在第一方面，本申請涉及用于生產具有改善的安全特性的具有脂肪酶活性的組合物的工藝或方法，所述工藝或方法包括使某些混合物在限定溫度下經受選自熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出的工藝變型，并且持續限定的時間周期，所述某些混合物至少包含(a)具有脂肪酶活性的源自人或哺乳動物來源的生物材料，和(b)包含至少一種表面活性劑的表面活性劑組分。由于如本文所進一步詳述的表面活性劑和加工參數，所述工藝或方法可以基本上減少可能存在于生物起始材料中的有害生物污染物(特別是某些病毒)的濃度，同時保留所述生物材料的所需生物活性，特別是其所需酶活性樣的其脂肪酶活性。源自人或哺乳動物動物來源的所述生物材料可以是尤其具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，諸如胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，特別是豬胰酶。在第二方面，本發明涉及包含以下的固體或半固體組合物：(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，優選為胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)包含表面活性劑、助表面活性劑和優選的親脂相的表面活性劑組分；(d)聚合物添加劑和(c)任選的其他助劑。所述組合物適用于藥物用途。所述固體或半固體組合物可優選通過本文公開的工藝和方法來制備。本文更進一步描述了包含具有脂肪酶活性的所述組合物的藥物組合物。如本文所述的藥物組合物可優選地通過口服施用來特別地向人施用1.背景生物污染，特別是病毒污染的風險是源自人或動物，特別是哺乳動物來源的產品(諸如具有豬來源的胰酶)的共同特征。盡管其他生物污染物諸如細菌或原生動物可存在于起始材料中，但是這些生物污染物通常在用于指定用于人類使用的產品的建立的制造工藝期間失活。仍然需要更好和更有效的方法來使用于人類使用的產品中的更具抗性的生物污染物(如中等至高度抗性的病毒，特別是高度抗性的病毒，諸如無包膜病毒)失活，只是作為預防性安全措施。用于病毒失活的已知方法包括例如巴氏消毒法、干熱、蒸氣熱、溶劑/清潔劑處理和低ph。用于病毒失活的方法的選擇取決于待加工的產品的目標生物學性質和污染、所用的純化方法和所關注的病毒的性質。例如，溶劑或清潔劑處理可以破壞包膜病毒的脂質膜，并因此一直用于它們的失活。然而，許多無包膜病毒通常不被溶劑或清潔劑處理失活。熱，特別是干熱，是用于應保存所需生物學特性的生物材料中甚至高度抗性的無包膜病毒的已知物理失活處理，但是已知僅很少的所述方法可在工業規模上使用，在所述工業規模中需要在相對短時間周期內以高效率進行大量處理并保存所需生物活性。在工業規模上使用干熱以降低用于治療用途的產品如酶中的更具抗性病毒的濃度的已知方法通常需要延長數小時的時間周期和監測含濕量以避免損害目標產品的所需生物活性，例如豬胰酶中存在的所需酶活性(參見，例如wo2007/014896a1和ep2255086a1)。在wo2005/092370a1中，描述了包含具有脂肪酶活性的酶混合物的藥物組合物，所述組合物可以通過將酶與表面活性劑混合來制備，由此混合物可以在約50℃的溫度下通過熔融擠出、熔融制?；蛉廴谠炝砑庸?。雖然描述的加工條件保留良好的脂肪分解活性，但是已經通過病毒摻加實驗(virus-spikingexperiment)(未在wo2005/092370中公開)發現，其中描述的加工條件不足以使更具抗性的病毒如中等抗性病毒、中等至高度抗性病毒或高度抗性病毒失活。特別地，如果受污染的組合物經受wo2005/092370a1中所述的條件，則可以預期無病毒諸如高度抗性豬細小病毒(porcineparvovirus)(“ppv”)的顯著失活。ep864326a2涉及尤其是胰酶在不包含自乳化體系的基質中的加工方法。根據eu(us)藥典的胰酶(胰脂肪酶)是含有幾種消化酶的胰腺提取物，所述幾種消化酶的特性由諸如歐洲(ph.eur.，參見專論350“胰腺粉末”)或us(usp)藥典中的標準專論定義。胰酶源自哺乳動物胰腺，并且尤其包括排泄胰酶脂肪酶、α-淀粉酶和蛋白酶胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶，以及其他酶。用于藥物用途的胰酶通常具有牛或豬來源，由此豬胰酶是優選的。用于治療用途的來自豬胰腺的胰酶根據嚴格控制的工藝僅由在獸醫監督下宣稱適用于人消耗的豬制造。包含胰酶(胰脂肪酶)諸如的藥物組合物用來在治療和/或預防哺乳動物(特別是人)的消化不良，以及特別是由于諸如患有囊性纖維化、慢性胰腺炎的患者或已進行上消化道手術的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良發面補充消化酶。2.概述在第一方面，本文提供了用于制備固體或半固體組合物的方法，所述組合物優選用于藥物用途，并且包含源自人或哺乳動物來源的生物材料，特別是源自哺乳動物的胰酶或含胰酶的消化酶混合物，以及限定的表面活性劑組分。