液、山梨酸、山梨酸鉀、牛磺酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、硫代硫酸鈉水合物、乙基汞硫代水楊酸鈉(thimerosal)、四丁酚醛(tyloxapol)、脫氫乙酸鈉、氨丁三醇(trometamol)、濃甘油、濃縮混合生育酚、白色凡士林、薄荷水、薄荷油、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、透明質酸鈉、人血清白蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、冰醋酸、焦亞硫酸鈉、苯乙醇、葡萄糖、丙二醇、佛手油(bergamot oil)、芐醇、硼砂、硼酸、聚維酮(povidone)、聚氧化乙烯(200)聚氧化丙二醇(70)、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油60、聚乙烯醇(部分皂化物)、d-冰片、聚乙二醇4000(macrogol 4000)、聚乙二醇6000、D-甘露醇、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲磺酸、甲基纖維素、1-薄荷醇、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸聚乙二醇、桉樹油、碘化鉀、硫酸、硫酸羥喹啉、流動石蠟、龍腦、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、蘋果酸、凡士林等。
作為添加物，優選為例如：氯化鉀、氯化鈣水合物、氯化鈉、氯化鎂、甘油、乙酸、乙酸鉀、乙酸鈉水合物、酒石酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、濃甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硼砂、硼酸、聚維酮、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯固化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、甲基纖維素、單乙醇胺、磷酸、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、透明質酸鈉、葡萄糖、1-薄荷醇等。
水性組合物中，除上述之外，根據適用疾病等，還可以含有其他的藥效成分。作為這種藥效成分可以列舉例如：含有鹽酸布那唑嗪等布那唑嗪(bunazosin)或其鹽或者它們的溶劑合物的α1受體阻斷藥；含有酒石酸溴莫尼定等溴莫尼定(brimonidine)或其鹽或者它們的溶劑合物、阿可樂定(apraclonidine)或其鹽或者它們的溶劑合物的α2受體激動藥；含有鹽酸卡替洛爾等卡替洛爾(carteolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、尼普地洛或其鹽或者它們的溶劑合物、噻嗎洛爾馬來酸鹽等噻嗎洛爾或其鹽或者它們的溶劑合物、鹽酸倍他洛爾等倍他洛爾(betaxolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、鹽酸左布諾洛爾等左布諾洛爾(levobunolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、苯呋洛爾(befunolol)或其鹽或者它們的溶劑合物、美替洛爾(metipranolol)或其鹽或者它們的溶劑合物的β阻斷藥；含有鹽酸多佐胺等多佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、布林佐胺或其鹽或者它們的溶劑合物、乙酰唑胺或其鹽或者它們的溶劑合物、雙氯非那胺(dichlorphenamide)或其鹽或者它們的溶劑合物、醋甲唑胺(methazolamide)或其鹽或者它們的溶劑合物的碳酸酐酶抑制劑；含有烏諾前列酮異丙酯(isopropyl unoprostone)或其鹽或者它們的溶劑合物、他氟前列腺素(tafluprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、曲伏前列腺素(travoprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、比馬前列腺素(bimatoprost)或其鹽或者它們的溶劑合物、拉坦前列腺素或其鹽或者它們的溶劑合物、氯前列烯醇(cloprostenol)或其鹽或者它們的溶劑合物、氟前列醇(fluprostenol)或其鹽或者它們的溶劑合物的前列腺素F2α衍生物；含有鹽酸地匹福林等地匹福林(dipivefrine)或其鹽或者它們的溶劑合物、腎上腺素、腎上腺素硼酸鹽、鹽酸腎上腺素(epinephrine hydrochloride)等腎上腺素或其鹽或者它們的溶劑合物的交感神經激動藥；含有溴地斯的明(distigmine bromide)或其鹽或者它們的溶劑合物、毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿(pilocarpine hydrochloride)、毛果蕓香堿硝酸鹽等毛果蕓香堿或其鹽或者它們的溶劑合物、碳酰膽堿(carbachol)或其鹽或者它們的溶劑合物的副交感神經激動藥；含有鹽酸洛美利嗪(lomerizine hydrochloride)等洛美利嗪(lomerizine)或其鹽或者它們的溶劑合物的鈣拮抗藥；含有地美卡林(demecarium)或其鹽或者它們的溶劑合物、膽堿硫磷酯(echothiophate)或其鹽或者它們的溶劑合物、毒扁豆堿(physostigmine)或其鹽或者它們的溶劑合物的膽堿酯酶抑制劑等，可以配合這些中的1種或2種以上。
