本公開涉及用于制備適合用于止血和傷口愈合程序中的干組合物的方法。所述干組合物在加入水性介質時在不將空氣機械混合至糊劑中的情況下有效地復水以形成具有柔軟輕的稠度的糊劑。
背景技術：
：：例如膠原蛋白和明膠等基于蛋白質的止血材料可以固體海綿和松散或未包裝的粉末形式從市面購得，用于外科程序中。取決于混合條件和材料的相對比率，將松散或未包裝的粉末與例如鹽水或凝血酶溶液等流體混合可以形成糊劑或漿料，所述糊劑或漿料可以作為止血組合物在彌漫性出血的情況下，尤其在從不平坦表面或難以到達的區域彌漫性出血的情況下使用。常規的止血糊劑通常在使用時通過機械攪動和混合例如明膠等生物相容性聚合物與例如凝血酶溶液等液體以提供組合物的均勻性來制備。混合以形成糊劑通常需要廣泛混合，例如揉捏或在兩個注射器之間轉移。wo03/055531涉及一種包含固定量的粉末形式的止血劑(例如明膠粉末)的容器。在加入適量的液體時，可通過蓋上蓋并且振蕩容器來進行容器內的機械混合。然后可以從容器中移出得到的膩子狀止血糊劑并將其施用給患者以促進止血。haemostaticmatrix(ethicon)是一種用于制造包含凝血酶的止血明膠糊劑的試劑盒，所述止血明膠糊劑通過在兩個連接的注射器之間來回地轉移明膠基質-凝血酶溶液混合物持續共計至少六輪來制備。haemostaticmatrix(baxter)同樣是一種用于制造止血明膠糊劑的試劑盒，但需要在兩個連接的注射器之間來回地轉移明膠基質-凝血酶溶液混合物持續共計至少二十輪。一獲得基本上均勻的糊劑組合物，就可以通過從注射器擠出糊劑將止血糊劑施用至出血點來促進止血。us2005/0284809涉及一種用于制備止血糊劑的方法，所述止血糊劑較容易吸收水性液體，使得需要較小的機械力和較短的時間來形成可流動的止血糊劑。us2005/0284809的糊劑是從壓縮的止血粉末粒子制備的，并且為了制備所述糊劑，所述止血粉末粒子必須在連接的注射器之間來回地轉移持續共計至少五輪。wo2011/151400涉及一種用于制備包含例如凝血酶等凝血誘導劑和例如明膠等生物相容性聚合物的干止血組合物的方法。混合凝血誘導劑和生物相容性聚合物以形成糊劑并且對糊劑進行凍干。得到的干組合物通過如先前所描述的在兩個連接的注射器之間來回地轉移組合物和稀釋劑持續共計至少20輪來進行復水。在連接的注射器之間的轉移確保了液體組分和明膠基質組分的充分混合。在各輪過程中，空氣混入糊劑中，從而影響了復水的糊劑的稠度。然而，混合程序和操作是耗時的，這在具有出血的手術室(or)背景中是不可接受的，因為外科醫生不得不中斷其手術而等待止血劑。混合也可能會損害止血糊劑的無菌性并且在一些情況下甚至可不利地影響止血糊劑的稠度。糊劑的稠度對于糊劑的施用以及糊劑于傷口的附著而言都是重要的參數。wo2013/185776公開適合用于傷口愈合和止血用途的干糊劑組合物，所述組合物在加入水性介質時自發地復水以形成可流動的糊劑，即無需任何混合。所述干組合物通過以下方式來制備：將交聯的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇和水性介質混合以制備糊劑，然后將所述糊劑凍干以獲得所述干組合物。wo2014/202760公開適合用于傷口愈合和止血用途的干組合物，所述組合物在加入水性介質時自發地復水以形成可流動的糊劑，即無需任何混合。所述干組合物通過以下方式來制備：將交聯的生物相容性聚合物和水性介質混合以制備糊劑，通過使所述糊劑經受減壓而使所述糊劑膨脹，冷凍所述膨脹的糊劑，然后干燥所述膨脹的冷凍糊劑以獲得所述干組合物。如上所述，糊劑的稠度對于止血效果和糊劑于組織的附著非常重要。另外，復水糊劑的稠度也可以是決定糊劑最適合用于哪種類型的手術的重要參數。例如，在某些類型的手術中，較軟的糊劑稠度可能優選。外科醫生對于糊劑稠度的偏好也會不同，其中一些外科醫生與其它外科醫生相比喜歡更軟的稠度。因此，本領域需要開發其中復水糊劑的稠度可以更容易受控制的干糊劑組合物。技術實現要素：本公開解決了上述問題，并且因此提供一種干組合物，其在加入水性介質時形成基本上均勻的糊劑而無需任何機械混合。通過堿性和酸性化合物的存在來控制復水糊劑的柔軟、輕的稠度，所述堿性和酸性化合物能夠在潤濕所述干組合物時反應產生氣體。在酸和堿反應時產生的氣體在被復水的組合物內部膨脹，并且產生具有所需的柔軟、輕的稠度的糊劑，而不必通過機械混合程序引入空氣。在潤濕所述干組合物時釋放氣體可以至少三種替代方式實現：1.制備包含堿性化合物的干組合物并用包含酸性化合物的液體復水。2.制備包含酸性化合物的干組合物并用包含堿性化合物的液體復水。3.制備包含堿性化合物和酸性化合物的干組合物并用水性介質例如水復水。所述堿性化合物和所述酸性化合物能夠在水性介質的存在下反應以釋放氣體。因此，在第一實施方案中，本發明涉及一種用于制備干組合物的方法，其包括以下步驟：a)將粉末形式的生物相容性聚合物、水性介質和堿性化合物混合以獲得糊劑，以及b)干燥所述糊劑，其中所述堿性化合物能夠在水性介質中與酸性化合物反應以釋放氣體。在第二實施方案中，本發明涉及一種用于制備干組合物的方法，其包括以下步驟：a)將粉末形式的生物相容性聚合物、水性介質和酸性化合物混合以獲得糊劑，以及b)干燥所述糊劑，其中所述酸性化合物能夠在水性介質中與堿性化合物反應以釋放氣體。在第三實施方案中，包含堿性或酸性化合物的干組合物進一步加入以下物質：a)如果所述干組合物已經包含堿性化合物，則在干燥糊劑后加入干燥形式的酸性化合物，或者b)如果所述干組合物已經包含酸性化合物，則在干燥糊劑后加入干燥形式的堿性化合物，其中所述酸性化合物和所述堿性化合物能夠在水性介質的存在下反應以釋放氣體。通過上述方法制備的干組合物在加入合適的液體時有效地復水成具有柔軟蓬松的稠度的糊劑。所述糊劑獨立于外部刺激例如任何種類的混合或攪拌而形成。本公開進一步涉及可通過上述方法獲得的干組合物、用于使所述干組合物復水的方法以及所述干組合物的用途。本公開進一步涉及具有合乎需要的柔軟稠度的糊劑以及其用途。附圖說明圖1.實施例1的包含不同多元醇的冷凍干燥的明膠糊劑的平均復水時間+/-標準差。所述糊劑在冷凍干燥之前沒有被真空膨脹。在冷凍干燥的糊劑組合物中包含不同多元醇使得糊劑在約30秒內自發復水。圖2.實施例3的凍干明膠糊劑和真空膨脹的凍干明膠糊劑的平均復水時間+/-標準差。真空膨脹大幅縮短包含甘露糖醇的糊劑的自發復水時間。圖3到14描繪涉及在干燥之前使糊劑真空膨脹的本公開的方法的不同實施方案。圖3示出加入糊劑之前的用作容器的注射器的兩個可能實施方案。構思1涵蓋標準一次性注射器，并且構思2涵蓋在注射器主體上具有凍干旁路的一次性注射器。壓力閥被封閉。圖4示出具有一定量的糊劑的構思1和構思2的注射器。圖5示出裝配有包含旁路的凍干柱塞的注射器(凍干柱塞；構思1)或裝配有標準柱塞的在注射器主體上包含旁路的注射器(構思2)。構思1和構思2兩者的旁路均允許產物腔室與容器外部之間的氣體連通。低真空的施加使得糊劑膨脹，即糊劑的體積大于施加真空之前。圖6示出糊劑被冷凍之后的構思1和構思2的注射器。冷凍產生鎖定的膨脹糊劑結構。圖7示出經歷真空冷凍干燥的構思1和構思2的注射器。冷凍干燥不改變冷凍糊劑的體積。圖8示出構思1和構思2的注射器，其中旁路已用可塌陷的架封閉。所述注射器在真空產物腔室中含有干糊劑。圖9示出冷凍干燥器中的真空被解除后的構思1和構思2的注射器。產物腔室內部的真空和產物腔室外部的大氣壓使柱塞位移，直到其與干糊劑產物接觸。圖10示出組裝柱塞桿和法蘭后的構思1和構思2的注射器。圖11示出通過輻照滅菌的構思1的注射器。圖12示出用于復水干糊劑的兩個不同實施方案。在第一實施方案(頂部)中，將注射器裝配到容納有無菌h2o或鹽水的塑料袋。在第二實施方案(底部)中，將注射器裝配到容納有無菌h2o或鹽水的塑料容器，其中所述塑料容器裝配有可移動的柱塞。圖13示出打開閥之后的來自圖12的兩個實施方案。閥的打開由于產物腔室(低壓)與液體容器(常壓)之間的壓力差而使得液體自動抽入產物腔室中。糊劑在與液體接觸時自發復水。在使用糊劑之前不需要機械混合。圖14描繪在裝配有涂料器尖端的注射器內的即用型糊劑。圖15示出用于真空膨脹明膠糊劑的壓力與最終干糊劑組合物的密度之間的相關性：壓力越低；干組合物的密度越低。圖16a-d示出本發明公開的注射器的一個實施方案的空筒的透視圖。圖17a-b示出本發明公開的注射器的空筒的兩個不同實施方案的近端透視圖。圖18a-b是壓力閥位于兩個不同位置的本發明公開的注射器的一個實施方案的空筒的貫穿切割側視示意圖。圖19a示出壓力閥的另一實施方案。圖19b示出具有圖19a的壓力閥的本發明公開的注射器的壓力腔室的另一實施方案的正視圖。圖19c-d示出圖19b的壓力腔室內部的圖19a的壓力閥的配置的貫穿切割正視圖。圖20a-b是圖19的壓力腔室內部的圖19a的壓力閥的貫穿切割側視示意圖。圖20c-d是具有圖19的壓力閥和壓力腔室的空筒的透視示意圖。圖21示出在進行和不進行真空膨脹的情況下包含不同量的甘露糖醇(在濕糊劑中的％w/w)的干燥明膠糊劑組合物的平均復水時間+/-標準差。真空膨脹大幅縮短了干燥糊劑的自發復水時間，所述自發復水時間通過增加干燥糊劑中甘露糖醇的濃度甚至進一步縮短。圖22示出在有和沒有peg(在濕糊劑中的重量％)的情況下真空膨脹的干燥明膠糊劑組合物的復水時間+/-標準差。與沒有peg的真空膨脹組合物相比，peg縮短了復水時間。圖23示出由包含不同濃度的nahco3的干組合物復水的糊劑的稠度(實施例7)。結果表明，當干組合物中nahco3的濃度增加時，糊劑的稠度變軟。附圖僅為例示性的，并且不應被解釋為限制本發明的范圍。具體實施方式定義“環境壓力”在本文中可與術語“大氣壓”互換使用。它是周邊區域中的壓力，即過程發生的位置處的壓力。“巴”(單位)。巴是壓力的非si單位，其被定義為恰好等于100,000pa。它約等于地球上海平面處的大氣壓。“生物活性劑”是提供可以在體內或體外被證實的一定藥理學(通常是有利的)作用的任何試劑、藥物、化合物、物質的組合物(compositionofmatter)或混合物。因此，如果試劑與人體或動物體內的細胞組織具有相互作用或對所述細胞組織具有作用，那么將所述試劑視為生物活性的。如本文所用，這個術語還包括在個體內產生局部或全身作用的任何生理學或藥理學活性物質。生物活性劑可以是蛋白質，例如酶。生物活性劑的其它實例包括但不限于包含以下各項的試劑或由以下各項組成的試劑：寡糖、多糖、任選地被糖基化的肽、任選地被糖基化的多肽、寡核苷酸、聚核苷酸、脂質、脂肪酸、脂肪酸酯和次級代謝物。所述生物活性劑可在預防上或在治療上結合例如人或任何其它動物等個體的治療使用。如本文所用術語“生物活性劑”不涵蓋例如真核細胞或原核細胞等的細胞。“生物相容性”是指材料執行其預期功能而不會在宿主中引起任何顯著的不合需要的局部或全身作用的能力。“生物可吸收性”或“可吸收性”是在本上下文中用于描述制備所述粉末的材料可以在體內降解成更小分子的術語，所述更小分子的大小允許它們被輸送到血流中。通過所述降解和吸收，所述粉末材料將逐漸從施用部位去除。舉例來說，明膠可以通過蛋白水解組織酶降解成可吸收的更小分子，由此明膠在施用于組織中時通常在約4-6周內被吸收，并且當施用于出血表面和粘膜上時通常在3-5天內被吸收。如本文所用的“碳酸鹽”包括碳酸鹽(co32-)和碳酸氫鹽(hco3-)。“膨脹”在本文中被定義為體積的增加和密度的降低。因此，如果材料被描述為膨脹的，則所述材料的總體積大于膨脹之前，而不影響材料的總重量。“凝膠”是可以具有柔軟和脆弱到堅硬和強韌范圍內的性質的固體膠狀材料。凝膠被定義為在穩態下不展現流動的基本上稀薄的交聯體系。以重量計，凝膠主要是液體，但是它們因為液體內的三維交聯網絡而表現得像固體。正是流體內的交聯賦予了凝膠其結構(硬度)并且促成了粘度(粘性)。這樣，凝膠是液體分子在固體內的分散體，其中固體是連續相并且液體是不連續相。凝膠不是糊劑或漿料。例如，非交聯明膠粒子是可溶的并且在與例如水等水性介質接觸時可形成凝膠。凝膠不具有包含可膨脹氣體或空氣的孔。“止血”是一個使出血減少或停止的過程。止血在血液存在于身體或血管外部時發生并且是身體停止出血和失血的本能反應。在止血期間，以快速次序發生三個步驟。血管痙攣是第一個反應，此時血管發生收縮從而允許損失較少的血液。在第二個步驟——血小板栓形成中，血小板粘附在一起以形成暫時性密封物，從而覆蓋血管壁中的破裂處。第三個并且也是最后一個步驟被稱為凝血或血液凝結。凝血利用充當“分子膠”的纖維蛋白絲強化血小板栓。因此，止血化合物能夠刺激止血。“國際單位(iu)”。在藥理學中，國際單位是基于生物活性或作用的針對物質的量的測量單位。其縮寫成iu、ui或ie。其用于定量維生素、激素、一些藥物、疫苗、血液制品和類似的生物活性物質。根據本公開的“糊劑”具有可塑的類似膩子的稠度，例如牙膏。糊劑是粉碎固體/粉末狀固體與液體的濃稠流體混合物。糊劑是如下的物質：其表現為固體，直到施加足夠大的負荷或應力，此時其像流體一樣流動，即糊劑是可流動的。可流動物質在施用時有效地貼合不規則表面。糊劑通常由粒狀材料在背景流體中的懸浮物組成。單個的顆粒像沙灘上的沙子一樣擠在一起，從而形成了無序的、玻璃狀或無定形結構，并且賦予了糊劑其類似固體的特性。正是這“擠在一起”賦予了糊劑其最不尋常的性質中的一些；這使糊劑表現易碎物的性質。糊劑不是凝膠/膠狀物。“漿料”是粉末狀/粉碎固體與例如水等液體的流體混合物。漿料在某些方面表現得像濃稠流體，在重力下流動并且在不太濃稠的情況下能夠泵送。漿料在功能上可以被視為稀薄的水樣糊劑，但漿料一般比糊劑含有更多的水。根據本公開的糊劑具有為包含可膨脹氣體例如空氣的隔室的孔。基本上不溶于水的粉末粒子，例如交聯的明膠粒子，在與水性介質混合時形成糊劑。“百分比”。如果沒有其它指示，那么百分比是重量百分比：％w/w或wt％。比率表示為重量/重量(w/w)。“減壓”在本文中被認為是低于環境壓力的壓力，即低于其中操作某一過程的周邊區域中的壓力的壓力。“自發”。術語“自發”用于描述由內力或內因引起的現象，所述現象與外部介質或刺激無關并且在短時期內發生，優選在少于約30秒內、更優選在少于約20秒內、甚至更優選在少于約10秒內或在少于約5秒內、例如在少于約3秒、例如少于約2秒內發生。“真空”在本文中被定義為氣體壓力低于環境壓力即周邊大氣壓的區域。在地球海平面處，在25℃下，大氣壓約為1巴，即1000毫巴。下表示出了地球海平面處的“低”真空、“中等”真空和“高”真空的近似壓力，以毫巴(mbar)計。壓力(毫巴)大氣壓1000低真空1000到100中等真空100到0.001高真空<0.001本公開提供一種干組合物，其在加入適量的水性介質時形成基本上均勻的糊劑，所述糊劑柔軟、輕(“蓬松”或“輕盈”)。所述干組合物能夠無需任何機械混合而復水。在沒有機械混合的情況下復水和復水的糊劑的柔軟稠度可以通過使能夠在水性介質的存在下彼此反應以產生氣體的酸和堿接觸來實現。當干組合物被潤濕時，即在干組合物復水后，所述酸和堿能夠彼此反應。在優選實施方案中，所述干組合物以碳酸鹽作為堿來制備。在加入包含酸的水性介質時，酸就與碳酸根離子反應以產生碳酸，碳酸容易分解成co2。co2氣體在糊劑內部膨脹，從而允許液體在干組合物內部有效分布。所得糊劑具有所需的柔軟稠度。通過本公開的方法獲得的干組合物和復水的糊劑的優勢有很多并且包括：●制備糊劑所花的時間較少，這意味著出血可以更快地止住。●在制備期間損害糊劑的無菌性的風險降低，因為處置步驟較少。●在糊劑的制備期間出錯的風險降低。●每次獲得的糊劑的稠度都是最佳的。●在短時間內可靠且一致的復水。●在溶液中不穩定的生物活性劑可以在干燥前加入到糊劑中并且因此將存在于本發明的干組合物中。舉例來說，凝血酶可以在干燥前加入到糊劑中，從而避免耗時且易于出錯的凝血酶稀釋步驟。●最小化手術室成本，因為本申請描述的產物的制備如此簡單且快速，沒有理由在手術前預先制備可能不使用的止血可流動物質。●復水的糊劑具有柔軟的稠度，這在某些類型的手術中可能是期望的。所有以上因素都導致患者安全性的提高。生物相容性聚合物當生物相容性聚合物呈粉末形式并且粉末粒子基本上不溶于與其混合的水性介質中時，糊劑可由生物相容性聚合物形成。因此，所述粉末形式的生物相容性聚合物由基本上不溶于水的粉末粒子組成。優選地，所述試劑是適合用于止血和/或傷口愈合的交聯生物相容性聚合物，例如粉末形式的交聯止血劑，例如交聯明膠粉末。