所述方法適于基本上將在所述方法之前可能或可能已經存在于生物材料中的有害生物污染物例如減少到藥品的衛生當局可接受的水平。可以通過如本文所述的方法減少的有害生物污染物特別包括病毒，包括具有不同抗性程度的包膜和無包膜病毒，例如中等抗性病毒、中等-高度抗性病毒和高抗性病毒。同時，所述方法適于最大程度地保留所用生物材料的所需活性，特別是胰酶或含胰酶的消化酶混合物的所需和治療上有價值的酶活性(例如脂肪分解、淀粉分解和/或蛋白水解活性)。例如，如本文所述的方法適于生產包含具有如例如wo2005/092370a1中所述的改善的體內脂肪分解效率和酸穩定性的胰酶或含胰酶混合物的藥物組合物，所述藥物組合物具有強大的生物安全特性的額外益處。此外，由于它們的高效率，如本文所述的方法適用于工業用途，因為它們允許在工業規模上生產例如用于藥物用途的胰酶或含胰酶的消化酶混合物的組合物，同時僅將所述組合物暴露于高溫下，持續顯著比從現有技術中已知的工藝和方法短的時間周期(參見，例如wo2007/014896a1或ep2255086a1)。因為本文所述的方法通常不涉及使用水或其他溶劑，所以它們通常用于加工源自人或哺乳動物動物來源的組織的任何濕敏生物材料，包括例如豬胰酶。在一個實施方案中，本發明因此提供了用于制備組合物，特別是含脂肪酶的組合物的方法，由此將包含以下的混合物在不低于70℃的溫度下加工不小于30秒的時間周期：(a)源自人或哺乳動物來源的組織的生物材料，特別是源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物，以及(b)表面活性劑組分，其包含(i)至少一種表面活性劑，以及(c)任選的一種或多種藥學上可接受的助劑。在所述方法的優選替代方案中，制備固體或半固體組合物。在進一步優選的替代方案中，熔融制粒、熔融造?；蛉廴跀D出用于加工用于制備固體或半固體組合物的混合物。在優選的替代方案中，所述混合物在90℃-130℃的溫度下處理不小于30秒且不超過45分鐘(“min.”)的時間周期。在所述方法的優選替代方案中，表面活性劑組分(b)還包含(ii)至少一種助表面活性劑。在所有實施方案的其他優選替代方案中，表面活性劑組分(b)更進一步包含(iii)親脂相。在所有實施方案的進一步優選的替代方案中，表面活性劑組分(b)是包含以下的自乳化混合物：(i)至少一種表面活性劑，(ii)至少一種助表面活性劑，以及(iii)優選的親脂相。在所述方法的更進一步優選的替代方案中，包含組分(a)、(b)和(c)的混合物還包含如以下所進一步指定的至少一種聚合物添加劑作為組分(d)。在優選的方法中，用于加工以制備如本文所述的固體或半固體組合物的混合物因此可以包含：(a)源自人或哺乳動物來源的組織的生物材料，所述生物材料優選為具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物，特別是源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)表面活性劑組分，其包含：(i)至少一種表面活性劑，(ii)任選的至少一種助表面活性劑，以及(iii)任選的親脂相，(c)任選的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)任選的至少一種聚合物添加劑。在第二方面，本文還提供了包含以下的固體或半固體組合物：(a)源自人或哺乳動物來源的生物材料，如具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特別是源自哺乳動物的胰酶或含胰酶的消化酶混合物，(b)限定的表面活性劑組分以及(d)聚合物添加劑。所述組合物關于其在如本文所述的方法中的可加工性來優化，具有改善的生物安全特性的效果，同時保存高水平的酶活性，并且即使在如在較暖的氣候區中發生的高溫下也顯示出優異的機械特性。此外，關于在向患者施用之后在酸性ph范圍內增加的脂肪分解效率和穩定性，所述固體或半固體組合物顯示出與wo2005/092370a1中公開的組合物相似的有利特性。在優選的替代方案中，固體或半固體組合物是藥物組合物，優選為用于口服使用的藥物組合物。在實施方案中，本發明因此還提供包含以下的固體或半固體組合物：(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特別是源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)表面活性劑組分，其具有(i)至少一種表面活性劑(ii)至少一種助表面活性劑，以及(iii)優選的親脂相；以及(c)任選的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)聚合物添加劑，其選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-160℃，更特別為50℃-70℃或50℃-65℃的親水性聚合物；由此添加劑(d)與表面活性劑組分(b)的重量比重量(“w/w”)比為0.4(2∶5)至1.5(3∶2)，優選為1(1∶1)至1，33(2∶1.5)，并且最優選為1(1∶1)。