作為其他的藥效成分，優選為選自拉坦前列腺素、尼普地洛、多佐胺、布林佐胺、噻嗎洛爾以及它們的鹽中的1種以上。
水性組合物的pH并無特別的限定，優選為4～9，更優選為4.5～8，特別優選為5～7。另外，相對于生理鹽水的滲透壓比并無特別的限定，優選為0.6～3，更優選為0.6～2。
水性組合物從保存穩定性、攜帶性等觀點考慮，優選為收容于容器中。容器的形態在可收容水性組合物的前提下，其余并無特別的限定，依照劑型等進行適當選擇、設定即可。作為這種容器的形態，具體而言，可以列舉例如：注射劑用容器、吸入劑用容器、噴霧劑用容器、瓶狀容器、管狀容器、滴眼劑用容器、滴鼻劑用容器、滴耳劑用容器、袋狀容器等。另外，這些容器也可以更進一步利用箱、袋等包裝。
容器的材質(材料)并無特別的限定，依照容器的形態進行適當選擇即可。具體而言，可以列舉例如：玻璃、塑料、纖維素、紙漿、橡膠、金屬等。從加工性、可壓擠性或耐久性的觀點考慮，優選為塑料制。作為塑料制容器的樹脂，優選為熱塑性樹脂，可以列舉例如：低密度聚乙烯(包括直鏈狀低密度聚乙烯)、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等聚烯烴系樹脂；聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸丁二酯、聚(對苯二甲酸-1,4-亞環己基二亞甲基酯)等聚酯系樹脂；聚苯醚系樹脂；聚碳酸酯系樹脂；聚砜系樹脂；聚酰胺系樹脂；聚氯乙烯樹脂；苯乙烯系樹脂等，也可以為它們的混合體(聚合物合金)。
由于水性組合物含有具有優異的藥理作用的上述通式(1)所示的化合物，因而能夠適當用作醫藥品等。在這種情況下，適用的疾病并無特別的限定，依照上述通式(1)所示的化合物所具有的藥理作用等適當選擇即可。
具體而言，例如根據通式(1)所示的化合物具有的Rho激酶抑制作用、降低眼壓作用，能夠用作高眼壓癥、青光眼的預防或治療劑。其中，作為青光眼，更具體地可以列舉例如：原發性開角型青光眼、正常眼壓性青光眼、房水分泌過多性青光眼、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶虹膜型綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇性青光眼、水晶體的囊性青光眼、色素性青光眼、淀粉樣青光眼(amyloid-associated glaucoma)、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。
另外，如日本專利第5557408號公報所公開，可以作為眼底疾病的預防或治療劑使用(眼底疾病主要為在視網膜和/或脈絡膜顯現的病變，具體而言，可以列舉例如：因高血壓和動脈硬化導致的眼底變化；視網膜中央動脈阻塞癥、視網膜中央靜脈阻塞癥(central retinal vein occlusion)或視網膜靜脈分枝阻塞癥(branch retinal vein occlusion)等視網膜靜脈阻塞癥、糖尿病視網膜癥、糖尿病黃斑水腫、糖尿病黃斑癥(diabetic maculopathy)、視網膜靜脈周圍炎(Eales disease)、外層滲出性視網膜病變(Coats disease)等先天性視網膜血管異常、視網膜血管瘤病(von Hippel disease)、無脈癥(pulseless disease)；黃斑疾病(中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy)、囊樣黃斑水腫(cystoid macular edema)、老年性黃斑變性(age-related macular degeneration)、黃斑裂孔(macular hole)、近視性黃斑萎縮(myopic macular degeneration)、視網膜玻璃體界面黃斑變性癥、藥物毒性黃斑變性癥、遺傳性黃斑變性等)；(裂孔源性、牽引性、滲出性等的)視網膜剝離、視網膜色素變性癥、早產兒視網膜病變等)，更適合地可以作為糖尿病視網膜癥、糖尿病黃斑水腫或老年性黃斑變性的預防或治療劑使用。
《賦予防腐效果的方法相關方案的發明》
接著，針對“賦予防腐效果的方法”相關方案的發明進行說明。
所謂“賦予防腐效果的方法”是指對水性組合物賦予防腐效果的方法。賦予防腐效果的方法中，防腐效果就評價對象的防腐力，經與上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的二成分均未配合的情況進行比較，若防腐力更優異便判定為具有效果，無論其效果程度。
具體而言，例如依照第十六修訂日本藥典參考信息“保存效力試驗法”，在使用細菌(例如：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大腸桿菌(Escherichia coli))、或真菌(例如：念珠菌(Candida albicans))的情況下，經與上述通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和季銨型表面活性劑的二成分均未配合的對照(將已知無防腐效果的凈化水作為對照使用即可)進行比較，若能夠確認到任一種以上微生物種在任意天數中的生菌數更少，則判定為具有防腐效果，此時，被確認為對水性組合物賦予防腐效果。