交聯使生物相容性聚合物基本上不溶于水性介質中。所述粉末形式的生物相容性聚合物由適合用于止血和傷口愈合程序的生物相容性聚合物的固體、多孔或無孔粒子組成。在一個實施方案中，本公開的組合物包含一種或多種粉末形式的生物相容性聚合物，例如單一生物相容性聚合物或者兩種或更多種生物相容性聚合物的組合。本公開的生物相容性聚合物可以是生物聚合物或非生物聚合物。合適的生物聚合物包括蛋白質，例如明膠、膠原蛋白、白蛋白、血紅蛋白、酪蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白、纖維粘連蛋白、彈性蛋白、角蛋白和層粘連蛋白；或其衍生物或組合。尤其優選使用明膠或膠原蛋白，更優選使用明膠。其它合適的生物聚合物包括多糖，例如糖胺聚糖、淀粉衍生物、木聚糖、纖維素衍生物、半纖維素衍生物、瓊脂糖、海藻酸鹽和殼聚糖；或其衍生物或組合。合適的非生物聚合物將被選定為可通過以下兩種機制中的任一種降解，即(1)聚合物骨架的瓦解，或(2)產生水溶性的側鏈的降解。示例性非生物聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯樹脂、聚丙交酯-乙交酯、聚已酸內酯和聚氧乙烯；或其衍生物或組合。不同種類的聚合物的組合也是可能的。在一優選實施方案中，生物相容性聚合物是生物可吸收的。合適的生物可吸收性材料的實例包括明膠、膠原蛋白、幾丁質、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸和其組合。應了解，本公開還涵蓋其各種形式，例如線性或交聯形式、鹽、酯等。在一優選實施方案中，生物可吸收性材料是明膠。明膠具有高生物可吸收性。此外，明膠具有高生物相容性，意味著當/如果進入血流或與人組織長期接觸時，明膠對動物例如人無毒。明膠通常來源于豬來源，但也可以來源于其它動物來源，例如來自于牛或魚來源。明膠還可以合成制得，即通過重組方式制得。在一優選實施方案中，生物相容性聚合物是交聯的。交聯通常使該聚合物基本上不溶于水性介質中。可以使用所屬領域技術人員已知的任何合適的交聯方法，包括化學和物理交聯方法。在本公開的一個實施方案中，已經通過物理方法(例如通過干熱)使聚合物交聯。干熱處理通常在100℃到250℃(例如約110℃到約200℃)的溫度下進行。具體來說，溫度范圍可以是110-160℃，例如110-140℃，或120-180℃，或130-170℃，或130-160℃，或120-150℃。交聯的時間段可以由所屬領域技術人員優化并且通常是如下的時間段：約10分鐘到約12小時，例如約1小時到約10小時，例如約2小時到約10小時，例如約4小時到約8小時，例如約5小時到約7小時，例如約6小時。在另一實施方案中，已經通過化學方法，即通過暴露于化學交聯劑，使聚合物交聯。合適的化學交聯劑的實例包括但不限于醛類(尤其是戊二醛和甲醛)、酰基疊氮、碳化二亞胺、六亞甲基二異氰酸酯、聚醚氧化物、1,4-丁二醇二縮水甘油醚、鞣酸、醛糖(例如d-果糖)、京尼平(genipin)和染料介導的光氧化。具體化合物包括但不限于1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(edc)、二硫代雙(丙酸二酰肼)(dtp)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺(edac)。在一優選實施方案中，生物相容性聚合物從明膠或膠原蛋白的交聯海綿、尤其明膠的交聯海綿(例如市售的海綿和海綿)獲得。交聯海綿通過所屬領域中已知的方法微粉化以獲得粉末形式的交聯生物相容性聚合物，例如通過旋轉床、擠壓、粒化和在強力混合器中處理，或研磨(例如通過使用錘式磨機或離心式磨機)來微粉化。從ethicon購得的是基于明膠的交聯可吸收性止血海綿。其每克吸收>35g血液并且其在4-6周內被完全吸收于人體內。在一個實施方案中，所述粉末形式的生物相容性聚合物包含從微粉化多孔明膠海綿獲得的明膠粒子或由所述明膠粒子組成，所述海綿已經通過干熱處理進行交聯。這種明膠粒子會是多孔的。微粉化多孔明膠海綿可通過以下方式來制備：將一定量的可溶性明膠與水性介質混合以產生包含不連續氣相的泡沫，干燥所述泡沫，并通過暴露于干熱使干燥的泡沫交聯，由此獲得干交聯海綿。所獲得的交聯海綿可以通過本領域已知的方法微粉化。明膠泡沫的明膠濃度通常為約1重量％到70重量％，通常為3重量％到20重量％。干燥通常在約20℃到約40℃下進行約5小時到20小時。干燥的泡沫通常通過暴露于約110℃到約200℃的溫度約15分鐘到約8小時(例如暴露于約150℃到約170℃的溫度約5小時到7小時)進行交聯。在另一實施方案中，所述生物相容性聚合物包含從明膠水凝膠獲得的交聯明膠粒子或由所述交聯明膠粒子組成。明膠水凝膠可以通過將一定量的明膠溶解于水性緩沖液中以形成非交聯水凝膠來制備，所述非交聯水凝膠典型地具有1重量％到70重量％(通常具有3重量％到10重量％)的固體含量。明膠例如通過暴露于戊二醛(例如，0.01％到0.05％w/w，在0℃到15℃下在水性緩沖液中過夜)、高碘酸鈉(例如0.05m，在0℃到15℃下保持48小時)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(“edc”)(例如，0.5％到1.5％w/w，在室溫下過夜)或者通過暴露于約0.3到3兆拉德的γ或電子束輻射進行交聯。所得交聯水凝膠可被破碎并干燥，以獲得明膠粉末。或者，可將明膠粒子以1重量％到70重量％(通常3重量％到10重量％)的固體含量懸浮在醇優選甲醇或乙醇中，并通過暴露于交聯劑(典型地為戊二醛(例如，0.01％到0.1％w/w，在室溫下過夜)進行交聯。當用戊二醛交聯時，所述交聯是通過席夫堿形成的，所述席夫堿可通過后續還原例如通過用硼氫化鈉處理穩定化。交聯后，可將所得顆粒在水中洗滌，任選地在醇中漂洗，并干燥，以獲得明膠粉末。在一個實施方案中，交聯明膠粒子基本上如us6,066,325中所述制備。這種明膠粒子會是無孔的。在一個實施方案中，交聯粉末粒子的尺寸小于大約1000微米，即：使得它們能夠通過1×1mm篩子。在一個實施方案中，至少90％的粉末粒子的直徑為1μm到1200μm。在一個實施方案中，平均粒子直徑為1μm到1000μm，例如10μm到800μm，例如50μm到600μm，例如100μm到500μm，例如200μm到400μm，例如約300μm。在一些應用中，期望具有更小的粒度，以可獲得更平滑的糊劑。因此，在一個實施方案中，平均粒子直徑小于100μm，例如小于50μm，例如小于30μm，例如小于20μm，例如小于10μm。其中期望更平滑的糊劑的應用的一個實例是在骨出血的控制中。某一尺寸分布的粒子可通過使粉末組合物通過一個或多個具有某一篩目尺寸的篩子并收集通過某一篩目尺寸和/或由某一篩目尺寸保留的粉末來實現。例如，尺寸分布為約200μm到1000μm的粉末粒子可通過收集能夠通過1×1mm篩子但由0.2×0.2mm篩子保留的粉末獲得。在一個實施方案中，通過將所述粉末形式的生物相容性聚合物和所述水性介質混合獲得的糊劑包含約10％到約60％的生物相容性聚合物，例如約10％到約50％的生物相容性聚合物，例如約10％到約40％的生物相容性聚合物，例如約10％到約30％的生物相容性聚合物，例如約12％到約25％的生物相容性聚合物，例如約14％到約25％的生物相容性聚合物，例如約15％到約25％的生物相容性聚合物，例如約16％到約20％的生物相容性聚合物，例如約17％到約20％的生物相容性聚合物，例如約18％到約20％的生物相容性聚合物。在一個實施方案中，通過將所述粉末形式的生物相容性聚合物和所述水性介質混合獲得的糊劑包含超過10％的生物相容性聚合物，例如超過15％的生物相容性聚合物，例如超過16％的生物相容性聚合物，例如超過17％的生物相容性聚合物，例如超過18％的生物相容性聚合物，例如超過19％的生物相容性聚合物，例如超過20％的生物相容性聚合物。在一個實施方案中，通過將所述粉末形式的生物相容性聚合物和所述水性介質混合獲得的糊劑包含少于40％的生物相容性聚合物，例如少于30％的生物相容性聚合物，例如少于25％的生物相容性聚合物，例如少于20％的生物相容性聚合物。在一優選實施方案中，通過將所述粉末形式的生物相容性聚合物和所述水性介質混合獲得的糊劑包含約10％到約30％的生物相容性聚合物，更優選約15％到約25％的生物相容性聚合物，例如約20％的生物相容性聚合物。干燥之后，組合物包含約40％到80％的生物相容性聚合物，例如約45％到80％的生物相容性聚合物，例如約50％到80％的生物相容性聚合物，例如約55％到80％的生物相容性聚合物。在一個實施方案中，干組合物包含約40％到80％的生物相容性聚合物，例如約45％到75％的生物相容性聚合物，例如約50％到70％的生物相容性聚合物。在一個實施方案中，本公開的干組合物包含超過約30％的生物相容性聚合物，例如超過約40％的生物相容性聚合物，例如超過約45％的生物相容性聚合物，例如超過約50％的生物相容性聚合物，例如超過約55％的生物相容性聚合物，例如超過約60％的生物相容性聚合物，例如超過約65％的生物相容性聚合物，例如超過約70％的生物相容性聚合物，例如超過約75％的生物相容性聚合物，例如超過約80％的生物相容性聚合物。在一個實施方案中，本公開的干組合物包含少于約80％的生物相容性聚合物，例如少于約70％的生物相容性聚合物，例如少于約65％的生物相容性聚合物，例如少于約60％的生物相容性聚合物，例如少于約55％的生物相容性聚合物，例如少于約50％的生物相容性聚合物。能夠形成氣體的酸堿反應通過堿性化合物和酸性化合物的存在在沒有機械混合的情況下將氣體引入復水的糊劑中，其中所述堿性化合物和所述酸性化合物能夠在水性介質的存在下產生氣體。當本公開的干組合物通過加入水性介質復水時，由于酸性化合物和堿性化合物的反應而產生氣體。氣體在被復水的組合物內部膨脹，從而產生具有柔軟、輕的稠度的糊劑，而不需要以機械方式將空氣引入組合物中，例如，通過在兩個連接的注射器之間轉移組合物。在潤濕所述干組合物時釋放氣體可以至少三種替代方式實現：1.制備包含堿性化合物的干組合物并用包含酸性化合物的水性介質復水。2.制備包含酸性化合物的干組合物并用包含堿性化合物的水性介質復水。3.制備包含堿性化合物和酸性化合物的干組合物并用水性介質復水。對于所有三種選擇，堿性化合物和酸性化合物必須能夠在水性介質的存在下彼此反應以產生氣體。對于第三種替代方案，重要的是在需要氣體釋放之前，即在復水之前，堿性化合物和酸性化合物不與水性介質接觸。第三種替代方案可以例如通過以下方式來實現：將堿性化合物混入濕糊劑中，干燥所述糊劑并將干燥形式的酸性化合物加入所述干燥的糊劑中，或者反之，將酸性化合物混入濕糊劑中，干燥所述糊劑并將干燥形式的堿性化合物加入所述干燥的糊劑中。堿性化合物和酸性化合物在干燥條件下不會發生反應，并且僅在組合物潤濕后發生反應。以干燥形式加入的酸性或堿性化合物應至少部分可溶于水中。在一個實施方案中，干組合物包含約0.1％到約10％的堿性化合物，例如約0.5％到約8％的堿性化合物，例如約1％到約6％的堿性化合物或約1％到約5％的堿性化合物。任選地，干組合物還包含約0.1％到約10％的酸性化合物，例如約0.5％到約8％的酸性化合物，例如約1％到約5％的酸性化合物，其中所述酸性化合物在糊劑已經被干燥后以干燥形式加入。在一個實施方案中，干組合物包含至少1％的堿性化合物，例如至少1.5％的堿性化合物，例如至少2％的堿性化合物，例如至少2.5％的堿性化合物，例如至少3％的堿性化合物，例如至少3.5％的堿性化合物，例如至少4％的堿性化合物，例如至少4.5％的堿性化合物，例如至少5％的堿性化合物。任選地，干組合物還包含如上所述的酸性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含小于10％的堿性化合物，例如小于8％的堿性化合物，例如小于7％的堿性化合物，例如小于6％的堿性化合物，例如小于5％的堿性化合物，例如小于4％的堿性化合物，例如小于3％的堿性化合物。任選地，干組合物還包含如上所述的酸性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含約0.1％到約10％的酸性化合物，例如約0.5％到約8％的酸性化合物，例如約0.5％到約5％的酸性化合物或約1％到約5％的酸性化合物。任選地，干組合物還包含約0.1％到約10％的堿性化合物，例如約0.5％到約8％的堿性化合物，例如約1％到約5％的堿性化合物，其中所述堿性化合物在所述糊劑已經被干燥后以干燥形式加入。在一個實施方案中，干組合物包含至少0.1％的酸性化合物，例如至少0.2％的酸性化合物，例如至少0.3％的酸性化合物，例如至少0.4％的酸性化合物，例如至少0.5％的酸性化合物，例如至少0.6％的酸性化合物，例如至少0.7％的酸性化合物，例如至少0.8％的酸性化合物，例如至少0.9％的酸性化合物，例如至少1.0％的酸性化合物，例如至少1.5％的酸性化合物。任選地，干組合物還包含如上所述的堿性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含小于10％的酸性化合物，例如小于8％的酸性化合物，例如小于7％的酸性化合物，例如小于6％的酸性化合物，例如小于5％的酸性化合物，例如小于4％的酸性化合物，例如小于3％的酸性化合物。任選地，干組合物還包含如上所述的酸性化合物。在一優選實施方案中，所產生的氣體是二氧化碳(co2)。一種產生co2的方法是在水性介質的存在下使碳酸鹽與酸性化合物接觸。因此，在一優選實施方案中，堿性化合物是碳酸鹽，甚至更優選藥學上可接受的碳酸鹽。在碳酸鹽與包含酸性化合物的水性介質(即酸性溶液)接觸時，干組合物中的碳酸鹽會與酸反應而產生碳酸，碳酸容易分解成co2。co2氣體在被復水的組合物內部膨脹，從而確保復水的糊劑的柔軟、輕的稠度。例如，酸式碳酸鈉(也稱為碳酸氫鈉或普通小蘇打)與酸的反應產生氯化鈉和碳酸，碳酸容易分解成二氧化碳和水：nahco3+hcl→nacl+h2co3h2co3→h2o+co2(g)例如，如果使碳酸氫鈉與水性介質中的乙酸接觸，產物將是乙酸鈉、水和二氧化碳：nahco3+ch3cooh→ch3coona+h2o+co2(g)在一個實施方案中，碳酸鹽選自由以下組成的組：碳酸氫鈉(nahco3)、碳酸鈉(na2co3)、碳酸氫鉀(khco3)、碳酸鉀(k2co3)、碳酸氫鈣(ca(hco3)2)、碳酸鈣(caco3)、碳酸鎂(mgco3)、碳酸氫鎂(mg(hco3)2)、碳酸氫銨(nh4hco3)、碳酸銨((nh4)2co3)、碳酸氫釓(gd(hco3)3)、碳酸釓(gd2(co3)3)、碳酸氫鋰(lihco3)、碳酸鋰(lico3)、碳酸氫銣(rbhco3)、碳酸銣(rb2co3)、碳酸鋅(znco3)、碳酸氫鋅(zn(hco3)2)、碳酸亞鐵(ii)(feco3)、碳酸氫亞鐵(ii)(fe(hco3)2)、碳酸銀(ag2co3)、碳酸氫銀(aghco3)、碳酸金(iii)(au2(co3)3)、碳酸亞金(i)(au2co3)及其混合物。在一個實施方案中，碳酸鹽的陽離子是金屬。在一個實施方案中，碳酸鹽的陽離子是鈉，即碳酸鹽是碳酸氫鈉或碳酸鈉，優選碳酸氫鈉。在一個實施方案中，碳酸鹽的陽離子是鈣，即碳酸鹽是碳酸氫鈣或碳酸鈣。由于鈣是凝血酶的激活劑，因此在復水的糊劑中鈣的存在在包含凝血酶的實施方案中可能是有益的，因為它可能導致增強的凝血酶活性。在一個實施方案中，碳酸鹽的陽離子是鉀，即碳酸鹽是碳酸氫鉀(khco3)或碳酸鉀(k2co3)。在一個實施方案中，碳酸鹽至少部分可溶于水中。例如，碳酸鹽在20℃和1個大氣壓下在水中具有大于約1g/100g水，例如至少約5g/100g水的溶解度。例如，碳酸氫鈉在20℃和1個大氣壓下具有約9.6g/100g水的溶解度。當將碳酸鹽以干燥形式加入包含酸性化合物的干組合物中時，重要的是碳酸鹽至少部分可溶于水中，以使其在組合物被潤濕，即復水時與分布于干組合物內的酸性化合物有效接觸。在其它實施方案中，碳酸鹽基本上不溶于水中。例如，碳酸鈣在20℃和1個大氣壓下具有小于0.001g/100g水的溶解度，并且碳酸銀在20℃和1個大氣壓下具有小于0.01g/100g水的溶解度。