如本文所述的所述固體或半固體組合物可以通過如本文所述的方法及其優選變型來生產。另外，本發明提供了包含根據以上的組合物，任選地包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。本文所用的以下術語和縮寫應具有如此處以下所解釋的含義：如本文所用的“api”代表“活性藥物成分”。如本文所公開的優選api是胰酶，特別是通常用于治療目的的豬胰酶，即根據標準藥典例如ph.eur的要求的胰酶。和/或usp，并且適用于在治療和/或預防哺乳動物(特別是人)的消化不良，以及特別是由于諸如患有囊性纖維化、慢性胰腺炎的患者或已進行上消化道手術的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良發面進行口服施用。在每種情況下，相對于豬胰酶的總重量，如通過ph.eur的方法所測量的，用于治療用途的豬胰酶通常具有不多于5重量％，優選不多于3.5重量％的殘留含濕量。(干燥失重)。由于如本文所述的方法的性質，其適于例如具有甚至低于3.5重量％(w/w)(干燥失重)的含濕量的豬胰酶。如本文所用，術語“源自動物來源的生物材料”包括哺乳動物和非哺乳動物(諸如禽和昆蟲)，然而哺乳動物來源，特別是豬或牛來源是優選的，并且豬來源是最優選的。如本文所用，術語“包含/包括(comprises)”或“包含/包括(comprising)”意在包括“由......組成”的含義。本文所用的術語“酶”和“酶混合物”特別是指哺乳動物胰腺酶、哺乳動物來源，特別是?；蜇i來源的胰酶或胰脂肪酶。用于哺乳動物胰腺酶的口服治療用途的關鍵酶包括本領域已知的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。如本文所用，術語“擠出物”是指已通過熔融擠出加工并成形的組合物。通常，擠出物在模具側離開擠出機。擠出物通常與熔融組合物具有相同的組成。如本文所用的術語“熔融組合物”是指通過熱軟化的包含生物材料(特別是胰酶)(a)、表面活性劑組分(b)、任選的一種或多種助劑(c)和任選的一種或多種聚合物添加劑(d)的混合物。熔融組合物通常與擠出物具有相同的組成。如本文所用的術語“熔融塊”是指通過熱軟化的任選包含一種或多種助劑(c)且任選包含一種或多種聚合物添加劑(d)的表面活性劑組分(b)。如本文所用的術語“最小停留時間”是指熔融組合物(包括api)在擠出機(特別是雙螺桿擠出機)中從api的擠出機入口到孔口(模具)以確定實現某些病毒類型的強健失活所需的最小時間周期而同時使所需生物活性的任何損失最小化的最小時間量。將理解，最小停留時間以已知方式根據例如擠出機的大小、施加的螺桿速度、螺桿構型和進料速率而變化并且可進行調節。與平均停留時間(meanresidencetime)或平均停留時間(averageresidencetime)相比，最小停留時間被確定為當已經向api中添加(并與其混合)的示蹤物質(例如，姜黃素或紅)首次出現在模具側時的時間周期。此時間周期可以已知的方式例如以視覺方式來測定，即通過確定將具有標記物質的api進料至擠出機直至標記物質首次出現在擠出機的模具側的時間周期(即，測量api在擠出機中從入口運送到模具側所需的時間周期)。此周期還可以通過確定本領域已知和本文描述的已知(計算的)停留時間分布的曲線的開始來確定。如本文所用的術語“胰腺酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”是指包含消化酶諸如脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶作為主要組分的源自哺乳動物胰腺的酶混合物。特別地，術語“胰酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”在本文中可同義使用，并且是指根據標準藥典適用于治療用途的胰腺提取物，所述胰腺提取物含有特性由如上所解釋的標準專論定義的幾種消化酶。由于標準的制造方法，“胰腺酶”、“胰酶”和“胰脂肪酶”通常以粉末形式提供為“胰酶粉末”，有時也稱為“胰腺粉末”。胰腺酶、胰酶和胰脂肪酶還可并且優選地為api。根據其來源，胰酶是來自動物，特別是哺乳動物來源的天然產品。已知當用于例如工業方法如本文描述的方法中時，天然產品可進行其確切特性的某些變化。例如由于制造過程中的某些差異，這些變化可以發生在來自同一供應商的不同批次之間(取決于胰腺所來自的來源)，或者可以發生在來自不同供應商的批次之間。盡管用于治療用途的胰酶產品以高度可再現和標準化質量獲得，但是在不同胰酶批次之間可能發生加工特性的某些變化。此類變化可導致例如如本文所述的方法和組合物的變化，以得到例如約+/-5重量％胰酶的最佳性能和可加工性。