另外，賦予防腐效果的方法中的其他各用語意義、各種成分配合量等，均與上述《水性組合物相關方案的發明》中的說明同樣。
實施例
接著，列舉實施例進一步說明本發明，但本發明并不受它們的任何限定。另外，以下實施例、試驗例等之中，ripasudil一鹽酸鹽二水合物例如可以利用國際公開第2006/057397號說明書所記載方法制造。
[試驗例1]ripasudil的微生物發育抑制活性的確認
為了確認ripasudil對微生物(細菌和真菌)有無發育抑制活性，使用綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)作為細菌、使用念珠菌(Candida albicans)作為真菌，實施以下的試驗。
＜對綠膿桿菌的發育抑制活性的確認＞
將綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接種于大豆酪蛋白消化培養基(Merck公司)，于30～35℃下培養20～22小時。經培養后，利用氯化鈉-蛋白胨緩沖液(peptone saline buffer)(pH7.0)稀釋至成為1000CFU/mL以下，獲得試驗菌懸浮液。
將ripasudil一鹽酸鹽二水合物2g溶解于270mL磷酸緩沖液(pH7.2)中，獲得試樣稀釋液。
在試樣稀釋液50mL中混合試驗菌懸浮液0.5mL，獲得試樣樣品(另外，將在磷酸緩沖液(pH7.2)50mL中混合試驗菌懸浮液0.5mL的樣品作為對照樣品)。
經30分鐘以上之后，依照薄膜過濾器法(membrane filter method)，使用纖維素混合酯性過濾器(Millipore公司)過濾各種樣品，將菌體回收于過濾器上之后，利用磷酸緩沖液(pH7.2)100mL清洗過濾器。將所獲得的過濾器放置于大豆酪蛋白消化瓊脂培養基(Merck公司)上，在30～35℃下培養3天。
經培養后，計數所形成的菌落數(另外，試驗實施2次，獲得其平均値)。另外，從所獲得的菌落數，依照下式計算出發育抑制率(％)。
[數1]
發育抑制率(％)＝|(對照樣品的菌落數－試樣樣品的菌落數)|/對照樣品的菌落數×100
＜對念珠菌的發育抑制活性的確認＞
將念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接種于沙氏葡萄糖液體培養基(Merck公司)，在20～25℃培養44～46小時。然后，利用氯化鈉-蛋白胨緩沖液(pH7.0)稀釋至成為1000CFU/mL以下，獲得試驗菌懸浮液。使用所獲得的試驗菌懸浮液，施行與對上述綠膿桿菌所進行的試驗同樣的操作，將菌體回收于過濾器上。所獲得的過濾器放置于沙氏葡萄糖瓊脂培養基(Merck公司)上，在20～25℃培養5天。
經培養后，計數所形成的菌落數(另外，試驗實施2次，獲得其平均値)。另外，計算出發育抑制率(％)。
將結果示于表1。
[表1]
由表1所記載的結果，確認到ripasudil對綠膿桿菌和念珠菌均同樣地具有發育抑制活性。
由以上的試驗結果得知，以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物，對細菌和真菌具有防腐效果。
[試驗例2]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨(benzalkonium)的組合所造成的防腐效果增強的確認
為了確認利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合，有無對微生物(細菌和真菌)的防腐效果的增強，使用綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)作為細菌、使用念珠菌(Candida albicans)作為真菌，實施以下試驗。
另外，已知烷基二甲基芐基氯化銨的有效濃度為0.002～0.01％，為0.001％時無法呈現充分的殺菌活性(株式會社南山堂1984年出版《滴眼劑》、第76～83頁)。所以，本試驗通過使用該量的烷基二甲基芐基氯化銨，確認有無ripasudil與烷基二甲基芐基銨的協同作用(synergism)。
＜對綠膿桿菌的發育抑制活性的確認＞
將綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)NBRC 13275株接種于大豆酪蛋白消化瓊脂培養基(Merck公司)，在30～35℃培養18～24小時。然后，使培養菌體浮游于0.1％氯化鈉-蛋白胨緩沖液(日本制藥公司)中，調整成每1mL的菌體為約108個的狀態，獲得試驗菌懸浮液。
對依照下述方法制備的各種制劑樣品15mL，接種試驗菌懸浮液0.1mL之后，填充于經滅菌過的聚丙烯制滴眼劑用容器(體積：20mL)中，在20～25℃、遮光條件下保存14天。
經保存后，制備利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培養基(日本制藥公司)將各種制劑樣品依序每次稀釋10倍得到的稀釋系列，依照瓊脂平板混釋法，混釋于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化瓊脂培養基(日本制藥公司)中，在30～35℃培養5天。
經培養后，從所形成的菌落數與稀釋倍數，計算出各種制劑樣品1mL中的生菌數。