當以碳酸鹽基本上均勻地分布于其中制備干組合物，即通過在干燥之前將碳酸鹽加入糊劑中來制備時，碳酸鹽不必可溶于水中。在一個實施方案中，干組合物包含約0.1％到約10％的碳酸鹽，例如約0.5％到約8％的碳酸鹽，例如約1％到約6％或1％到約5％的碳酸鹽。任選地，干組合物還包含干燥形式的酸性化合物。當使包含碳酸鹽的干組合物在水性介質存在下與酸性化合物接觸時，如上所述將產生co2。包含碳酸鹽的干組合物可以用包含酸性化合物的水性介質，即酸性溶液復水(第一種替代方案)，或者如果包含碳酸鹽的干組合物在干燥后進一步加入干燥形式的酸性化合物，則干組合物可以用既不包含酸性化合物也不包含堿性化合物的水性介質復水(第三種替代方案)。在后一種情況下，在加入水性介質時，隨著酸溶解在水性介質中會形成酸性溶液。在一個實施方案中，包含碳酸鹽的干組合物通過加入ph為約1到約6，例如ph為約1.5到約5，例如ph為約2到約4的酸性溶液來復水。復水液體的最佳ph可以由技術人員通過權衡對復水期間有效氣體產生的需要以及使復水的糊劑的ph盡可能接近7的需求來確定。在一個實施方案中，包含堿性化合物例如碳酸鹽的干組合物通過加入酸性溶液來復水，所述酸性溶液包含約1％到約10％的酸性化合物，例如約1％到約8％的酸性化合物，例如約1.5％到約6％的酸性化合物，例如約2％到約5％的酸性化合物，例如約2％到約4％的酸性化合物。在一個實施方案中，酸性溶液的ph為約1到約4，例如約1到約3，例如約1.5到約2.5，例如約2。在一個實施方案中，酸性溶液的ph低于約4，例如低于約3，例如低于約2.5。優選地，用于本發明的堿性和酸性化合物是生理學上可接受的化合物。術語“生理學上可接受的”與術語“藥學上可接受的”在本文中可互換使用。在一個實施方案中，復水液體中的酸性化合物選自由乙酸、檸檬酸、酒石酸和草酸組成的組。在一個實施方案中，酸性化合物是乙酸。在一個實施方案中，酸性化合物是檸檬酸。在一個實施方案中，酸性化合物是酒石酸。在一個實施方案中，酸性化合物是草酸。根據上述第二種替代方案，制備包含酸性化合物的干組合物，并且在使干組合物復水時所述干組合物與堿性化合物接觸。例如，包含酸性化合物的干組合物可以用包含堿性化合物的水性介質，例如包含碳酸鹽的水性介質來復水。如果包含酸性化合物的干組合物在干燥組合物后進一步加入干燥形式的堿性化合物，則干組合物可以用既不含酸性化合物也不含堿性化合物的水性介質復水(第三種替代方案)。然而，重要的是，堿性化合物至少部分可溶于水中，以使堿性化合物在組合物被潤濕后與分布于干組合物內的酸性化合物有效接觸。在一個實施方案中，干組合物包含選自由乙酸、檸檬酸、草酸和酒石酸組成的組的酸性化合物。可以通過加入包含堿性化合物例如碳酸鹽的溶液來適當地使該組合物復水。在一個實施方案中，干組合物包含乙酸。在一個實施方案中，干組合物包含檸檬酸。在一個實施方案中，干組合物包含草酸。在一個實施方案中，干組合物包含酒石酸。包含酸性化合物的干組合物可以通過加入堿性溶液來復水，所述堿性溶液包含約1％到約10％的堿性化合物，例如約1％到約8％的堿性化合物，例如約1.5％到約6％的堿性化合物，例如約2％到約5％的堿性化合物，例如約2％到約4％的堿性化合物。在一個實施方案中，堿性溶液的ph為約7.5到約9，例如約8到約9，例如約8到約9.5。在一個實施方案中，堿性溶液的ph高于約7.5，例如高于約7.8，例如高于約8.0，例如高于約8.5。在一替代實施方案中，堿性化合物和酸性化合物的反應導致產生惰性氣體，例如氦氣(he)、氖氣(ne)或氬氣(ar)。在另一實施方案中，堿性化合物和酸性化合物的反應導致產生氫氣(h2)、氮氣(n2)或氧氣(o2)。水性介質水性介質在本公開的方法中用于最初制備糊劑——所述糊劑隨后被干燥以獲得干組合物。水性介質還用于復水所述干組合物。本公開的水性介質可以是所屬領域技術人員已知的適合用于制備糊劑的任何水性介質，例如水或鹽水。水可以是例如wfi(注射用水)。水性介質優選為無菌的并且與手術用途相容。在一個實施方案中，本公開的水性介質是鹽水溶液。在一個實施方案中，水性介質是氯化鈣溶液。在一個實施方案中，水性介質是水。首先將水性介質與粉末形式的試劑以足量混合以獲得濕糊劑。出于程序效率，有時期望干燥之前的糊劑與打算用于例如手術用途的糊劑相比含有較少的水，即較稠，使得在干燥過程中需要去除較少的水。在一個實施方案中，干燥之前的本公開的糊劑包含少于99％的水，優選少于95％的水。在一個實施方案中，本公開的糊劑在干燥前包含約50％到約90％的水，例如約55％到約85％的水，例如約60％到約80％的水，例如約70％的水。在干燥后，干組合物包含少于約5％的水，例如少于約3％的水，優選少于約2％的水，更優選少于約1.5％的水，甚至更優選少于約1％的水或甚至更少。因此，在一個實施方案中，干組合物包含約0.1％到約5％的水，例如約0.1％到約2％的水。干燥之后止血組合物中的低殘余水含量是合乎需要的，因為其降低了干組合物中微生物生長的風險。此外，如果組合物包含在水性條件下不穩定的生物活性劑，例如凝血酶，那么低殘余水含量是必需的。如果本公開的組合物中存在凝血酶，那么被干燥組合物中的殘余水含量優選少于約3％的水，更優選少于2％的水，例如少于1％的水。在一個實施方案中，干組合物中的殘余水含量是約0.5％或更少。例如用工業冷凍干燥裝置可以實現所述低殘余水含量。親水性化合物在一個實施方案中，本公開的干組合物包含一種或多種親水性化合物。親水性化合物通常含有極性或帶電荷的官能團，從而使其可溶于水中。在干燥所述糊劑之前所述糊劑中包含一種或多種親水性化合物對糊劑的可濕性具有有益效果，由此提高干組合物的復水效率和復水速率。在一個實施方案中，親水性化合物是親水性聚合物。親水性聚合物可以是天然或合成的、線性或支化的，并且可具有任何合適的長度。在一個實施方案中，親水性聚合物選自由以下各項組成的組：聚乙烯亞胺(pei)、聚(乙二醇)(peg)、聚(環氧乙烷)、聚(乙烯醇)(pva)、聚(苯乙烯磺酸鹽)(pss)、聚(丙烯酸)(paa)、聚(烯丙胺鹽酸鹽)和聚(乙烯酸)。在一個實施方案中，親水性化合物是聚乙二醇(peg)。在一個實施方案中，親水性化合物選自由以下各項組成的組：氯化十六烷基吡啶鎓、多庫酯鈉、甘氨酸、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸酯、卵磷脂、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇酯(脫水山梨醇脂肪酸酯)和三辛精。在一個實施方案中，親水性化合物不是聚合物。在一個實施方案中，親水性化合物不是高分子。在一個實施方案中，親水性化合物具有小于1000da，例如小于500da的分子量。在一個實施方案中，親水性化合物是低聚物，例如由小于10個單體亞基，例如小于5個單體亞基組成的低聚物。在一個實施方案中，親水性化合物是二聚體、三聚體或四聚體。在一個實施方案中，親水性化合物是單體。在一個實施方案中，親水性化合物包含少于20個c原子，例如18個c原子或更少或者12個c原子或甚至更少，例如6個c原子。在一優選實施方案中，親水性化合物是多元醇。因此，根據一個實施方案，一種或多種多元醇可在糊劑干燥之前納入糊劑中。多元醇大大提高干糊劑組合物的復水速率并且在確保復水的糊劑的最佳稠度中發揮作用。如本文所定義的多元醇是具有多個羥基官能團的化合物。多元醇包括糖(單糖、二糖和多糖)和糖醇和其衍生物。優選地，多元醇不是多糖。單糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖和核糖。二糖包括但不限于蔗糖(sucrose/saccharose)、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖和纖維二糖。多糖包括但不限于淀粉、糖原、纖維素和幾丁質。糖醇也被稱為多元醇，是碳水化合物的氫化形式，其羰基(醛或酮、還原糖)已被還原成伯羥基或仲羥基(因此是醇)。糖醇具有通式h(hcho)n+1h，而糖具有h(hcho)nhco。可用于本公開的方法中的一些常見的糖醇包括但不限于：乙二醇(2-碳)、甘油(3-碳)、赤蘚糖醇(4-碳)、蘇糖醇(4-碳)、阿拉伯糖醇(5-碳)、木糖醇(5-碳)、核糖醇(5-碳)、甘露糖醇(6-碳)、山梨糖醇(6-碳)、半乳糖醇(6-碳)、巖藻糖醇(6-碳)、艾杜糖醇(6-碳)、肌醇(6-碳；一種環狀糖醇)、庚七醇(7-碳)、異麥芽酮糖醇(isomalt,12-碳)、麥芽糖醇(12-碳)、乳糖醇(12-碳)、聚多羥基糖醇(polyglycitol)。在一個實施方案中，干組合物包含單一親水性化合物，例如單一多元醇。在一個實施方案中，干組合物包含超過一種親水性化合物，例如兩種、三種、四種、五種、六種或甚至更多種不同的親水性化合物。在一優選實施方案中，親水性化合物是多元醇。在一個實施方案中，干組合物包含兩種多元醇，例如甘露糖醇與甘油或海藻糖與乙二醇。在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種糖醇，例如一種或多種選自由以下各項組成的組的糖醇：乙二醇、甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、聚多羥基糖醇。在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種糖醇和一種或多種糖，例如一種糖醇和一種糖。在一個實施方案中，干組合物包含一種糖醇和任選的一種或多種額外的親水性化合物，例如一種或多種多元醇，所述多元醇可以是糖醇或糖。在一個實施方案中，干組合物不包含糖作為唯一的多元醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含甘露糖醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含山梨糖醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含甘油。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含海藻糖。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含二醇，例如丙二醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含木糖醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含麥芽糖醇。在本發明的一個實施方案中，干組合物包含山梨糖醇。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含約1％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約1％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含約2％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約18％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約17％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約16％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約2％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含約3％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約18％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約17％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約16％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約3％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含約4％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約18％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約17％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約16％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約4％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含超過約5％的一種或多種親水性化合物，因此在一個實施方案中根據本發明的糊劑在干燥前包含約5％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約18％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約17％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約16％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約5％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含約6％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約30％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約25％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約20％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約18％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約17％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約16％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約15％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約14％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約13％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約12％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約11％的一種或多種親水性化合物，例如約6％到約10％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，根據本發明的糊劑在干燥前包含超過約1％的一種或多種親水性化合物，例如超過約2％的一種或多種親水性化合物，例如超過約3％的一種或多種親水性化合物，例如超過約4％的一種或多種親水性化合物，例如超過約5％的一種或多種親水性化合物，例如超過約6％的一種或多種親水性化合物，例如超過約7％的一種或多種親水性化合物，例如超過約8％的一種或多種親水性化合物，例如超過約9％的一種或多種親水性化合物，例如超過約10％的一種或多種親水性化合物。