適用于如本文所述的工藝、方法和組合物的胰酶例如可獲自nordmarkarzneimittelgmbh&co.(kg，uetersen，germany)；scientificproteinlaboratories(spl)(waunakee，wisconsin，usa)；abbottlaboratoriesgmbh(neustadt，germany)；或者可以根據已知方法(參見，例如ep115023)或與這些方法類似的方法制備。如本文所用，術語“藥物組合物”意指包含通過如本文所述的方法獲得的產品和任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合物。如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指在合理醫學判斷范圍內適用于與哺乳動物，特別是人的組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題并發癥，與合理的有益比例相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用，術語“在一定溫度下加工”意指熔融組合物本身在所述溫度下由于所施加的總能量而加工。對于熔融制粒方法，所施加的總能量通常是例如由油浴提供的熱能。對于熔融擠出方法，所施加的總能量通常是(i)由擠出機的筒提供的熱能和(ii)根據例如螺桿速度、吞吐率、凈轉矩和剪切力的機械能的組合。通常，熔融組合物(擠出物)因此可以假定具有用于制備固體組合物的混合物待加工的溫度。如本文所提供的用于熔融擠出工藝變型的合適溫度或溫度范圍通常測量為擠出機出口(模具側)處的產品(擠出物、熔融組合物)的溫度，所述出口通常直接位于模具后面，在所述模具中所述擠出物離開所述擠出機。如“產品溫度”部分所述的那樣，溫度通常用紅外溫度計測量。對于熔融擠出工藝變型，術語“產品溫度”和“擠出物溫度”在本文中用來意指在模具出口處通過使用合適的溫度計例如校準的紅外溫度計(testo845)測量的均質化擠出機的筒中的均質化和擠出材料的溫度。通常，將一種擠出物或擠出物鏈的溫度測量數次(例如，3至5次)，其中在每種情況下使用所顯示的最高溫度。然后將來自幾次測量的所述最高溫度的平均值記錄為相關溫度。產品和擠出物的組成對應于如本文所述的用于制備固體組合物的混合物的組成。對于熔融制粒方法和熔融造粒方法，可以用插入溫度計例如數字插入溫度計(testo720)直接測量產品溫度和/或熔融組合物的溫度。如本文所用的術語“固體(口服)組合物”、“固體組合物”或“固體或半固體組合物”旨在涵蓋適用于(全)口服施用的具有限定外部形狀的組合物，即還旨在涵蓋軟和/或半固體組合物，包括例如錠劑。如本文所用，用于加工用于制備固體或半固體組合物的混合物所施加的時間周期是指所述混合物待暴露于規定的加工溫度(產品或擠出物溫度)以便實現如本文所述的所需效果(生物污染物的減少最大化和生物材料的保留的所需生物活性最大化)的時間周期。對于不連續的工藝變型(例如不連續熔融制粒、不連續熔融造粒)，用于加工所述混合物的合適時間周期通常是一旦達到所需產品溫度就在所述所需產品溫度下測量為保持時間的時間周期。對于半連續(例如分批熔融擠出)或連續(例如連續熔融擠出)工藝變型，用于加工所述混合物的合適時間周期優選為測量為如本文所述的最小停留時間測量的時間周期。如本文所用的，以范圍或區間(例如，溫度為“50℃-160℃”或重量百分比為“2重量％-90重量％”)的格式提供的數字指示意在指定(除了例如如實施例部分所提供的明確測量的值之外)包括在包括范圍界限的給定范圍或區間內的任何值(整數、分數)，所述范圍界限包括通常的舍入規則的界限。例如，“50℃-160℃”的溫度范圍將尤其包括49.5℃、50℃、52.2℃、55.5℃和160.4℃中的任一個。在本文中，術語“重量％(％byweight)”可以縮寫為“重量％(wt.-％)”。用于達到如本文所公開的工藝的任何實施方案的限定工藝溫度的能量可以作為熱能(加熱)或作為機械能(例如攪拌、捏合)或通過熱能和機械能的組合來施加。在優選的實施方案中，用于制備固體組合物的混合物在加工之前和/或在加工期間均質化。均質化可以通過任何合適的方法進行，例如通過震蕩、攪拌或捏合進行。通過使用均質化擠出機進行的均質化是優選的。均質化方法可以同時用來提供用于達到限定的工藝溫度的能量。本文公開的方法的優選實施方案使用熔融制粒、熔融造粒或熔融擠出技術。熔融擠出技術是更優選的。如本文所提供的，選擇加工時間和加工溫度的下限，使得當與工藝之前的相同組合物(產品)的病毒載量相比時，在源自人或動物來源的組織的生物材料中，優選在最終組合物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物中，中等抗性病毒、中等-高度抗性病毒以及-在優選實施方案中-甚至高度抗性病毒的病毒載量可顯著減少。選擇本文提供的加工時間和加工溫度的任何上限，使得當與工藝之前的相同產品的關鍵生物活性相比時，在最終組合物的源自人或動物來源的組織的生物材料中，所需關鍵生物活性保存在可接受的水平。