＜對念珠菌的發育抑制活性的確認＞
將念珠菌(Candida albicans)NBRC 1594株接種于沙氏葡萄糖瓊脂培養基(Merck公司)，在20～25℃培養40～48小時。然后，使培養菌體浮游于0.1％氯化鈉-蛋白胨緩沖液(日本制藥公司)中，調整成每1mL的菌體為約108個的狀態，獲得試驗菌懸浮液。使用所獲得的試驗菌懸浮液，施行與對上述綠膿桿菌所進行的試驗同樣的操作，保存經接種試驗菌懸浮液的各種制劑樣品。
經保存后，制備利用添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的大豆酪蛋白消化培養基(日本制藥公司)將各種制劑樣品依序每次稀釋10倍得到的稀釋系列，依照瓊脂平板混釋法，混釋于添加了卵磷脂·聚山梨酸酯80的沙氏葡萄糖瓊脂培養基(日本制藥公司)中，在20～25℃培養5天。
經培養后，從所形成的菌落數與稀釋倍數，計算出各種制劑樣品1mL中的生菌數。
另外，作為制劑樣品，使用單獨含有ripasudil的制劑樣品、以及含有ripasudil和烷基二甲基芐基銨的制劑樣品的2種。
＜單獨含有ripasudil的制劑樣品＞
制備每100mL中，含有：ripasudil一鹽酸鹽二水合物0.4896g(以ripasudil的自由體計為0.4g)、無水磷酸二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氫氧化鈉適量(pH6.0)、和無菌凈化水(其余)的水性組合物，經施行過濾器滅菌，獲得制劑樣品。
＜含有ripasudil和烷基二甲基芐基銨的制劑樣品＞
制備每100mL中，含有：ripasudil一鹽酸鹽二水合物0.4896g(以ripasudil的自由體計為0.4g)、烷基二甲基芐基氯化銨0.001g(0.001w/v％)、無水磷酸二氫鈉0.4g、甘油2.136g、氫氧化鈉適量(pH6.0)、和無菌凈化水(其余)的水性組合物，經施行過濾器滅菌，獲得制劑樣品。
將結果示于表2。另外，接種菌數從接種時的試驗菌懸浮液中的生菌數，換算為樣品1mL中的生菌數。
[表2]
由表2所記載的結果，通過將不呈現充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨的情況，綠膿桿菌的生菌數減少至小于1/38000，且念珠菌生菌數減少至1/475。
由以上的試驗結果得知，通過使以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和以烷基二甲基芐基銨為代表的季銨型表面活性劑組合，能夠協同地增強防腐效果，從而，即便是以季銨型表面活性劑單獨時不呈現防腐效果的量，仍能夠達到優異的防腐效果。
[試驗例3]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合所造成的防腐效果增強的確認其二
除替代綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，改為使用金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus：NBRC 13276株)作為細菌之外，其余均依照與試驗例2同樣的方法實施試驗。
將結果示于表3。
[表3]
由表3所記載的結果，通過將不呈現充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨的情況，金黃色葡萄球菌的生菌數減少至小于1/20。
[試驗例4]利用ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合所造成的防腐效果增強的確認其三
除替代綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，改為使用大腸桿菌(Escherichia coli：NBRC 3972株)作為細菌，并將保存期間設為28天之外，其余均依照與試驗例2同樣的方法實施試驗。
將結果示于表4。
[表4]
由表4所記載的結果，通過使不會呈現充分的殺菌活性的量的烷基二甲基芐基氯化銨與ripasudil組合，相比于ripasudil單獨的情況，大腸桿菌的生菌數減少至小于1/140000。
由表3和表4所記載的結果得知，ripasudil與烷基二甲基芐基銨的組合，不僅對綠膿桿菌或念珠菌，對廣范圍微生物均可以確認到發育抑制活性的增強。
由以上的試驗結果得知，通過以ripasudil為代表的通式(1)所示的化合物或其鹽或者它們的溶劑合物、和以烷基二甲基芐基銨為代表的季銨型表面活性劑的組合，對廣范圍微生物均可確認優異的防腐效果的增強。
[制造例1～27]
依照通常方法可以制造含有表5～表7所記載的成分和份量(水性組合物每100mL的量(g))的滴眼劑。
[表5]
[表6]
[表7]
[制造例28～54]
在制造例1～27中，替代烷基二甲基芐基氯化銨，改為使用同量的苯索氯銨，依照通常方法可以制造制造例28～54的滴眼劑。
[制造例55～108]
在制造例1～54中，替代ripasudil一鹽酸鹽二水合物，改為使用同量的4-溴-5-[[(2S)-2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]磺酰基]異喹啉，依照通常方法可以制造制造例55～108的滴眼劑。
產業上的可利用性
根據本發明，可以提供含有具有優異的藥理作用的上述通式(1)所示的化合物且防腐效果優異、保存穩定性良好的水性組合物，可以適用于醫藥品產業等。