在干燥后，干組合物包含約10％到約60％的一種或多種親水性化合物，例如約10％到約50％的一種或多種親水性化合物，例如約10％到約50％、例如約10％到約45％的一種或多種親水性化合物，例如約10％到約40％、例如約10％到約35％的一種或多種親水性化合物，例如約10％到約30％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含約15％到約60％的一種或多種親水性化合物，例如約15％到約50％的一種或多種親水性化合物，例如約15％到約50％、例如約15％到約45％的一種或多種親水性化合物，例如約15％到約40％、例如約15％到約35％的一種或多種親水性化合物，例如約15％到約30％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含約20％到約60％的一種或多種親水性化合物，例如約20％到約50％的一種或多種親水性化合物，例如約20％到約50％、例如約20％到約45％的一種或多種親水性化合物，例如約20％到約40％、例如約20％到約30％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含約25％到約60％的一種或多種親水性化合物，例如約25％到約50％的一種或多種親水性化合物，例如約25％到約45％的一種或多種親水性化合物，例如約25％到約40％的一種或多種親水性化合物，例如約25％到約35％的一種或多種親水性化合物，例如約25％到約30％的一種或多種親水性化合物。在一個實施方案中，干組合物包含比生物相容性聚合物少的親水性化合物，即親水性化合物:生物相容性聚合物的比率小于1:1，例如小于或約0.9:1，例如小于或約0.8:1，例如小于或約0.7:1，例如小于或約0.6:1，例如小于或約0.5:1，例如小于或約0.4:1，例如小于或約0.3:1，例如小于或約0.2:1，例如小于或約0.1:1。親水性化合物:生物相容性聚合物的比率在干燥前的糊劑中是相同的。在一個實施方案中，親水性化合物:生物相容性聚合物的比率為約0.1:1到1:1，例如約0.2:1到1:1，例如約0.3:1到1:1，例如約0.4:1到1:1。在一個實施方案中，親水性化合物:生物相容性聚合物的比率為約0.1:1到0.8:1，例如約0.1:1到0.7:1，例如約0.1:1到0.6:1，例如約0.1:1到0.5:1，例如約0.1:1到0.45:1。甚至更優選地，親水性化合物:生物相容性聚合物的比率為約0.15:1到0.8:1，例如約0.15:1到0.7:1，例如約0.15:1到0.6:1，例如約0.15:1到0.5:1，例如約0.15:1到0.5:1，例如0.15:1到0.45:1。在一優選實施方案中，親水性化合物:生物相容性聚合物的比率為約0.2:1到0.8:1，例如約0.2:1到0.7:1，例如約0.2:1到0.6:1，例如約0.2:1到0.5:1，例如0.2:1到0.45:1。在一個實施方案中，親水性化合物:生物相容性聚合物的比率為約0.3:1到0.8:1，例如約0.3:1到0.7:1，例如約0.3:1到0.6:1，例如約0.3:1到0.5:1，例如約0.35:1到0.5:1，例如約0.35:1到0.45:1。在一個實施方案中，本公開親水性化合物不是聚乙二醇(peg)。其它化合物干組合物還可以包含一種或多種以下物質：dmso(二甲亞砜)、2-甲基-2,4-戊二醇(mpd)和/或下表中所提到的一種或多種化合物。在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種抗微生物劑，例如一種或多種抗細菌劑。在一個實施方案中，干組合物包含苯扎氯銨。在一個實施方案中，干組合物不包含抗微生物劑。在一個實施方案中，干組合物進一步包含擠出增強劑，即能夠促進糊劑從注射器擠出的化合物。先前已表明，提供適量的某些擠出增強劑例如白蛋白使得能夠使用較高的明膠濃度，因為它降低從例如注射器擠出明膠糊劑組合物所需要的力的量。使用較高的明膠濃度可進而改善此類產物的止血性質。有必要提供適量的擠出增強劑。所述量優選足夠高以獲得擠出效果，即，即使對于相對高的量的生物相容性聚合物例如交聯明膠，也能實現可流動的糊劑，使得止血糊劑組合物可由外科醫生使用例如包含涂料器尖端的注射器準確地施用；另一方面，所述量應盡可能地低，以防止止血組合物的負面功能性質。擠出增強劑優選為白蛋白，尤其是人血清白蛋白。在干燥之前的糊劑中，擠出增強劑例如白蛋白的存在量優選為約0.1％到約10％，例如約0.2％到約8％，例如約0.3％到約7％，優選約0.5％到約5％，更優選約1％到約4％。在干組合物中，擠出增強劑例如白蛋白的存在量優選為約0.3％到約30％，例如約0.5％到約25％，例如約1％到約20％，優選約2％到約15％。在一個實施方案中，擠出增強劑不存在于干組合物中，而是在復水過程中被引入糊劑組合物中。例如，擠出增強劑可以存在于用于糊劑的復水的水性介質中，從而獲得包含擠出增強劑的濕糊劑組合物。復水的糊劑中擠出增強劑的濃度將與在干燥前將擠出增強劑加入糊劑中時的濃度相同。在一個實施方案中，根據本發明的復水的濕糊劑組合物的平均擠出力(例如，通過采用wo2013/060770的實施例1中所述的測試方法)為40n或低于40n，優選低于35n，尤其優選低于30n或甚至低于20n。另一類根據本公開書的擠出增強劑是磷脂，例如磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸，或者復合混合物，例如卵磷脂或大豆油。生物活性劑在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種生物活性劑，即一種或多種生物活性劑包含在干燥之前的糊劑中。必要的是生物活性劑在整個過程中保留其生物活性，并且所述試劑在最終的復水糊劑中也保留其生物功能。許多生物活性劑在溶液中不穩定，尤其是當存在水時可能降解或以其它方式喪失二級結構的酶和其它蛋白質。在一個實施方案中，生物活性劑是凝血酶。在一個實施方案中，凝血酶是人凝血酶。在一個實施方案中，凝血酶是重組凝血酶。常規地，在需要止血糊劑時，將凝血酶溶液與干的或預潤濕的明膠粉末混合以直接在手術部位制備止血糊劑，例如通過使用市售的止血試劑盒(例如和)進行。凝血酶溶液必須正好在制備糊劑之前制備，因為溶液中的凝血酶非常不穩定并且將快速地自身降解。在手術部位制備凝血酶溶液是耗時的并且就凝血酶的正確稀釋和量來說存在出錯的風險。本公開允許在干燥前將凝血酶加入到糊劑中，從而產生包含凝血酶的干止血組合物，所述干止血組合物在用合適水性介質復水時將包含所需量的凝血酶，而無需耗時且易于出錯的凝血酶稀釋步驟和在手術部位加入。凝血酶可以包含在本公開的干組合物中，因此構成優于制備止血糊劑的常規方法的明顯優勢。凝血酶可以包含在糊劑中并且根據本公開通過冷凍干燥進行干燥，同時在復水后的糊劑中測量的凝血酶活性基本上沒有損失。可以在干燥前以足以確保復水的干組合物的有效止血的量將凝血酶加入到本發明的糊劑中。在一個實施方案中，以約100iu/ml糊劑到約500iu/ml糊劑(例如約150iu/ml糊劑到約450iu/ml糊劑，例如約200iu/ml糊劑到約400iu/ml糊劑，例如約250iu/ml糊劑到約350iu/ml糊劑)范圍內的濃度加入凝血酶。在一個實施方案中，在干燥前以約50iu/g糊劑到約5000iu/g糊劑、優選約100iu/g糊劑到約1000iu/g糊劑(例如約200iu/g糊劑到約800iu/g糊劑)范圍的濃度將凝血酶加入糊劑中。在此類實施方案中，干組合物將包含凝血酶。在其它實施方案中，干組合物不包含凝血酶，并且凝血酶可在通過用包含凝血酶的液體復水干糊劑組合物來復水該干組合物時加入。所述一種或多種生物活性劑可以是例如凝血酶或凝血酶與纖維蛋白原的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原與因子xiii的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原和因子xiii與氨甲環酸的組合。凝血酶是在人類中由f2基因編碼的“胰蛋白酶類”絲氨酸蛋白酶蛋白。凝血酶原(凝血因子ii)在凝血級聯中經過蛋白水解裂解以形成凝血酶，最終遏制血液損失。凝血酶進而充當將可溶性纖維蛋白原轉化為不溶性的纖維蛋白鏈并且催化許多其它凝血相關反應的絲氨酸蛋白酶。在血液凝固途徑中，凝血酶用于將因子xi轉化為xia，將viii轉化為viiia，將v轉化為va并且將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。一種根據本發明的優選生物活性劑是凝血酶。在一個實施方案中，凝血酶作為凝血酶原加入。在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種刺激骨頭和/或肌腱和/或組織愈合的生物活性劑，例如一種或多種選自由基質金屬蛋白酶(mmp)、胰島素類生長因子1(igf-i)、血小板源性生長因子(pdgf)、血管內皮生長因子(vegf)、堿性成纖維細胞生長因子(bfgf)和轉化生長因子β(tgf-β)組成的組的生長因子。在一個實施方案中，干組合物包含一種或多種骨形態生成蛋白(bmp)。骨形態生成蛋白(bmp)是tgf-β超家族的子群。骨形態生成蛋白(bmp)是一組也被稱為細胞因子和代謝物原(metabologen)的生長因子。最初通過誘導骨頭和軟骨形成的能力發現的bmp現在被認為構成了一組關鍵的形態生成信號，從而精心安排整個體內的組織架構。在一個實施方案中，本公開的干組合物包含一種或多種基質金屬蛋白酶(mmp)。mmp是依賴于鋅的肽鏈內切酶。mmp在損傷之后的愈合過程期間在細胞外基質(ecm)的降解和重塑中具有非常重要的作用。包括mmp-1、mmp-2、mmp-8、mmp-13和mmp-14在內的某些mmp具有膠原酶活性，意味著不同于許多其它酶，所述mmp能夠降解膠原蛋白i原纖維。這些生長因子在愈合過程期間都具有不同的作用。igf-1在炎癥的第一階段期間增加膠原蛋白和蛋白聚糖的產生，并且pdgf也存在于損傷后的早期階段期間并促進其它生長因子的合成以及dna的合成和細胞的增殖。已知tgf-β的三種同種型(tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3)在傷口愈合和瘢痕形成中起作用。眾所周知vegf可以促進血管生成并且誘導內皮細胞增殖和遷移。在一個實施方案中，本公開的干組合物包含細胞外基質(ecm)薄片或粒子。ecm是動物組織的細胞外部分，其通常對動物細胞提供結構支撐，此外還執行各種其它重要功能。已顯示ecm在愈合中具有非常有利的作用，因為其促進功能組織再生。可結合本發明的糊劑使用的生物制劑的種類是龐大的。一般來說，可通過本公開的組合物施用的生物制劑包括但不限于：抗感染劑，例如抗生素和抗病毒劑；止痛藥和止痛藥組合；驅蟲藥；抗關節炎藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺劑；消炎藥；抗偏頭痛制劑；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥；抗精神病藥；退燒藥、鎮痙藥；抗膽堿能藥；擬交感神經藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑，例如吲哚洛爾和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管舒張藥，包括全身冠狀動脈、外周和腦；中樞神經系統興奮劑；激素，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質類固醇；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經阻斷藥；精神興奮劑；天然衍生或遺傳改造的蛋白質、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗體、抗原、膽堿能藥、化療藥、放射性試劑、骨誘導劑、細胞抑制劑、肝素中和劑、促凝血劑和止血劑，例如凝血酶原、凝血酶、纖維蛋白原、纖維蛋白、纖維粘連蛋白、肝素酶、因子x/xa、因子vii/viia、因子viii/viiia、因子ix/ixa、因子xi/xia、因子xii/xiia、因子xiii/xiiia、組織因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇靜脈酶(ecarin)、血管性血友病因子、膠原蛋白、彈性蛋白、白蛋白、明膠、血小板表面糖蛋白、加壓素、加壓素類似物、腎上腺素、選擇素、促凝血毒液、血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、血小板活化劑和具有止血活性的合成肽。制備糊劑根據本發明的方法，將粉末形式的生物相容性聚合物和堿性化合物與適量的水性介質混合以獲得糊劑，隨后干燥所述糊劑。或者，將粉末形式的生物相容性聚合物與酸性化合物在適量的水性介質存在下混合以獲得糊劑并隨后干燥所述糊劑。混合在有效提供基本上均勻的糊劑組合物的條件下進行并且可以用所屬領域技術人員已知的任何合適方式進行，例如通過手動混合內容物或通過使用電動混合裝置(例如手動混合器、廚房混合器或工業混合器)進行。生物相容性聚合物的粉末粒子通常基本上不溶于水性介質中，從而允許形成糊劑。交聯通常使生物相容性聚合物例如明膠不溶于水中。在混合容器中混合糊劑引入基本上均勻地分散于整個所述糊劑當中的不連續氣相，即混合的糊劑包含氣體例如空氣的穴或隔離體。在一個實施方案中，糊劑是通過將水性介質、氣體和一定量的粉末粒子在混合容器中在導致形成具有基本上均勻地分散于整個糊劑當中的不連續氣相的糊劑的條件下混合來制備。氣體可以是例如空氣、氮氣、二氧化碳、氙氣、氬氣或它們的混合物。在一具體實施方案中，糊劑通過以下步驟制備：-將一個體積的液體引入裝備有用于混合所述液體的構件的混合容器中，-將一個體積的氣體引入所述體積的液體中，同時在將所述液體和所述氣體有效地混合在一起以形成包含不連續氣相的泡沫的條件下操作所述用于混合的構件，所述不連續氣相包含分散在包含所述液體的連續液相中的所述氣體，-向所述泡沫中引入一定量的適合用于止血并且基本上不溶于所述液體中的生物相容性聚合物的粉末粒子；和-將所述泡沫和所述粉末粒子在有效形成基本上均勻的糊劑組合物的條件下混合在一起，所述糊劑組合物包含所述不連續氣相和基本上均勻地分散于整個所述液相當中的所述粒子，由此形成糊劑組合物。在一個實施方案中，所述基本上均勻的糊劑組合物包含連續液相，即當糊劑被容納在封閉空間中時，當向糊劑施加力時可被釋放的液相。在一個實施方案中，粉末粒子包含足以通過毛細管力容納水的大小的孔和通道。當使用此類粒子制備糊劑時，當糊劑被容納在限定空間中時，向糊劑施加力，水可從糊劑釋放。隨后，可將獲得的糊劑轉移到適合于真空膨脹、冷凍和干燥糊劑的容器中。優選地，糊劑被轉移到其中的容器也適合于復水以及將復水的糊劑組合物施用到例如需要止血的部位。糊劑的混合一般可以在室溫(20-25℃)下進行。然而，如果糊劑中包含凝血酶或其它敏感性試劑例如其它酶，那么明智的做法是在寒冷溫度下和/或在短時期內進行糊劑的混合以避免或降低凝血酶的蛋白水解活性，因為眾所周知凝血酶在濕潤時容易發生自身降解。因此，當糊劑中打算包含凝血酶或其它敏感生物活性劑時，糊劑的混合通常在室溫以下的溫度下(例如在約2℃到約25℃下，例如在約2℃到約15℃(例如約2℃到約10℃)下，優選在約4℃下)進行。保持糊劑中的凝血酶生物活性的另一種或額外方式是使凝血酶在濕潤狀態下所處的時間(即混合時間)最短。因此，當糊劑中打算包含凝血酶或其它蛋白水解酶時，糊劑的混合通常在約5分鐘到約10小時(例如約5分鐘到約5小時，例如約5分鐘到約2小時，優選地約5分鐘到約1小時)內(例如在約5分鐘到約30分鐘內)進行。在低溫下進行糊劑的混合以避免凝血酶活性損失并不是必需的，因為當在環境溫度下進行糊劑的混合時沒有發現凝血酶活性的可檢測到的降低(實施例2)。濕糊劑的密度通常在約0.5g/ml到約1g/ml的范圍內，例如約0.6g/ml到約0.9g/ml，例如約0.7g/ml到約0.8g/ml。容器所屬領域技術人員已知的任何合適容器都可以用于制備糊劑以及在干燥時容納本發明的糊劑，例如小瓶、罐、管、托盤、料筒或注射器。在一個實施方案中，在一個容器中，例如在大的混合碗中大宗制備糊劑，并將所述糊劑轉移/等分到另一容器中用于干燥，其中所述其它容器選自涂料器，例如注射器、小瓶、罐、管、托盤和料筒。優選地，其它容器是適合于將可流動的止血組合物分配給有需要的患者的醫用遞送器件。