當源自人或動物來源的組織的生物材料是具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物(例如胰酶)時，關鍵生物活性是脂肪分解活性、淀粉分解活性和/或蛋白水解活性?；谝话阒R和本說明書中提供的信息，本領域技術人員能夠確定最小和最大加工時間(停留時間)以在一方面實現病毒載量的適當減少，并且在另一方面將關鍵酶的酶活性維持在所需范圍內，并且因此適當調節工藝參數。3.詳述在第一方面，本發明因此提供了用于制備優選用于藥物用途的固體或半固體組合物的方法，所述方法包括通過選自熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出的方法，在每種情況下在90℃-130℃的產品溫度下加工混合物并且持續不小于30秒且不超過45分鐘的時間周期，所述混合物包含：(a)40重量％-75重量％的源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)10重量％-50重量％的表面活性劑組分，其包含(i)至少一種表面活性劑，其選自聚乙二醇-脂肪酸單酯；聚乙二醇-脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；乙二醇烷基醚；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚；低聚乙二醇烷基醚；聚乙二醇固醇醚；聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯；糖酯；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；具有c2-c22脂肪酸的脂肪酸酰氨基烷基甜菜堿；卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸以及任何上述物質的混合物，(ii)任選的至少一種助表面活性劑，其選自甘油、丙二醇和/或聚甘油與脂族羧酸的偏酯；乙基二甘醇與脂族羧酸的酯；甘油、丙二醇和/或聚甘油與脂肪醇的偏醚；乙基二甘醇與脂族醇的醚以及任何上述物質的混合物，以及(iii)任選的親脂相，其選自脂族羧酸的甘油二酯、脂族羧酸的甘油三酯以及任何上述物質的混合物；(c)0重量％-25重量％的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)0重量％-35重量％的聚合物添加劑，其選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-160℃的親水性聚合物；并且其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制備固體組合物的混合物的w/w，并且在每種情況下加至所述混合物的100重量％。用于制備固體或半固體組合物的工藝的優選變型包括以下工藝步驟：aa)通過以如得到所需目標組合物所需的量和比例混合組分(a)、(b)、(c)和(d)來制備用于加工的混合物。例如如本文對于工藝變型熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出所更詳細地描述的，所述組分的混合可以不同方式進行。bb)將能量引入混合物中。通過將能量引入混合物中，混合物的溫度升高。溫度升高通常導致混合物的塑化。如本文對于工藝變型熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出所更詳細地描述的，將能量引入混合物中可以不同方式，例如通過加熱和/或施加機械能來進行。cc)使塑化混合物成形。例如如本文對于工藝變型熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出所更詳細地描述的，使塑化混合物例如如工藝步驟bb)中所獲得的塑化混合物成形可以不同方式進行。塑化混合物可成形為適用于生產藥物劑型的形式，例如擠出物鏈，或者可直接成形為藥物劑型，例如丸劑、顆粒劑或散劑。適用于生產藥物劑型的形式可例如通過將擠出物破碎成丸劑(主動地或被動地)和/或通過使粗糙丸劑變圓成具有球形或幾乎球形形狀的球體、丸劑或微丸來進一步加工成藥物劑型。dd)減少向混合物中引入能量。通過減少向混合物中引入能量(包括停止引入能量)，混合物通常將固化，同時維持其形狀，例如其如由工藝步驟cc)產生的形狀。因此，減少向混合物中引入能量可產生如本文所述的固體或半固體組合物。ee)任選地收集從所述方法獲得的固體或半固體組合物，并且/或者任選地將所述固體或半固體組合物進一步加工為如本文所更詳細描述的藥物劑型。在所述工藝的優選變型中，工藝步驟aa)-ee)按以上給出的順序進行。在優選的工藝變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物在加工之前和/或在加工期間均質化。在進一步優選的工藝變型中，隨后將工藝中或作為工藝的結果形成的組合物或擠出物加工成顆粒劑、粒劑、丸劑、球體、片劑和/或散劑。組分(a)優選以所述混合物的40重量％-75重量％的量存在，更優選以40重量％-70重量％、45重量％-68重量％或47重量％-68重量％的量存在。在其他優選實施方案中，組分(a)以所述混合物的50重量％-70重量％的量存在，更優選以58重量％-70重量％(64重量％+/-6重量％)的量存在，并且還更優選以60重量％-68重量％的量存在。表面活性劑組分(b)優選以所述混合物的10重量％-50重量％的量存在，優選以15重量％-45重量％的量存在，更優選以15重量％-30重量％的量或以15重量％-25重量％的量存在。組分(c)，藥學上可接受的助劑可以所述混合物的0重量％-25重量％的量存在，優選以0重量％-20重量％的量存在，更優選以0重量％-15重量％的量存在，并且甚至更優選以0重量％-10重量％的量存在。在一個實施方案中，組分(c)以20重量％-25重量％的量存在。在優選的實施方案中，組分(c)以0重量％-5重量％的量存在。組分(d)，聚合物添加劑可以所述混合物的0重量％-35重量％的量存在，優選以5重量％-35重量％的量存在，更優選以10重量％-30重量％的量存在，并且甚至更優選以10重量％-25重量％的量存在。優選地，聚合物添加劑組分(d)與表面活性劑組分(b)之間的w/w比介于0.4(2∶5)與1.5(3∶2)之間，更優選地介于0.75與1.3之間。最優選地，它們的w/w比為1∶1。在如本文所述的工藝的一個優選實施方案中，組分(a)是其量為所述混合物的64重量％+/-6重量％的豬胰酶，并且組分(b)、(d)和進一步任選的助劑(c)一起以所述混合物的36重量％+/-6重量％的量存在。在如本文所述的工藝的其他優選實施方案中，組分(b)和(d)占所述混合物或組合物的30重量％-42重量％(36重量％+/-6重量％)，并且由以下物質以1∶1w/w比組成：(b)基于氫化棕櫚仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔點為約42.5℃-47.5℃(例如，44/14)；和(d)聚乙二醇4000，并且相對于組分(b)和(d)的組合總重量還包含(c)100ppm-150ppm，優選150ppm的丁基化羥基苯甲醚(2-叔丁基-4-羥基苯甲醚和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的已知混合物，在下文中縮寫為“bha”)。所述固體或半固體組合物和/或用于制備如本文所述的固體或半固體組合物的混合物相對于固體組合物或混合物的總重量優選包含小于1重量％的溶劑(包括水)，并且可以是無溶劑的。組分(a)，源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物優選是如本文所更詳細地解釋的如通常用于治療目的的豬胰酶。表面活性劑組分(b)包含(i)至少一種表面活性劑。如本文所用的表面活性劑是包含至少兩個部分的化學化合物，第一部分是親水性的和/或極性的或離子的并且對水具有高親和力，并且第二部分含有具有較大或較小長度的脂肪鏈，并且是疏水性的(親脂性的)；即表面活性劑通常是兩親性的。具有較低hlb(“親水親脂平衡)”值的表面活性劑是更疏水性的(親脂性的)，而具有較高hlb值的表面活性劑是更親水性的(疏脂性的)。適于與如本文所述的方法一起使用的表面活性劑具有高于6且低于18，優選高于8且低于16的hlb值(根據griffin的定義和方法)。表面活性劑可以是適用于藥物組合物的任何表面活性劑，并且可以是陰離子的、陽離子的、兩性離子的或非離子的。表面活性劑可以根據它們的化學結構來分級。通常，化學類別聚乙二醇-脂肪酸單酯；聚乙二醇-脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；乙二醇烷基醚；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚；低聚乙二醇烷基醚；聚乙二醇固醇醚；聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯；糖酯，特別是蔗糖與食品脂肪酸的單酯、二酯和/或三酯，例如合適質量的蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和/或蔗糖油酸酯；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(“維生素etpgs”)；以及兩性化合物諸如具有c2-c22脂肪酸的脂肪酸酰氨基烷基甜菜堿及其混合物是合適的。本文所述的低聚乙二醇及其衍生物意指具有2-8的乙二醇部分的聚合度(或平均聚合度，如果適用)，并且特別包含二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)和六(乙二醇)。