在一個實施方案中，在干燥過程中容納糊劑組合物的容器是涂藥器，例如注射器。根據本發明的“罐”是具有廣口開口的剛性的、大致圓柱形的容器。罐可以包括施加在罐口上的可再封閉的封閉單元/蓋。容器可以由任何合適的材料制成，例如塑料、玻璃、陶瓷或金屬，例如不銹鋼。合適塑料材料的實例包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚四氟乙烯(ptfe)。在一個實施方案中，將糊劑填充到適合于分配可流動的止血組合物的涂料器中并在其內進行干燥。在一個實施方案中，本公開涉及一種容器，其包括：a)產物腔室，其包含根據本公開的干組合物，以及b)閥。在一個實施方案中，本公開的容器是包含如本文所定義的干組合物和閥的部分注射器組件。優選地，干組合物在向存在于容器中的干組合物中加入水性介質時自發地復水以形成可流動的糊劑。在一個實施方案中，產物腔室內的壓力低于產物腔室外部的壓力。在一個實施方案中，容器包括旁路，從而允許在干燥過程中產物腔室和容器外部之間的氣體連通。在其中容器不包括旁路的涉及糊劑的真空膨脹的本公開的實施方案中，真空膨脹和干燥期間的氣體連通也可以通過閥進行。取決于所用容器的形狀，本公開的干組合物可以各種形狀、形式和大小制備。它們例如可以呈塞狀物、圓盤狀物、桿狀物、管狀物、錐形筒、球體、半球體、片劑、丸粒、顆粒或薄片的形式。在一個實施方案中，容器是醫用遞送器件。醫用遞送器件在一個實施方案中，將糊劑填充到適合于分配可流動的止血組合物的醫用遞送器件(例如注射器)中并在其內進行干燥。轉移在糊劑的干燥之前進行。在本公開的涉及在干燥之前糊劑的真空膨脹的實施方案中，轉移在真空膨脹之前進行。在一個實施方案中，醫用遞送器件是包括閥的一次性注射器。在一個實施方案中，注射器包括凍干旁路通道，所述旁路通道是注射器的產物腔室與容器外部即外部環境之間的氣體連通。旁路可以處于允許產物腔室與外部之間氣體連通的開放狀態以及處于封閉狀態。旁路可以位于允許產物腔室與外部環境之間氣體連通的任何地方，例如，在注射器主體中或在柱塞中，如圖5中所示。如果注射器在注射器主體中包括旁路(圖5，構思2)，那么注射器可裝配標準柱塞。本公開的一個實施方案涉及用于將冷凍干燥的糊劑例如本發明公開的干組合物保留在真空中的注射器，所述注射器包括：空筒、壓力閥、柱塞和任選的一個或多個真空旁路通道，所述空筒包括：真空腔室，其用于容納所述糊劑并且具有開放近端和具有第一流體開口的遠端；連接器部分，其具有第二流體開口并且適合于連接到液體容器；和壓力腔室，其連接所述連接器部分和所述真空腔室的遠端；所述壓力閥位于所述壓力腔室中并且適合于在第一位置密封所述第一流體開口和/或所述第二流體開口以及在第二位置在所述第一流體開口與所述第二流體開口之間形成流體通路；所述柱塞被配置成穿過所述開放近端在所述真空腔室中軸向移位。注射器優選為一次性用后可棄的注射器。當冷凍干燥糊劑時，可以在真空腔室中產生的真空可用于在干燥之前膨脹糊劑。并且，通過將干糊劑保留在注射器的真空腔室中的真空中，即在低于周圍環境壓力的壓力水平下，制備糊劑時液體的加入和糊劑的使用變得容易，因為液體由于真空腔室中的減壓而被吸入到真空腔室中。可以在空筒真空腔室的近端設置有法蘭，以于在操作柱塞時容易把持注射器。此外，真空腔室和/或壓力腔室的內部容積可有利地為圓柱形的。連接器部分可以是標準類型的連接器部分，例如魯爾旋鎖式或魯爾滑鎖式連接器，優選公頭魯爾旋鎖式或魯爾滑鎖式連接器。連接器部分可以設置有用于與匹配連接器的牢靠連接的帶螺紋的部件。此帶螺紋的部件可以設置在連接器部分的內部，如圖18a、18b、20a和20b中所示。在本發明公開的注射器的一個實施方案中，壓力閥包括凹槽。該凹槽可以在壓力閥的第二位置形成流體通路。一個實例示于圖18a和18b中。同樣如圖18a和18b中所示，壓力閥5可以包括兩個由凹槽12軸向分開的圓柱形部分，并且其中由凹槽12形成的空隙在壓力閥5的第二位置形成流體通路。在這種配置中，壓力閥可以是沿壓力閥的縱軸旋轉對稱的，如從圖18看到的，即壓力閥可以在壓力腔室內部旋轉而不會干擾壓力閥的功能，即在壓力閥的第一位置，真空腔室被密封，而不依賴于壓力閥的旋轉位置；并且在壓力閥的第二位置，在真空腔室與連接器部分之間形成流體連接，而不依賴于壓力閥的旋轉位置。壓力閥可以以橡膠材料提供和/或設置有橡膠表面，以在壓力閥的第一位置提供對第一流體開口和第二流體開口的密封。壓力腔室優選位于真空腔室和第二流體開口之間。此外，壓力閥優選位于壓力腔室中并適合于在壓力腔室中在第一位置密封第一流體開口和第二流體開口，以及在壓力腔室中在第二位置在第一流體開口與第二流體開口之間形成/產生流體通路，例如壓力閥優選位于壓力腔室中(例如壓力腔室內部)的第一位置和第二位置兩處。即，優選地，壓力閥在控制第一流體開口與第二流體開口之間的流體通路的過程中停留在壓力腔室的內部。在本發明公開的注射器的一個實施方案中，壓力腔室包括鄰接真空腔室遠端的近端和鄰接連接器部分近端的遠端。此外，連接器部分可以包括鄰接壓力腔室遠端的近端和適合于連接到液體容器的遠端。第二流體開口可以形成穿過連接器部分的細長通道，例如如圖18和20中所示。同樣如從這些圖看到的，第二流體開口可以包括鄰接壓力腔室遠端的近端和用于流體進入和排出的遠端。因此，壓力閥可適合于在所述第一位置密封第一流體開口的遠端和第二流體開口的近端。因此，利用本發明公開的注射器，用于復水真空腔室中的干組合物以獲得糊劑的液體可從注射器的遠端經由連接器部分中的第二流體開口穿過壓力腔室提供到真空腔室中。復水的糊劑的遞送也通過注射器的遠端提供。這種解決方案是可行的，因為為專用壓力腔室設置了位于真空腔室與遠端流體開口之間的壓力閥，從而可控制第一流體開口與第二流體開口之間的流體通路的堵塞和開放，而不從壓力腔室移除壓力閥并且也不進入第二流體開口。因此，外部液體容器可以在壓力閥處于第一位置即流體通路堵塞(密封)時被連接到注射器的連接器部分。將壓力閥切換到第二位置打開流體通路，液體可以從液體容器前行至注射器的真空腔室中，用于復水干組合物。因此，本發明公開的注射器當復水干糊劑組合物例如止血糊劑時使用安全、方便且快速。在本發明公開的注射器的另一個實施方案中，壓力閥的第一位置和第二位置相對于注射器的縱軸徑向移位。此外，壓力閥可以在壓力閥的第一位置從壓力腔室突出。并且進一步，壓力閥可以在壓力閥的第二位置與壓力腔室齊平，例如完全納入壓力腔室中。壓力閥可以在壓力閥一端設置有自壓力腔室突出的閥法蘭。該閥法蘭可以在所述第一位置自壓力腔室突出，并且所述閥法蘭可以在所述第二位置與壓力腔室齊平。因此，所述閥法蘭可具有作為壓力閥的截止法蘭的功能，即壓力閥可配置為使得閥法蘭在壓力閥的第二位置鄰接壓力腔室。在本發明公開的注射器的又一個實施方案中，例如如圖3-13中所示，壓力閥的第一位置和第二位置可旋轉地移位，圖3-12中為封閉位置并且圖13中為開放位置。同樣如在這些圖中所例示，壓力閥可包括貫穿通道，從而在壓力閥的第二位置形成流體通路。此外，壓力閥可包括圓柱形部分，所述圓柱形部分具有在壓力閥的第二位置形成流體通路的貫穿徑向通道。在另一實施方案中，壓力閥和壓力腔室被配置為使得壓力閥的第二位置是鎖定位置。壓力閥可以在該鎖定位置軸向和/或可旋轉地鎖定。這可以幫助確保一旦壓力閥已經被移動到第二位置，它就停留在那里，從而確保糊劑可以在需要時從注射器排出。壓力閥和壓力腔室可以進一步被配置為使得第一位置是部分鎖定位置，例如壓力閥不能從壓力腔室移除/移出，而是只能被移動到第二位置。這可以幫助確保真空腔室的內部保持真空。在本發明公開的注射器的另一個實施方案中，壓力閥包括孔，并且該孔優選在壓力閥的第二位置形成至少一部分流體通路。即，優選地，該孔穿過壓力閥橫向延伸，使得當插入壓力腔室中時孔在空筒的縱向延伸。在另一實施方案中，壓力閥和壓力腔室被配置為使得壓力閥在所述第一位置徑向受限，例如相對于空筒的縱軸向外徑向受限。此徑向限制可通過壓力閥上和/或壓力腔室內部的一個或多個突出部提供。例如，壓力閥包括一個或多個突出部，優選側向延伸的一個或者多個突出部，例如徑向于流體通路延伸的一個或者多個突出部。所述限制也可以通過壓力腔室的內側壁的狹窄部提供，并且該狹窄部可適合于限制壓力閥在第一位置的徑向移位，例如該狹窄部可適合于匹配壓力閥的一個或多個突出部，使得這個或這些突出部在壓力閥的第一位置鄰接所述狹窄部。如圖19c和19d中例示性地示出，狹窄部可通過壓力腔室的內側壁的一個或多個“肩部”提供。在另一實施方案中，壓力閥在所述第一位置自壓力腔室橫向和/或徑向突出，并且其中壓力閥在所述第二位置與壓力腔室齊平或完全陷入壓力腔室中。壓力閥可設置有頂部表面，其中所述頂部表面可在所述第一位置與壓力腔室的頂部表面齊平。如圖19和20中所示，這些頂部表面可以是圓形的和/或彼此匹配。壓力閥和壓力腔室可以被配置為使得壓力閥可以從壓力腔室的一側插入，例如僅穿過壓力腔室的一側，例如穿過壓力腔室的開口，例如壓力腔室的底部開口，其中壓力腔室的頂部開口可以是在第一位置時壓力閥延伸穿過的地方。本發明公開的注射器優選被配置為使得糊劑組合物可以在真空腔室內部被冷凍干燥。所述一個或多個真空旁路通道可以被配置為在真空腔室與周圍/環境大氣之間提供流體例如氣體連通，即真空旁路通道可以用作如本文所述的凍干旁路通道。在一個實施方案中，注射器被配置為使得柱塞在真空腔室的內部在柱塞的至少第一軸向位置可密封地接合真空腔室，并且使得在真空腔室的內部在柱塞的至少第二軸向位置經由所述一個或多個真空旁路通道橫跨柱塞建立流體連通。即，可以建立真空并且組合物可以在柱塞的第二位置被冷凍干燥，而真空腔室中的真空可以在柱塞的第一位置得以保留。然而，或者，所述一個或多個真空旁路通道被配置為使得可以在真空腔室和周圍大氣之間直接提供流體連通，而不依賴于柱塞的位置，例如經由正好位于真空腔室的(第二)壓力閥。或者，所述一個或多個真空旁路通道可以形成在柱塞中。因此，所述一個或多個真空旁路通道可以被配置為在真空腔室的內部在柱塞的預定軸向位置切斷真空腔室與柱塞之間的密封。此外，所述一個或多個真空旁路通道可以形成在真空腔室中。例如，所述一個或多個真空旁路通道可以是形成在真空腔室的(例如近端處的)內表面中的一個或多個縱向凹槽。在本發明公開的注射器的一個實施方案中，空筒以單片材料形成。空筒可有利地適合和/或適于通過單周期注射成型制造，即空筒可有利地通過單周期注射成型制造。即，例如如圖16-18中所示，可以整合和/或結合真空腔室、壓力腔室和連接器部分以形成單一元件。這可以幫助確保在真空腔室的內部可建立和保持真空。然而，或者，真空腔室、壓力腔室和連接器部分可以作為單獨元件形成并且被配置為在注射器的制造過程中進行組裝。此外，壓力腔室和連接器部分可以作為一個元件形成并且被配置為在注射器的制造過程中與真空腔室進行組裝。或者，真空腔室和壓力腔室可以作為一個元件形成并且被配置為在注射器的制造過程中與連接器部分進行組裝。本發明公開的注射器的空筒1,1’例示在圖16-18中。圖16a中的空筒1設置有以單件式形成的真空腔室、壓力腔室3、連接器部分4和法蘭8并且適合于通過單周期注射成型制造。插入壓力腔室3中的壓力閥5設置有閥法蘭6。在圖16a中，壓力閥位于第一位置，而在圖16b中，壓力閥已被移位到第二位置。這在圖16c(壓力閥的第一位置)和16d(第二位置)中更清楚地看到。在壓力閥5的第二位置，閥法蘭6鄰接壓力腔室3。圖18a和18b中的貫穿切割示意圖更清楚地示出壓力閥5的配置。在圖18a中的第一位置，壓力閥堵塞真空腔室2的內部容積2’的出口11與連接器部分4的出口7之間的流體連通。在圖18b中的壓力閥5的第二位置，在周圍環境與真空腔室2的內部容積2’之間經由壓力腔室3和連接器部分4的出口7提供流體連通(如由虛線/箭頭所示)，即液體可以進入真空腔室2’以與干組合物混合，例如以形成濕糊劑，所述濕糊劑隨后可通過操作布置于空筒1,1’中的柱塞(未示出)經由出口7受控釋放。圖17a中的空筒1’不具有法蘭。如從圖18看到的，壓力閥5形成為圓柱形，其具有在壓力閥的第二位置形成流體開口的圓周凹槽12。即，壓力閥5形成為兩個中空圓柱形，所述兩個中空圓柱形通過位于中央的桿13彼此連接。盡管桿13位于流體通路的中央，但是經由出口7進入真空腔室2的液體和通過出口7從空筒1,1’釋放的糊劑也可以容易地通過桿13。如圖18中所示的壓力閥5是旋轉對稱的。連接器部分4設置有內螺紋10，在圖18中最清楚地看到。在將液體抽吸到真空腔室內(此時將形成(濕)糊劑)之前，這可幫助提供與外部液體容器(具有帶匹配螺紋的連接器部分)的緊固、緊密且無需填塞物(tamper-free)的連接。真空旁路通道9在圖16-18中提供為在真空腔室2的近端縱向延伸的凹槽。當柱塞(未示出)被布置在空筒1,1’中這些真空通道的下方時，柱塞可密封地接合真空腔室。然而，當柱塞的遠端部分與真空旁路通道9齊平時，這種密封不緊密，因為在真空腔室2’與周圍大氣之間經由真空旁路通道9橫跨柱塞建立流體(特別是空氣)連接。即，在糊劑于真空腔室2’內部冷凍干燥的過程中，施加在空筒近端的抽吸可以在壓力腔室2’內部建立真空，從而膨脹干糊劑。在冷凍干燥和膨脹過程結束時，柱塞可被移位到位于真空旁路通道下方的位置，由此可密封地接合真空腔室2，并隨后將冷凍干燥的糊劑保留在真空中。本發明公開的注射器的另一例示性空筒1”例示于圖20中，其具有如圖19中更詳細地示出的壓力閥5’和壓力腔室3’的另一實施方案，其中圖19a示出僅壓力閥的特寫。此壓力閥5’是細長的并且設置為大致矩形形狀。孔17在壓力閥在壓力腔室3’內的第二位置處形成流體通路。壓力閥5’的外部形狀匹配壓力腔室3’的內部形狀。圖19b示出了在壓力腔室3’內部處于壓力閥5’的第一位置的壓力閥5’，其中流體通路被堵塞并且真空腔室2內可保持真空。在圖19b中，看到壓力閥5’從壓力腔室3’向上突出，即，其相對于空筒2的縱軸自壓力腔室3’徑向突出。在圖19c和19d中，壓力腔室3’已被貫穿切割，因此可以看到壓力腔室3’內壓力閥5’的配置。在圖19c中，壓力閥5’處于第一位置，即自壓力腔室3’徑向延伸。壓力閥5’和壓力腔室3’被配置為使得壓力閥在所述第一位置通過壓力閥5’上的突出部14徑向受限，壓力閥5’上的突出部14鄰接壓力腔室3’的內側壁的狹窄部15，即當處于第一位置時，壓力閥5’不能進一步向外延伸。這幫助確保壓力閥5’不會意外地從壓力腔室3’移出，由此意外移出可能破壞真空腔室2內的真空密封。在圖19d中，壓力閥5’處于第二位置。壓力閥5’現在完全陷入壓力腔室3’中。壓力閥5’的圓形頂部表面匹配壓力腔室3’的對應圓形頂部表面，使得壓力閥5’和壓力腔室3’的上表面彼此齊平。圖20a-b示出壓力腔室3’內壓力閥5’的貫穿切割側視示意圖，其中圖20a中為壓力閥的第一位置并且圖20b中為第二位置。如在圖20a中看到的，流體通路7由壓力閥5’堵塞，而在圖20b中，如圖20b中的虛線水平箭頭所示，壓力閥5’的孔17建立流體連接。圖20b還示出了壓力閥5’在所述第二位置不從壓力腔室3’突出的方式。這幫助確保一旦由處于第二位置的壓力閥5’建立流體通路，壓力閥5’的位置就不易改變，因為它陷入壓力腔室3’內部。圖20a中的虛線箭頭示出開口16，可通過該開口16將壓力閥5’插入壓力腔室3’中。空筒1”也適合于單周期注射成型。制造后，可以通過開口16插入壓力閥5’。壓力閥5’本身也適合于單周期注射成型。設置圖19a和20c中所示的三個頂部孔18，以使壓力閥5’適合于注射成型。止血片在一個實施方案中，干組合物呈薄片形式，即基本上平坦的組合物。薄片形式的干組合物可以通過將本發明的糊劑薄薄地并且均勻地鋪在表面上并干燥所述糊劑以獲得基本上平坦的干薄片組合物來獲得。薄片形式的干組合物在與液體接觸時將自發地復水而形成糊劑。因此，薄片形式的干組合物既具有傳統使用的外科海綿的優點，因其可以覆蓋相對大的區域，還具有糊劑的優點，因其在濕潤時容易貼合不平坦表面。薄片形式的干組合物是柔軟的和柔性的。在一個實施方案中，本發明涉及一種用于止血和/或傷口愈合的薄片形式的干組合物。在一個實施方案中，所述薄片在使用前、即在施用到傷口前沒有經過預先濕潤。在這種情況下，所述薄片在與血液、傷口滲出物和/或其它體液接觸時會在出血傷口上原位復水。在一個實施方案中，干薄片組合物的高度是約0.5mm到約10mm，優選地約1mm到5mm，更優選地約1mm到3mm，例如約2mm。干薄片組合物的大小(寬度和深度)取決于薄片的預期用途并且可以由所屬領域技術人員選擇。