用于如本文所述的工藝中的優選表面活性劑的代表性但非限制性公開可見于wo2005/092370a1的第7頁第13行至第10頁第31行，明確地包括第15頁第4-32行的公開內容?？捎糜诒疚墓_的工藝中的更優選的表面活性劑可以選自：(i)非離子表面活性劑，其包括具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇脂肪酸單酯和/或二酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基單醚和/或二醚、具有脂族c2-c18醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物質的混合物；以及(ii)離子表面活性劑，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸；和任何上述物質的混合物，以及來自(i)和(ii)的任何上述表面活性劑的混合物。非離子表面活性劑是優選的。在離子表面活性劑中，卵磷脂是優選的。如本文所述的脂族羧酸還可被稱為“脂肪酸”，并且可以包含鏈長可為4至22個碳原子，優選為6-22個碳原子的飽和、不飽和和多不飽和羧酸。如本文所述的脂肪醇可包含鏈長可為2至22個碳原子例如2-18個碳原子、12-18個碳原子或12-22個碳原子的飽和、不飽和和多不飽和醇(適用時)。在優選的實施方案中，表面活性劑組分(b)還包含(ii)至少一種助表面活性劑。如本文所提及的助表面活性劑或助乳化劑是具有疏水性(親脂性)和親水性部分但疏水性(親脂性)性質占優勢的化學化合物。旨在使微乳液中的水相和油相相互溶解。適于與如本文所述的工藝一起使用的助表面活性劑的hlb值低于10，優選低于8，并且甚至更優選低于6。助表面活性劑可以是多元(polyhydric)/多價(polyvalent)醇如甘油、丙二醇和/或聚甘油(諸如雙甘油、三甘油、四甘油)與脂族羧酸(“脂肪酸”)的偏酯(partialester)；乙基二甘醇與脂族羧酸的酯；甘油、丙二醇和/或聚甘油與脂族醇(“脂肪醇”)的偏醚(partialether)；乙基二甘醇與脂族醇的醚以及任何上述物質的混合物。助表面活性劑可以根據它們的化學結構來分級。通常，化學類別諸如單甘油酯、聚甘油化脂肪酸和丙二醇脂肪酸酯是合適的。用于如本文所述的工藝中的優選助表面活性劑的代表性但非限制性公開可見于wo2005/092370a1的第10頁第33行至第12頁第6行，明確地包括第15頁第4-32行的公開內容。更優選的助表面活性劑可選自具有脂族c6-c22羧酸的單?；视王?、甘油與脂族c12-c22醇的單醚、丙二醇與脂族c6-c22羧酸的偏酯、聚甘油與脂族c6-c22羧酸的偏酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇單酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物質的混合物。在優選的實施方案中，表面活性劑組分(b)還包含(iii)親脂相。如本文所提及的親脂相(也稱為脂質相)是與水不混溶的物質，例如與水不混溶的液體。如本文所用，親脂相優選為甘油二酯、甘油三酯和/或甘油三酯和甘油二酯的混合物。合適的親脂相優選為具有4至22個碳原子，特別是6至22個碳原子的脂族羧酸(脂肪酸)的甘油二酯和甘油三酯，及其混合物。用于如本文所述的工藝中的優選親脂相的代表性但非限制性公開可見于wo2005/092370a1的第12頁第8行至第13頁第24行，明確地包括第15頁第4-32行的公開內容。更優選的親脂相可以選自具有脂族c6-c22羧酸的二?；视王ズ腿；视王セ蚱浠旌衔?。幾種可商購獲得的表面活性劑和/或助表面活性劑組合物可含有少量至中等量的甘油二酯和甘油三酯，通常是由于甘油三酯起始原料在例如酯交換反應中的不完全反應的結果。此類組合物的實施例例如公開于wo2005/092370a1的第13頁第26行至第15頁第32行，并且除了表面活性劑(i)和/或助表面活性劑(ii)之外，還可適于提供混合物(b)的一部分、親脂性組分/相(iii)的全部或一部分。包含表面活性劑、助表面活性劑和/或親脂相的優選可商購獲得的組合物包含例如全部來自gattefossé(lyon，france)的例如可作為獲得的丙二醇辛酸酯(casrn：85883-73-4，85883-73-4)，以及例如可作為獲得的甘油單亞油酸酯(casrn：68424-61-3)。