干薄片材料可以是例如矩形、方形或圓形。舉例來說，干薄片組合物可以例如呈大約5cm×10cm、2cm×6cm、6cm×8cm或8cm×12cm的矩形形式。在使用前可將干薄片組合物切割成任何期望的形狀。真空膨脹在本公開的一個實施方案中，通過在干燥糊劑之前使糊劑經受減壓(低真空)，使糊劑膨脹。真空膨脹通過使所捕獲的空氣或者其它氣體在濕糊劑的間質孔或隔室內膨脹而增加糊劑的總體積。在干燥前使糊劑真空膨脹會顯著縮短干燥的糊劑的復水時間。例如，存在于醫用遞送器件中的真空膨脹的干明膠糊劑組合物在向配置有干明膠糊劑組合物的醫用遞送器件中加入一定量的水性介質后在數秒內復水成適合于直接遞送給患者的即用型糊劑，而無需任何機械混合。真空膨脹使糊劑內被捕獲的氣穴膨脹，并且此類膨脹的氣穴被保留在干組合物中。由于干組合物與液體之間較大的接觸表面積干組合物中存在較大的氣穴推測能夠潤濕干組合物。由于所形成的通道，這也促進液體無阻礙地分布到干組合物中。本發明人還發現，來自單一批次糊劑的最先等分的樣品中的糊劑等分試樣的體積一般高于最后等分的樣品中的糊劑等分試樣的體積。這被認為是由于隨時間流逝糊劑發生部分塌陷，從而導致在干燥前糊劑密度發生變化。這樣的密度變化可導致不合需要的復水時間的變化。在干燥前使糊劑真空膨脹能夠減少或甚至消除這樣的“批次內”糊劑密度變化，從而使得干燥糊劑始終如一地快速復水。因此，就復水時間而言，真空膨脹提供更高程度的可再現性。選擇真空的壓力，使得糊劑膨脹到足夠程度而不塌陷。因此，壓力不允許太低，否則會導致糊劑塌陷。糊劑的真空膨脹可以例如在冷凍干燥器中進行。糊劑的真空膨脹是物理學普遍定律的結果：理想氣體定律，它決定了壓力下降時氣體的體積會增加。理想氣體定律公式為：pv＝nrt其中p是氣體的壓力，v是氣體的體積，n是氣體的物質的量(以摩爾計)，t是氣體的溫度，并且r是理想或普適氣體常數。使濕糊劑經受低于大氣壓的壓力導致糊劑的間質空間(孔)內的空氣或其它氣體膨脹，進而導致糊劑總體積的增加和糊劑密度的降低。干燥糊劑組合物以獲得干糊劑組合物后，增加的孔隙大小導致增加的可滲透性和可潤濕性，因此導致增加的干組合物復水速率。因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種通過使濕糊劑經受減壓調節糊劑密度來改變糊劑體積的方法。在一個實施方案中，糊劑的密度由于真空膨脹以至少0.95的系數降低，例如由于真空膨脹至少以0.90的系數(例如以至少0.85的系數，例如以至少0.80的系數，例如以至少0.75的系數，例如以至少0.70的系數，例如以至少0.65的系數，例如以至少0.60的系數，例如以至少0.55的系數，例如以至少0.50的系數)降低。優選地，糊劑的密度由于真空膨脹以至少0.8的系數降低。在一個實施方案中，糊劑的密度由于真空膨脹以約0.75的系數降低。在糊劑真空膨脹之前，濕糊劑的密度范圍可以例如在約0.5g/ml到約1g/ml，例如約0.6g/ml到約0.9g/ml，例如約0.7g/ml到約0.8g/ml。例如，膨脹之前的明膠糊劑的密度通常在約0.60g/ml到約0.80g/ml的范圍內，例如約0.65g/ml到約0.75g/ml的范圍內，例如約0.7g/ml。真空膨脹之后濕糊劑的密度低于真空膨脹之前濕糊劑的密度。例如，真空膨脹之后濕糊劑的密度范圍可以例如在約0.1g/ml到約0.8g/ml，更優選約0.2g/ml到約0.7g/ml，例如約0.2g/ml到約0.6g/ml，例如約0.2g/ml到約0.5g/ml。例如，膨脹之后的明膠糊劑的密度通常在約0.2g/ml到約0.6g/ml的范圍內，更優選約0.3g/ml到約0.6g/ml，例如約0.4g/ml到約0.5g/ml。通過使糊劑經受減壓，糊劑的體積大約以下述系數增加：至少約1.05的系數，例如至少1.1的系數，例如至少1.2的系數，例如至少1.3的系數，例如至少1.4的系數，例如至少1.5的系數，例如至少1.6的系數，例如至少1.7的系數，例如至少1.8的系數，例如至少1.9的系數，例如至少2.0的系數。在一個實施方案中，糊劑的體積由于濕糊劑的真空膨脹以下述系數增加：約1.05的系數到約2.0的系數，例如約1.1的系數到約1.8的系數，例如約1.2的系數到約1.6的系數。干燥后，經干燥的糊劑組合物的密度由于水的去除而進一步降低。在真空膨脹的濕糊劑的干燥后，干糊劑組合物的密度因此通常在約0.1mg/ml到約100mg/ml的范圍內，更優選約1mg/ml到約50mg/ml，例如約5mg/ml到約40mg/ml。例如，通常，通過本公開的方法制備的包含明膠的真空膨脹的干組合物的密度為約1mg/ml到約40mg/ml，例如約5mg/ml到約35mg/ml，例如約10mg/ml到約35mg/ml。在一個實施方案中，真空膨脹的干組合物的密度在約1mg/ml到約40mg/ml的范圍內，更優選約5mg/ml到約40mg/ml，例如約5mg/ml到約38mg/ml，例如約5mg/ml到約36mg/ml，例如約5mg/ml到約34mg/ml，例如約5mg/ml到約32mg/ml，例如約5mg/ml到約30mg/ml，例如約5mg/ml到約28mg/ml，例如約5mg/ml到約26mg/ml，例如約5mg/ml到約24mg/ml，例如約5mg/ml到約22mg/ml，例如約5mg/ml到約20mg/ml。在一個實施方案中，糊劑所經受的減壓比環境壓力低至少10毫巴，例如比環境壓力低至少50毫巴，例如比環境壓力低至少100毫巴，例如比環境壓力低至少150毫巴，例如比環境壓力低至少200毫巴，例如比環境壓力低至少250毫巴，例如比環境壓力低至少300毫巴，例如比環境壓力低至少350毫巴，例如比環境壓力低至少400毫巴，例如比環境壓力低至少450毫巴，例如比環境壓力低至少500毫巴，例如比環境壓力低至少550毫巴，例如比環境壓力低至少600毫巴，例如比環境壓力低至少650毫巴，例如比環境壓力低至少700毫巴，例如比環境壓力低至少750毫巴，例如比環境壓力低至少800毫巴，例如比環境壓力低至少850毫巴，例如比環境壓力低至少900毫巴。真空的壓力優選選擇為使得壓力比環境壓力低至少50毫巴但比環境壓力低不超過900毫巴，例如比環境壓力低至少100毫巴但比環境壓力低不超過800毫巴。真空的壓力優選選擇為使得壓力比環境壓力低不超過1000毫巴，例如比環境壓力低不超過900毫巴，例如比環境壓力低不超過800毫巴，例如比環境壓力低不超過700毫巴，例如比環境壓力低不超過600毫巴，例如比環境壓力低不超過500毫巴。在一個實施方案中，真空的壓力為低于1000毫巴到100毫巴，例如950毫巴到100毫巴，例如900毫巴到100毫巴，例如850毫巴到100毫巴，例如800毫巴到100毫巴，例如750毫巴到100毫巴，例如700毫巴到100毫巴，例如650毫巴到100毫巴，例如600毫巴到100毫巴，例如550毫巴到100毫巴，例如500毫巴到100毫巴，例如450毫巴到100毫巴，例如400毫巴到100毫巴，例如350毫巴到100毫巴，例如300毫巴到100毫巴，例如250毫巴到100毫巴，例如200毫巴到100毫巴。在一個實施方案中，真空的壓力為低于1000毫巴到200毫巴，例如1000毫巴到250毫巴，例如1000毫巴到300毫巴，例如1000毫巴到350毫巴，例如1000毫巴到400毫巴，例如1000毫巴到450毫巴，例如1000毫巴到500毫巴，例如1000毫巴到550毫巴，例如1000毫巴到600毫巴，例如1000毫巴到650毫巴，例如1000毫巴到700毫巴，例如1000毫巴到750毫巴，例如1000毫巴到800毫巴，例如1000毫巴到850毫巴，例如1000毫巴到900毫巴，例如1000毫巴到950毫巴。在一優選實施方案中，真空的壓力為約900毫巴到500毫巴。膨脹速率取決于真空泵和真空腔室的大小，即腔室中的壓力降低到合乎需要的水平的快速程度。根據本公開的低真空水平幾乎瞬間達到，因此，糊劑的膨脹基本上在啟動真空泵后瞬間發生。真空膨脹通常在高于糊劑的冰點的溫度下進行。在一個實施方案中，真空膨脹在環境溫度下或在低于環境溫度的溫度下進行，例如在約0℃到約25℃的溫度下，例如在約2℃到約20℃的溫度下，例如在約2℃到約15℃的溫度下，例如在約2℃到約10℃的溫度下，例如在約4℃到約20℃的溫度下，例如在約4℃到約15℃的溫度下，例如在約4℃到約10℃的溫度下。當糊劑包含敏感生物活性劑例如凝血酶時，真空膨脹優選在低于環境溫度的溫度下進行。當糊劑已被膨脹到合乎需要的程度時，通過使糊劑經受低于糊劑的冰點和/或糊劑的玻璃化轉變溫度的溫度達足以使糊劑冷凍的時間使糊劑冷凍。在不解除真空的情況下發生冷凍，因此，對糊劑的冷凍將膨脹的糊劑結構鎖定就位。因此，此后壓力的進一步變化不會影響冷凍糊劑的體積。冷凍步驟優選在冷凍干燥器中進行。糊劑的冰點和/或糊劑的玻璃化轉變溫度可以由所屬領域技術人員來確定。冷凍糊劑的合乎需要的溫度比糊劑的冰點和玻璃化轉變溫度中的最低者低大約5℃。例如，如果糊劑的冰點為-35℃，那么應將糊劑冷卻到約-40℃。干燥糊劑根據本發明公開的方法，干燥糊劑以獲得干組合物。糊劑可以通過所屬領域技術人員已知的任何合適方法干燥。在一優選實施方案中，對糊劑冷凍干燥。可以使用所屬領域技術人員已知的任何合適的冷凍干燥技術和設備。當使用冷凍干燥來制備干組合物時，膨脹、冷凍和干燥可有利地作為連續的過程在單一裝置中進行。冷凍干燥的另一個優點是其允許在容納干組合物的容器內保留真空，這在干組合物的復水中發揮作用。冷凍干燥(也稱為凍干和低溫干燥)是通常用于保存易腐爛材料或使得所述材料更便于運輸的脫水方法。冷凍干燥通過冷凍所述材料，然后降低周圍壓力以允許所述材料中的冷凍水直接從固相升華成氣相來實現。基本上存在三種類別的冷凍干燥器：歧管式冷凍干燥器、旋轉式冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器。所有類型的冷凍干燥器都具有以下兩個組件：真空泵，其用于降低容納待干燥物質的容器內的環境氣壓；和冷凝器，其用于通過在被冷卻到-40℃到-80℃的表面上冷凝來去除水分。歧管式冷凍干燥器、旋轉式冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器的不同之處在于使被干燥物質與冷凝器接合的方法。在歧管式冷凍干燥器中，使用通常圓形的短管將具有干燥產物的多個容器連接到冷凝器。旋轉式冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器具有單個大的儲集器以用于被干燥物質。旋轉式冷凍干燥器通常用于干燥丸粒、小方塊和其它可傾倒的物質。旋轉式干燥器具有圓柱形儲集器，所述儲集器在干燥期間旋轉以實現整個物質中的較均勻干燥。托盤式冷凍干燥器通常具有矩形儲集器，所述矩形儲集器具有擱板，所述擱板上的例如醫藥溶液和組織提取物等產物可以被放置于托盤、小瓶和其它容器中。歧管式冷凍干燥器通常用于當干燥小容器中的液體物質時和當產物將在短時期內使用時的實驗室環境中。歧管式干燥器將產物干燥到小于5％的水分含量。如果不使用熱，那么只能實現初級干燥(去除未結合的水)。必須增加加熱器以實現二級干燥，這將去除結合水并且將產生更低的水分含量。托盤式冷凍干燥器通常大于歧管式干燥器并且更復雜。托盤式冷凍干燥器用于干燥各種材料。托盤式冷凍干燥器用于產生最干燥的產物以供長期儲存。托盤式冷凍干燥器允許在適當位置冷凍產物并且進行初級(去除未結合的水)和二級(去除結合水)冷凍干燥，從而產生最干燥的可能終產物。托盤式冷凍干燥器可以干燥散裝的或在小瓶或其它容器中的產物。當在小瓶中干燥時，冷凍干燥器配備有加塞機構，所述加塞機構允許塞子被按壓到位，從而在小瓶暴露于大氣之前將其密封。這用于長期儲存，例如疫苗。正在開發改進的冷凍干燥技術以擴展可冷凍干燥的產物的范圍、改進產物質量并且以較少的人力較快地生產產物。從1930年代開始，工業冷凍干燥就已經依賴于單一類型的設備：托盤式冷凍干燥器。在2005年，對于大宗材料開發了更快速且更低勞動強度的冷凍干燥方法。這一冷凍干燥過程被證明能夠從單個容器產生自由流動的粉末。被稱為“主動冷凍干燥”afd技術的新穎方法使用連續移動來改進質量轉移并且因此縮短加工時間，同時還消除了來回轉移干燥托盤和下游大小縮減器件的需求。在完整的冷凍干燥過程中存在四個階段：預處理、冷凍、初級干燥和二級干燥。預處理包括在冷凍前處理產物的任何方法。這可以包括濃縮產物、配方修正(即加入用于增加穩定性和/或改進加工的組分)、減少高蒸氣壓溶劑或增加表面積。在許多情況下，預處理產物的決定是基于關于冷凍干燥和其需求的理論知識，或者根據循環時間或產物質量考量的需要。預處理方法包括：冷凍濃縮、溶液相濃縮、進行配制以保持產物外觀、進行配制以使反應性產物穩定、進行配制以增加表面積和減少高蒸氣壓溶劑。在實驗室中，通常通過將材料置于冷凍干燥燒瓶中并在被稱為殼式冷凍器(shellfreezer)的浴中旋轉所述燒瓶來進行冷凍，所述浴通過機械制冷、干冰和甲醇、或液氮進行冷卻。在更大規模上，通常使用冷凍干燥機器進行冷凍。在這個步驟中，重要的是將材料冷卻到低于其三相點，即材料的固相和液相可以共存的最低溫度。這確保了在隨后步驟中將發生升華而不是熔化。較大的晶體較易于冷凍干燥。為了產生較大的晶體，應當緩慢冷凍產物，或者可以使產物的溫度上下地循環。這個循環過程被稱作退火。在其它情況下，更好的是快速進行冷凍，目的是使材料迅速降到其低共熔點以下，從而避免形成冰晶。冷凍溫度通常為-40℃到-80℃。冷凍階段在整個冷凍干燥過程中是最關鍵的，因為如果操作不當，則可能損壞產物。非晶材料不具有低共熔點，但是它們具有臨界點，必須將產物維持在臨界點以下以防止初級干燥和二級干燥期間的回熔或塌陷。在初級干燥階段期間，將壓力降低(到幾毫巴或更低的范圍)，并且對材料供應足夠的熱以使水升華。可以使用升華分子的升華潛熱來計算必需的熱量。在這個初始干燥階段中，材料中約95％的水被升華。這個階段可能很緩慢(在工業上可以是數天)，因為如果施加太多熱，則可能改變材料的結構。在這個階段中，通過施加中等真空來控制壓力。真空加速升華，使其可用作有意的干燥過程。此外，冷的冷凝器腔室和/或冷凝器板提供了供水蒸氣在上面再凝固的表面。這個冷凝器在保持材料冷凍方面不起作用；相反，其防止水蒸氣到達真空泵，水蒸氣到達真空泵可使泵的性能降格。冷凝器溫度通常低于-50℃。重要的是應注意到，在這個壓力范圍內，熱主要通過傳導或輻射來產生；因為空氣密度很低，所以對流作用可以忽略不計。水的蒸氣壓是水蒸氣飽和時所處的壓力。在更高壓力下水將會冷凝。水的蒸氣壓是在經水飽和的任何氣體混合物中的水蒸氣的分壓力。水的蒸氣壓決定進行冷凍干燥所必需的溫度和壓力。水的蒸氣壓(mtorr＝毫托；mb＝毫巴)在下表中示出：溫度(℃)毫托mb045796.104-432804.372-823263.097-1216322.172-1611321.506-209301.032-245260.6985-283510.4669-322310.3079-361500.2020-4096.60.1238-4460.90.0809-4837.80.0502-5223.00.0300-5613.80.0183-608.00.0107-644.60.0061-682.60.0034-721.40.0018二級干燥階段旨在去除未冷凍的水分子，因為在初級干燥階段中去除了冰。冷凍干燥過程的這個部分由材料的吸附等溫線控制。在這個階段中，溫度被升高到高于初級干燥階段中的溫度，并且甚至可以高于0℃，以破壞在水分子與冷凍材料之間已經形成的任何物理-化學相互作用。通常還在這個階段中降低壓力以促進解吸附(通常在微巴范圍內)。然而，也存在受益于壓力升高的產物。在冷凍干燥過程完成之后，可以用惰性氣體例如氮氣破壞真空，隨后密封材料。在一個實施方案中，產物腔室中保持真空以允許容易地加入用于復水的液體。在操作結束時，冷凍干燥產物中的最終殘余水含量通常極低，例如大約2％或更低。冷凍干燥過程將糊劑轉化成“蛋糕狀”干組合物，在加入適量的水性介質例如水時，所述組合物將自發地形成即用型糊劑，即形成所述糊劑不需要機械混合/復水。在本公開的涉及在干燥之前使糊劑真空膨脹的一替代性實施方案中，在干燥膨脹的糊劑之前不對所述糊劑進行冷凍。也不通過冷凍干燥對糊劑進行干燥。而是保持低真空，同時通過使膨脹的糊劑經受升高的溫度直到糊劑干燥來干燥糊劑。升高的溫度范圍通常在約30-200℃，例如約50℃到約150℃。外包裝在一個實施方案中，在例如醫用遞送器件，例如本文中所公開的注射器或其它容納單元內所容納的干組合物被進一步容納在外包裝中，使得產物在使用前一直保持無菌。這將允許使用者去除外包裝并將止血組合物轉移到無菌區中。外包裝通常由柔性的、半剛性的或剛性的材料制成并且通常由例如塑料、鋁箔和/或塑料壓層等材料組成，其中塑料可選自由pet、petg、pe、lldpe、cpp、pa、petp、metpet、tyvek組成的組并且任選地用粘合劑例如聚氨基甲酸酯粘結或經過共擠壓。在一個實施方案中，外包裝是鋁箔外包裝。外包裝優選地形成針對水分的完全屏障。外包裝優選地能夠耐受滅菌處理，例如輻射滅菌處理。滅菌本公開的干組合物優選是無菌的。這可以通過無菌生產或通過所屬領域中已知的任何合適的滅菌技術來實現。滅菌優選地在包裝步驟之后，即當干組合物容納在外包裝中時進行。因此，在一優選實施方案中，滅菌是終末滅菌。滅菌是指有效地殺死或滅除傳染性病原(例如真菌、細菌、病毒、朊病毒和孢子形式等)的任何過程。干組合物的滅菌可以通過例如施加熱、化學品和輻照來實現。熱滅菌包括高壓滅菌(使用高溫蒸汽)和干熱；輻射滅菌包括x射線、γ射線和β射線、uv光和亞原子粒子；化學滅菌包括使用環氧乙烷氣體、臭氧、含氯漂白劑、戊二醛、甲醛、鄰苯二甲醛、過氧化氫和過乙酸。在一個實施方案中，通過輻照(例如電離輻照)對干組合物進行滅菌，以便使組合物無菌。所述輻照可以包括電子束(β輻照)或γ輻照。輻照水平和滅菌條件(包括輻照組合物的時間)是提供無菌組合物的那些。滅菌條件與當前用于制備當前可用的止血松散粉末的那些條件類似。一旦獲悉本公開的優點，所屬領域技術人員就能夠容易地確定提供無菌組合物所必需的輻照水平。當干燥產物中存在凝血酶或其它敏感生物活性劑時，通常利用約25kgy或更低的β輻照或γ輻照以終末滅菌形式進行滅菌。在一個實施方案中，用環氧乙烷進行滅菌。利用干熱進行的滅菌通常可以通過將干止血組合物加熱到100℃到250℃(例如約110℃到約200℃)的溫度來進行。具體來說，溫度范圍可以是110-160℃，例如110-140℃，或120-180℃，或130-170℃，或130-160℃，或120-150℃。當干組合物含有凝血酶時，一般不使用熱滅菌，因為熱處理會使凝血酶失活。在一個實施方案中，干止血組合物在包裝后不經過滅菌。當干止血組合物通過無菌生產技術制造時，產物在置入外包裝中時已經是無菌的并且不需要進一步滅菌。因此，在一個實施方案中，本公開涉及由無菌技術生產的組合物。復水本發明人已發現，通過本發明公開的方法制備的干組合物有效地復水以形成適合用于止血和傷口愈合程序中的具有柔軟稠度的可流動糊劑。所述干組合物自發復水，即不需要任何機械混合。干組合物通過加入合適的水性介質進行復水。水性介質可以通過任何合適的機構加入。優選地，水性介質是無菌的并且與手術用途相容。水性介質以足以獲得具有合乎需要的生物相容性聚合物含量的濕糊劑的量加入。在一個實施方案中，加入到干組合物中的液體的體積基本上對應于通過干燥步驟去除的液體的體積。如果較稀薄的糊劑組合物是合乎需要的，則可向干燥的糊劑中加入比最初通過干燥步驟去除的液體更多的液體。優選地，通過向配置有干燥的糊劑組合物的容器例如醫用遞送器件中加入一定量的液體對糊劑進行復水，甚至更優選地，通過向在干燥過程中容納糊劑的同一容器加入一定量的液體對糊劑進行復水。在一個實施方案中，干組合物通過將容納一定量的水性介質的第二容器與容納干組合物的第一容器連接進行復水。優選地，包含復水液體的容器基本上不含空氣或其它氣體。這樣做的優勢是，復水不依賴于容器相對于彼此在空間中的定向。在一個實施方案中，第一容器的產物腔室內部為真空，即第一容器的產物腔室內部的壓力低于周圍環境的壓力，即低于大氣壓。在一個實施方案中，第二容器中的壓力高于第一容器中的壓力，所述壓力差允許液體從第二容器自動流動到第一容器中。例如，這可通過第一容器的壓力低于大氣壓而第二容器內的壓力約為大氣壓來實現。因此，一旦打開分離兩個容器的閥，水性介質就由于壓力差而自動被抽入第一容器的產物腔室中。由此產生復水的糊劑，參見例如圖12-13。因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種用于復水干組合物的方法，其包括以下步驟：a)提供第一容器，其包括含有干糊劑組合物的產物腔室和閥，優選其中所述產物腔室內的壓力低于周圍大氣壓，b)提供包含水性介質的第二容器，優選其中所述第二容器內的壓力高于所述第一容器的所述產物腔室內的壓力，c)使用合適的連接構件連接所述第一容器和所述第二容器，以及d)打開所述閥。在一個實施方案中，第二容器是可塌陷的容器，例如塑料袋。如圖12-13中所示，一在連接到第一容器并打開閥后，袋就由于壓力差而塌陷，由此允許液體從袋流動到產物腔室中并使糊劑復水。在另一實施方案中，第二容器是包括柱塞的不可塌陷的容器，例如剛性或半剛性塑料容器。如圖12-13中所示，在一連接到第一容器并打開閥后，在不向柱塞施加手動壓力的情況下，柱塞就允許液體從水性介質容器流動到產物腔室中并使糊劑復水。在一個實施方案中，在向配置于容器內的干組合物加入液體后在少于約30秒內、優選在少于約20秒內、更優選在少于約10秒內、甚至更優選在少于約5秒、例如少于約3秒、例如少于約2秒內就自發地形成即用型糊劑。復水的糊劑在使用前通常不需要進一步混合或其它形式的操作。因此，當干組合物存在于醫用遞送器件例如注射器中時，可將其在加入液體后即刻通過將糊劑從醫用遞送器件擠出到出血傷口直接施用到患者，例如用于止血目的。在一優選實施方案中，在少于約10秒，例如少于約5秒，例如少于約3秒，例如少于約2秒內，形成即用型糊劑。復水后，如圖14中所示，可給容器(例如注射器，例如本文中所公開的注射器)裝配適合于以更準確的方式施用糊劑的涂料器尖端。在一個實施方案中，涂料器尖端可彎曲或可延展，并且將保持由使用者選擇的合乎需要的配置，因此其保持在最佳角度以方便獲取和準確的產物放置。此外，可以用一把護士敷料剪刀或類似類型的剪刀將其切割成合乎需要的長度。這些特征允許準確和方便地施用糊劑。在一個實施方案中，涂料器尖端基本上如wo2011/047753中所述。在一個實施方案中，復水的糊劑的稠度在約100g×秒到約10,000g×秒的范圍內，例如約500g×秒到約5000g×秒，例如約1000g×秒到約3000g×秒，例如約1500g×秒到約2000g×秒。在一個實施方案中，復水的糊劑的稠度小于約5000g×秒，例如小于約4000g×秒，例如小于約3000g×秒，例如小于約2000g×秒。止血糊劑在一個實施方案中，本公開涉及一種適合用于止血程序中的糊劑。所述止血糊劑可以通過本文所公開的方法獲得。與本領域當前已知的糊劑相比，本公開的糊劑具有合乎需要的柔軟、輕的稠度。本公開的止血糊劑包含生物相容性聚合物，并且優選具有小于5000g×秒的稠度。生物相容性聚合物通常呈基本上不溶于水中的粒子的形式。優選地，它是適合用于止血和/或傷口愈合的交聯生物相容性聚合物，例如如本文別處所述的交聯明膠粒子。糊劑可以使用如本文別處所述的本領域技術人員已知適于制備糊劑的任何水性介質來制備。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約4500g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約4000g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約3500g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約3000g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約2500g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度小于約2000g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度在約100g×秒到約5000g×秒的范圍內，例如約500g×秒到約4000g×秒，例如約500g×秒到約3500g×秒，例如約500g×秒到約3000g×秒，例如約500g×秒到約2500g×秒，例如約500g×秒到約2000g×秒。在一個實施方案中，糊劑的稠度在約1000g×秒到約4000g×秒的范圍內，例如約1000g×秒到約3500g×秒，例如約1000g×秒到約3000g×秒，例如約1000g×秒到約2500g×秒，例如約1000g×秒到約2000g×秒。本公開的糊劑可以進一步包含一種或多種如本文別處所述的親水性化合物。例如，糊劑可以包含濃度為至少1％，更優選至少2％，例如至少3％，例如至少4％，例如至少5％的多元醇，例如糖醇作為親水性化合物。在一個實施方案中，糖醇是甘露糖醇。本公開的糊劑可以進一步包含一種或多種如本文別處所述的其它化合物和/或生物活性劑和/或擠出增強劑。優選地，本公開的糊劑包含凝血酶作為生物活性劑。在一具體實施方案中，本公開涉及一種適合用于止血的糊劑，其包含：a)約10％到約40％的生物相容性聚合物，b)水性介質，例如水，以及任選的以下物質中的一種或多種：c)約1％到約20％的親水性化合物，d)生物活性劑，以及e)擠出增強劑，其中所述糊劑具有小于5000g×秒的稠度。在一個實施方案中，本公開涉及一種包含所述糊劑的注射器。醫學用途本公開進一步涉及本文所公開的干組合物或糊劑在有需要的個體中用于促進止血和/或傷口愈合的用途。本公開的糊劑具有柔軟的稠度，這在某些類型的手術中可能是優選的。另外，外科醫生對于糊劑稠度的偏好也會不同，其中一些外科醫生與其它外科醫生相比喜歡更軟的稠度。因此，本發明公開的干組合物和糊劑可滿足偏好更軟的糊劑稠度的外科醫生的需要。本公開的糊劑例如可用于其中需要出血控制的一系列外科程序中。糊劑形式的止血產品能夠有效地貼合到不規則表面上，并且因此可用于在止血海綿無效的粗糙或不平坦表面上提供快速止血。當前可用的止血糊劑(例如和)通常在需要時由醫護人員、即醫生或護士通過向含有一定量的生物相容性聚合物的容器例如注射器中加入液體直接在手術部位制備(即復水)。生物相容性聚合物可以用液體預潤濕或者基本上是干的(自由流動的粉末)。因此，糊劑通常在極其緊張的情況下制備，所以用于制備糊劑的過程必需簡單并且快速，以確保盡可能快地遏制出血并且在制備糊劑時不會出錯，由此護士的注意力可集中于外科醫生的需要而不是制備止血劑。也很重要的是，糊劑的稠度適合特定的外科程序，在制備之間產物的稠度不受影響，并且復水糊劑的稠度不會隨時間流逝大幅(在制備后)。由于復水當前可用的可流動糊劑產品所需的耗時和通常復雜的制備步驟，如果在手術中需要所述產品，則通常在手術前在or中預先制備所述產品。因此，未用過的產品通常被丟棄，因為外科醫生未使用如預期那樣多的產品。如果復水產品的使用期限到期，未用過的產品也必須丟棄。這導致不必要的高or成本。本公開的糊劑的制備簡單且快速-干組合物在與水性介質接觸后的數秒內復水以形成可流動的糊劑。重要的是，不需要機械混合步驟。因此，不需要在外科程序之前預先制備糊劑，并且可以將or成本保持在最低限度。由于本公開的干組合物的復水不依賴于機械混合，因此當加入正確量的液體時，復水糊劑的稠度始終相同。對于常規糊劑來說情況并非總是如此，其中糊劑的稠度可能依賴于施加力和耗時的混合。不需要機械混合還意味著制備糊劑所花的時間更少，這進而提高了患者安全性，這兩者都是因為可以更快速地將止血糊劑施加給患者并且簡單的制備方法降低了止血糊劑制備期間出錯的可能性。當干組合物內包含凝血酶時，本發明還具有優于常規糊劑的優點，因為本發明避免了當前制備可流動物質的方法中所涉及的耗時且易于出錯的凝血酶稀釋和加入步驟。本發明的干組合物的另一個顯著優點是，與例如當前的止血可流動試劑盒相比，可制備由較少組件組成的試劑盒。在or中制備可流動的糊劑組合物所有所需要的是包含在醫用遞送器件內的如本文所述的干組合物以及包含用于復水的水性介質的容器。在將這兩者連接時，自發地形成含有包括凝血酶在內的用于有效止血的所有必需試劑的即用型可流動糊劑，此時水性介質被自動抽入含有干組合物的醫用遞送器件中。因此，對于根據本公開的方法制備的產物，不需要額外的注射器、小瓶適配器、針和混合碗。這意味著制造成本可以降低，同時確保良好的患者安全性，因為在手術過程中需要or工作人員留心的組件更少。止血劑的無針制備也確保了or工作人員的安全。在一個實施方案中，本公開涉及通過將本公開的糊劑施用到出血部位而在有需要的個體中遏制出血/促進止血的方法。本公開的糊劑可用于任何類型的外科，包括普通外科、心胸外科、血管外科、整形外科、兒科外科、結腸直腸外科、移植外科、腫瘤外科、創傷外科、內分泌外科、乳腺外科、皮膚外科、耳鼻喉科、婦科、口腔頜面外科、牙科外科、矯形外科、神經外科、眼科、足部外科、泌尿科。在一個實施方案中，本公開涉及通過將本公開的糊劑施用到傷口處而在有需要的個體中促進傷口愈合的方法。“傷口”泛指以不同方式引發且具有不同特征的皮膚和/或深部(皮下)組織的損傷(例如因為長期臥床導致的褥瘡和由外傷誘發的傷口)。取決于傷口深度，可將傷口分類為四個等級中的一個：i)第i級：僅限于上皮的傷口；ii)第ii級：延伸到真皮中的傷口；iii)第iii級：延伸到皮下組織中的傷口；和iv)第iv級(或全厚度傷口)：暴露骨頭(例如骨頭壓力點，例如大轉子，或骶骨)的傷口。本公開涉及使用本公開的糊劑治療以上提到的任何類型的傷口。傷口的治療原則上可以導致傷口愈合或傷口愈合加速。加速愈合可以是由于例如施用促進傷口愈合的物質所致。或者，傷口愈合可以通過預防細菌或病毒感染，或通過降低原本會延長傷口治療過程的此類感染的風險來促進。在一個實施方案中，本公開涉及通過將本公開的糊劑施用到受傷骨頭/肌腱處而在有需要的個體中促進骨頭和/或肌腱愈合的方法。本文提到的“個體”可以是任何哺乳動物，包括但不限于嚙齒目(rodentia)的哺乳動物(例如小鼠和倉鼠)和兔型目(logomorpha)的哺乳動物(例如兔)。哺乳動物優選來自食肉目(carnivora)，包括貓科(貓)和犬科(狗)。哺乳動物更優選來自偶蹄目(artiodactyla)(包括牛科(母牛)和豬科(豬))或奇蹄目(perssodactyla)(包括馬科(馬))。哺乳動物最優選來自靈長目(primate)、闊鼻小目(ceboid)或simoid(猴)或類人猿目(anthropoid)(人和猿)。特別優選的哺乳動物是人。在一個實施方案中，本公開涉及如本文所公開的干組合物，其用于治療傷口，例如用于遏制出血或用于促進傷口愈合。止血試劑盒本公開進一步涉及一種止血試劑盒，其包含本公開的干組合物和與所述干組合物的量匹配的量的水性介質，使得在一加入所述水性介質后，具有適合用作止血糊劑的稠度的止血糊劑就形成而無需機械混合。因此，在一個實施方案中，本公開涉及一種止血試劑盒，其包括：a)包含通過本公開的方法獲得的干組合物的第一容器，b)包含水性介質的第二容器，和c)任選的外包裝。在另一實施方案中，本公開涉及一種止血試劑盒，其包括：a)本發明公開的包含干組合物的注射器，b)包含水性介質的容器，和c)任選的外包裝。干組合物可以是任何干組合物，特別是在加入水性介質時形成(例如在幾秒鐘內自發地形成)具有適合用作止血糊劑的稠度的止血糊劑的干組合物，例如通過本公開的方法獲得的干組合物。在一個實施方案中，干組合物包含凝血酶。在一個實施方案中，試劑盒進一步包括一個或多個涂藥器吸頭。試劑盒可以任選地含有試劑盒的使用說明書。實施例1材料50g明膠粉末(研磨的交聯明膠海綿)200ml緩沖液xg多元醇50％苯扎氯銨(bac)0.9％鹽水溶液設備冷凍干燥器：christalpha1-4lsc混合器：kenwood,majorkm616方法緩沖溶液：將2.0g±0.1gbac(50％)加入到250ml藍蓋瓶中。將98.0g±0.5g水加入到bac中使用磁力攪拌混合2分鐘—這是bac儲備溶液加入10g±0.5gbac儲備溶液加入水達到2000ml標記給量瓶塞上塞子并上下倒置幾次通過磁力攪拌混合5±1分鐘糊劑：在混合器中在攪拌下將xg多元醇溶解于200ml緩沖溶液中。加入50g明膠粉末并且與溶解的多元醇混合直到獲得均勻糊劑，大約5分鐘。冷凍干燥：將獲得的糊劑裝入包括凍干旁路通道的10ml一次性塑料注射器(每個注射器5.5ml)中并且在-30℃下放置最少4小時。將冷凍的糊劑轉移到冷凍干燥器中并且冷凍干燥大約15小時直到干燥。在干燥周期結束時，凍干器的架塌陷，從而移動柱塞并封閉凍干旁路通道。隨后，使凍干器腔室中的壓力達到環境壓力，使產物腔室中保持真空。復水：通過將包含干組合物的注射器連接到含有水的可塌陷塑料袋(8ml)來使干止血組合物復水。不使用機械混合或攪拌。通過利用產物腔室內的真空向干組合物中加入水，并且保持組合物不被觸碰直到再形成糊劑。注射器的產物腔室內的真空使得水從容納水的容器被自動抽入注射器中。結果測試不同配方的復水時間，即在不使用任何種類的機械攪動的情況下適用于止血目的的糊劑自發形成所需的時間。包含不同多元醇的糊劑根據上文的指導被制備、干燥并復水。下表顯示糊劑的內容物。濕含量[g]干含量[g]濕含量[％]干含量[％]明膠50.0050.0018.5270.41木糖醇20.0020.007.4128.17bac0.010.010.000.01h2o2001.0074.071.41總計270.0171.01100100濕含量[g]干含量[g]濕含量[％]干含量[％]明膠50.0050.0018.5270.41海藻糖20.0020.007.4128.17bac0.010.010.000.01h2o2001.0074.071.41總計270.0171.01100100濕含量[g]干含量[g]濕含量[％]干含量[％]明膠50.0050.0018.5270.41麥芽糖醇20.0020.007.4128.17bac0.010.010.000.01h2o2001.0074.071.41總計270.0171.01100100濕含量[g]干含量[g]濕含量[％]干含量[％]明膠50.0050.0018.5270.41山梨糖醇20.0020.007.4128.17bac0.010.010.000.01h2o2001.0074.071.41總計270.0171.01100100干組合物中的多元醇:明膠比率是大約0.4:1。下表和圖1中顯示根據上表制備的包含不同多元醇的糊劑的自發復水時間。對于每種多元醇，實驗重復5次。實驗顯示不同種類的多元醇都可用于制備冷凍干燥的明膠糊劑，所述明膠糊劑在加入水性介質時將在少于約30秒內自發地復水。經過復水的糊劑具有適合直接作為止血糊劑使用的稠度。實施例2.凝血酶凝血酶以2500iu/產物的理論濃度包含在下文的糊劑配方中。如實施例1中所述在室溫(約20℃)下制備糊劑并對其進行混合。干燥的糊劑的自發復水時間約為5秒。下表分別說明糊劑(濕)和經干燥組合物(干)中的糊劑配方的內容物。總多元醇濃度(即甘露糖醇和甘油)在糊劑中是13.56％并且在干燥后是42.27％。干組合物中的多元醇:明膠比率是大約0.75:1。如實施例1中所述通過冷凍干燥來干燥糊劑并對其進行復水。測量經復水糊劑中的凝血酶活性。結果顯示于下表中。沒有測量到經復水糊劑中的凝血酶活性損失。這些結果顯示，在低溫下進行糊劑的混合以避免凝血酶活性損失并不是嚴格必需的，因為當在環境溫度下進行混合時沒有發現凝血酶活性的降低。實施例3.在冷凍干燥之前使糊劑真空膨脹包含甘露糖醇的明膠糊劑基本上如實施例1中所述制備并等分到10ml一次性注射器中，每個注射器接收4g糊劑。下表分別說明糊劑(濕)和經干燥組合物(干)中的糊劑配方的內容物。所制備的糊劑直接如實施例1中所述冷凍干燥(標準凍干)，或者先經受約850毫巴的低真空，隨后在在不解除真空的情況下冷凍到-40℃的步驟，最后基本上如實施例1中所述冷凍干燥(真空膨脹凍干)。真空膨脹在環境溫度即約20℃下進行。一在將糊劑暴露于降低的壓力即真空后，糊劑的體積幾乎瞬間膨脹。在真空膨脹之前，明膠糊劑的密度大約為約0.7g/ml。在真空膨脹之后，糊劑的密度大約為約0.5g/ml，對應于糊劑的密度以約0.72的系數降低，同時糊劑的體積以約1.4的系數增加。凍干的產物基本上如實施例1中所述通過向凍干的產物中加入5.5ml鹽水進行復水，并測量糊劑完全吸收鹽水的時間量。注射器的產物腔室內的真空自動抽入液體。真空膨脹的糊劑和標準糊劑兩者在復水后均為柔軟和潮濕的并且表現出相當的吸收能力。經復水的糊劑的稠度被認為適合直接用于患者。經復水的糊劑的顏色為略微灰白色/微黃色。經干燥的糊劑組合物的復水時間示于下表和圖2中。實驗重復5次(n＝5)。本發明人驚訝地發現，通過使糊劑在冷凍前經受真空，干燥的止血糊劑的復水速度是未經真空膨脹的糊劑的7倍以上。復水不需要任何種類的機械攪動、混合或攪拌，并且在幾秒鐘內形成具有適合直接用于止血程序的稠度的即用型止血糊劑。實施例4.真空膨脹的干糊劑的密度包含甘露糖醇的明膠糊劑如實施例1和3中所述制備。如實施例3中所述，使用不同的真空水平(1000毫巴(非真空)、850毫巴和600毫巴)使糊劑真空膨脹，然后冷凍和冷凍干燥。干糊劑組合物的密度示于下表和圖15中。干組合物自發地復水而形成適合止血和/或傷口愈合用途的柔軟且潮濕的糊劑。結果顯示可在干燥之前使用不同的壓力使糊劑膨脹。結果進一步顯示，用于膨脹的壓力影響干糊劑組合物的密度。事實上，壓力與干組合物的密度之間似乎具有良好的相關性，較低的壓力導致最終的干糊劑組合物的較低的密度。實施例5.真空膨脹和多元醇濃度的影響基本上如實施例1中所述制備包含不同量的甘露糖醇(無甘露糖醇、中等甘露糖醇(大約3.9％)或高甘露糖醇(大約7.4％))的明膠糊劑，例外是使用virtisgenesis35冷凍干燥器。將各份糊劑等分到具有真空旁路的10ml一次性注射器中，每個注射器接收4g糊劑。下表分別說明糊劑(濕)和經干燥組合物(干)中的糊劑配方的內容物。所制備的糊劑直接如實施例1中所述冷凍干燥(未膨脹)，或者通過先暴露于約850毫巴的低真空而真空膨脹，隨后在不解除真空下冷凍到-40℃的步驟，最后基本上如實施例1中所述冷凍干燥(真空膨脹)。真空膨脹在環境溫度即約20℃下進行。凍干的產物通過向注射器中的凍干的產物中加入5.5ml鹽水進行復水，并測量糊劑完全吸收鹽水的時間量。未進行機械混合。經復水的糊劑是柔軟和潮濕的并且表現出相當的吸收能力。然而，不含甘露糖醇的未膨脹的明膠糊劑的稠度劣于含有甘露糖醇的糊劑和/或通過真空膨脹的糊劑。經復水的糊劑的顏色為略微灰白色/微黃色。經干燥的糊劑組合物的平均復水時間示于下表和圖21中。每個實驗重復5次(n＝5)。*經復水的糊劑的稠度明顯劣于含有甘露糖醇的糊劑和/或通過真空膨脹的糊劑。冷凍干燥之前對明膠糊劑的真空膨脹大大縮短含有甘露糖醇和不含甘露糖醇的干燥明膠糊劑組合物的復水時間。事實上，真空膨脹能夠將明膠糊劑的自發復水時間縮短到約1/3或更短。通過在干組合物中包含甘露糖醇進一步改善即縮短了自發復水時間。甘露糖醇還改善了經復水的糊劑的稠度。也如上制備了含有7.4％聚乙二醇(peg)的明膠糊劑，對其真空膨脹并冷凍干燥。下表分別說明糊劑(濕)和經干燥組合物(干)中的糊劑配方的內容物。包含peg的經干燥的糊劑組合物的平均復水時間是8.2+/-2.4秒(n＝5)。含有peg的真空膨脹的干燥明膠糊劑的復水速度為對照(未加入任何親水性化合物的真空膨脹的明膠糊劑)的約1.7倍并且具有更好的稠度。結果示于圖22中。本發明人還發現，來自單一批次糊劑的最先等分的樣品中的糊劑等分試樣的體積一般高于最后等分的樣品中的糊劑等分試樣的體積。這被認為是由于隨時間流逝糊劑發生部分塌陷，從而導致糊劑密度不合需要地變化。這樣的密度變化可導致不合需要的復水時間的變化。干燥之前使糊劑真空膨脹被認為能夠減小或甚至消除這樣的可在從單一糊劑批次等分的第一份糊劑與最后一份糊劑之間存在的糊劑密度差異。總之，結果表明，干燥之前的真空膨脹大大提高復水速率并且就復水時間來說能夠提供更一致的結果。自發復水速率可以通過在干燥的糊劑組合物中包含增加的量的多元醇進一步提高。另外，在干燥的糊劑組合物中包含親水性化合物例如多元醇也改善經復水的糊劑的稠度。實施例6.多元醇和真空膨脹對含碳酸氫鈉的復水糊劑的稠度的影響材料不含多元醇的糊劑：50g明膠粉末(研磨的surgifoam海綿)200ml在mq水中的0.005％bacw/w1％nahco3(sigma)含多元醇的糊劑：50g明膠粉末(研磨的surgifoam海綿)200ml在mq水中的0.005％bacw/w20gd-甘露糖醇(sigma)1％nahco3(sigma)使用2.5％檸檬酸溶液來使干燥的糊劑組合物復水。溶液的ph約為2。設備冷凍干燥器：genesis35混合器：kenwood,majorkm616質地分析儀：ta.xt.plus,stablemicrosystems方法制備糊劑為制備不含多元醇的糊劑，將50g明膠粉末置于混合碗中，并加入200ml在mq溶液中的0.005％bacw/w，并攪拌直到獲得均勻的糊劑(在kenwood混合器中混合約10分鐘)。稱重所得糊劑并加入nahco3，nahco3的量應得到含1％w/wnahco3的糊劑。將nahco3在糊劑中再混合2分鐘。除了加入200ml其中溶解有20gd-甘露糖醇的在mq水中的0.005％bacw/w以外，以與上述程序類似的程序制備含多元醇的糊劑。凍干將所得糊劑以5.5g分量裝入凍干注射器中，并將注射器置于凍干器中。在冷凍之前，向一部分樣品施加約450,000毫托(約600毫巴)的真空。在冷凍之前不經受真空膨脹的樣品部分在置于凍干器中時立即冷凍。此后，將樣品冷凍至低于-40℃。然后將樣品在凍干器中干燥，直到干燥。復水通過向每個注射器中加入7.0ml2.5％檸檬酸溶液來使干燥的糊劑復水。具體而言，通過將含有干燥糊劑的注射器與含有檸檬酸溶液的另一注射器連接并打開允許兩個注射器之間連通的閥，來加入復水液體。由于含有干燥糊劑的注射器內的減壓，復水液體被自動地吸入含有干燥糊劑的注射器中。所有樣品自發復水，無需任何機械混合。不同樣品的自發復水時間按照下面結果部分中所示的表格而變化。質地分析使用質地分析儀(ta.xt.plus,stablemicrosystems)來測試復水糊劑的稠度。ta設置結果濕態和干態的組合物的含量如下：1％nahco3，-多元醇：1％nahco3，+多元醇(甘露糖醇)：以所得曲線下的面積計算稠度，并且結果示于下表中。還示出了樣品的平均復水時間。所有樣品均在沒有機械混合的情況下自發復水，盡管各組的復水時間有所差異。據觀察，包含nahco3所產生的糊劑(在干燥前)目視檢查時似乎比制備的不含nahco3的糊劑更致密。這可以解釋，與制備的不含nahco3的冷凍干燥糊劑，例如本文實施例5的樣品相比，觀察到的更長的復水時間。在四個樣品測試組(+/-多元醇，+/-真空膨脹)之間糊劑稠度沒有顯著差異(p＝0.3，韋爾奇t檢驗)。結論響應于多元醇的加入或響應于暴露于真空膨脹，糊劑的稠度沒有顯著改變。在所有四種測試條件下都獲得柔軟光滑的稠度，盡管復水時間取決于多元醇的包含和在冷凍干燥之前真空膨脹的使用而有所變化。復水后，干組合物中的nahco3就與復水液體中的酸反應并形成co2。co2在糊劑內膨脹，從而改變稠度，而不管是否存在多元醇或暴露于真空膨脹。實施例7.改變碳酸氫鈉的濃度對復水糊劑的稠度的影響材料含nahco3的糊劑：100g明膠粉末(研磨的surgifoam海綿)400ml在mq水中的0.005％bacw/w40gd-甘露糖醇(sigma)xgnahco3(sigma)標準糊劑(對照)：50g明膠粉末(研磨的surgifoam海綿)200ml在mq水中的0,005％bacw/w20gd-甘露糖醇(sigma)使用2.5％檸檬酸溶液來使干燥的糊劑組合物復水。溶液的ph約為2。設備冷凍干燥器：genesis35混合器：kenwood,majorkm616質地分析儀：ta.xt.plus,stablemicrosystems方法制備糊劑在攪拌下，將40g甘露糖醇在400ml在mq溶液中的0.005％bacw/w中完全溶解。加入100g明膠粉末并與溶解的甘露糖醇溶液混合，直到獲得基本上均勻的糊劑(在kenwood混合器中混合約10分鐘)。將所得糊劑分成相等大小的兩份(265.6g)，并按照下表向每份中加入xgnahco3，并再混合2分鐘。除了加入nahco3和最后的混合步驟以外，標準糊劑以類似的方式制備。凍干將所得糊劑以5.5g分量裝入凍干注射器中，并將注射器置于凍干器中。在冷凍之前，向樣品施加約450,000毫托(約600毫巴，即低于環境壓力約400毫巴)的真空。此后，將樣品冷凍至低于-40℃。然后將樣品在凍干器中干燥，直到干燥。復水通過加入7.0ml2.5％檸檬酸溶液來使干燥的糊劑復水。具體而言，通過將含有干燥糊劑的注射器與含有檸檬酸溶液的另一注射器連接并打開允許兩個注射器之間的連通的閥，來加入復水液體。由于含有干燥糊劑的注射器內的減壓，復水液體被自動地吸入含有干燥糊劑的注射器中。干燥的糊劑在短于10秒內自發復水，無需任何機械混合。質地分析使用質地分析儀(ta.xt.plus,stablemicrosystems)來測試不同配方的稠度。ta設置如對于實施例6所指示。結果濕態和干態的組合物的含量如下：在干燥之前在濕糊劑中0％nahco3：在干燥之前在濕糊劑中0.5％nahco3：在干燥之前在濕糊劑中1％nahco3：以所得曲線下的面積計算復水糊劑的稠度，并且結果示于下表中。配方面積[g×秒]+/-標準差0％nahco35183+/-8640.5％nahco32829+/-8021％nahco31499+/-373結果也在圖23中示出。研究表明，與對照(0％nahco3)相比，在干燥之前在糊劑中存在0.5％碳酸氫鈉(相當于干組合物中的約1.9％)使曲線下面積減小約45％，而在干燥之前在糊劑中存在1％碳酸氫鈉(相當于干組合物中的約3.7％)使曲線下面積減小約71％。曲線下面積是糊劑的稠度或柔軟度的量度。包含碳酸鈉的復水糊劑比沒有碳酸氫鈉的復水糊劑明顯更白。糊劑含有的氣體越多，糊劑的顏色越淺。結論隨著nahco3的濃度增加，復水糊劑的稠度變軟。這可能是由于在干燥的糊劑組合物復水后堿nahco3與檸檬酸反應時形成的co2。形成的co2在糊劑內膨脹，從而改變糊劑的稠度。在止血糊劑的一些應用中，需要更柔軟輕的稠度。實施例8.將酸摻入干組合物中并用堿復水的效果材料糊劑：50g明膠粉末(研磨的surgifoam海綿)200ml在mq水中的0.005％bacw/w20gd-甘露糖醇(sigma)1％酒石酸(sigma)使用2.5％nahco3溶液來使干燥的糊劑組合物復水。溶液的ph約為8.2。設備冷凍干燥器：genesis35混合器：kenwood,majorkm616質地分析儀：ta.xt.plus,stablemicrosystems方法制備糊劑為制備糊劑，將50g明膠粉末置于混合碗中，并加入200ml其中溶解有20gd-甘露糖醇的在mq水中的0.005％bacw/w，并攪拌直到獲得均勻的糊劑(在kenwood混合器中混合約10分鐘)。稱重所得糊劑并加入酒石酸，酒石酸的量應得到含1％w/w酒石酸的糊劑。將酒石酸在糊劑中再混合2分鐘。凍干將所得糊劑以5.5g分量裝入凍干注射器中，并將注射器置于凍干器中。在冷凍之前，向樣品施加約450,000毫托(約600毫巴)的真空。此后，將樣品冷凍至低于-40℃，并在凍干器中干燥，直到干燥。復水通過向每個注射器中加入7.0ml2.5％nahco3溶液來使干燥的糊劑復水。具體而言，通過將含有干燥糊劑的注射器與含有復水溶液的另一注射器連接并打開允許兩個注射器之間的連通的閥，來加入復水液體。由于含有干燥糊劑的注射器內的減壓，復水液體被自動地吸入含有干燥糊劑的注射器中。質地分析使用質地分析儀(ta.xt.plus,stablemicrosystems)來測試復水糊劑的稠度。ta設置測試模式壓縮測試前速度5.00mm/秒測試速度0.5mm/秒測試后速度10mm/秒距離30.0mm觸發類型自動觸發力4.0g探頭p/0.5r1/2”diacylinder結果濕態和干態的組合物的含量如下：1％酒石酸以所得曲線下的面積計算稠度，并且平均稠度和復水時間示于下表中。樣品自發復水，無需任何機械混合。通過在干燥之前將酸摻入糊劑中并用堿復水而獲得的復水糊劑的稠度與通過在干燥之前將堿摻入糊劑中并用酸復水而獲得的稠度(參見本文實施例6和7)相似。結論復水時獲得柔軟光滑的稠度。復水時，干組合物中的酒石酸與復水液體中的nahco3反應并形成co2。co2在糊劑內膨脹，從而改變糊劑的稠度。當前第1頁12當前第1頁12