用于如本文所述的工藝和組合物的所有實施方案的表面活性劑組分(b)的更優選變型可以是包含以下組分的混合物：(i)優選為表面活性劑組分的2重量％至90重量％的量的至少一種表面活性劑，其選自由以下組成的組：具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇單酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇二酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇甘油酯；具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基單醚；具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基二醚、具有脂族c2-c18醇的低聚乙二醇醚；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酰絲氨酸；溶血磷脂酰膽堿；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酰肌醇；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰絲氨酸或任何上述物質的混合物；(ii)優選為表面活性劑組分的5重量％至60重量％的量的至少一種助表面活性劑，其選自由以下組成的組：具有脂族c6-c22羧酸的單酰基甘油酯；甘油與脂族c12-c22醇的單醚；丙二醇與脂族c6-c22羧酸的偏酯；聚甘油與脂族c6-c22羧酸的偏酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇單酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇二酯或任何上述物質的混合物；以及(iii)優選為表面活性劑組分的0重量％至70重量％的量的親脂相，其選自由以下組成的組：具有脂族c6-c22羧酸的二酰基甘油酯、具有脂族c6-c22羧酸的三?；视王セ蛉魏紊鲜鑫镔|的混合物。用于如本文所述的工藝和組合物的所有實施方案的表面活性劑組分(b)的優選變型可包含2重量％-90重量％，更特別是40重量％-90重量％，以及甚至更特別是60重量％-85重量％表面活性劑(i)；5重量％-60重量％，更特別是5重量％-40重量％，以及甚至更特別是15重量％-30重量％助表面活性劑(ii)；以及0重量％-70重量％，更特別是5重量％-40重量％，甚至更特別是15重量％-30重量％親脂相(iii)，所有重量％是相對于表面活性劑組分(b)的總重量，并且在每種情況下加至100％。優選作為表面活性劑組分(b)的是表面活性劑和/或助表面活性劑的混合物，所述混合物可例如由于用于其制造的起始材料的不完全(酯交換)反應產生-還包含一定量的甘油二酯和甘油三酯(即，如本文所用的親脂相)，并且因此可以代表由表面活性劑、助表面活性劑和親脂相組成的完全體系?？纱肀砻婊钚詣┙M分(b)的此類完全體系為例如被稱為自微乳化藥物遞送體系的表面活性劑組分(b)，并且例如公開于wo95/08983(等同于us6312704)或wo99/44589(等同于us2003/021844)中。具有這種類型的優選表面活性劑組分(b)為例如全部來自gattefossé(lyon，france)的可作為m1944cs商購獲得的油?；垡叶?6甘油酯ep(casrn：97488-91-0、9004-96-0、69071-70-1、68424-61-3)；例如可作為m2130cs商購獲得的月桂酰聚乙二醇-6甘油酯(casrn：93334-20-4、9004-81-3、57107-95-6、27638-00-2)；可作為m2125cs商購獲得的lineoyl聚乙二醇-6甘油酯ep(casrn：85536-08-9、9004-96-0、85536-08-9、61789-25-1)；或可作為商購獲得的辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(casrn：85536-07-8、84963-88-2、223129-75-7、85409-09-2、73398-61-5、61791-29-5)?？纱肀砻婊钚詣┙M分(b)的特別優選的完全體系為：全部來自gattefossé(lyon，france)的，可作為44/14(casrn：93334-20-4、9004-81-3)商購獲得的基于氫化棕櫚仁油的半合成月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔點為約42.5℃-47.5℃，并且包含約72重量％的聚乙二醇(“peg”)1500的單酯和二酯、20重量％的脂肪酸的甘油單脂、甘油二脂和甘油三脂，和約8重量％的游離peg1500(所述脂肪酸的分配：c8＜15重量％、c10＜12重量％、c12＜30重量％-50重量％、c145重量％-25重量％、c164重量％-25重量％c85重量％-35重量％)、＜3重量％的游離甘油；以及可作為50/13(casrn：91744-66-0、9004-99-3)商購獲得的半合成硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，其熔點為約46℃-51℃，并且包含約72重量％的peg1500的單酯和二酯、20重量％的peg1500的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，和約8重量％的游離peg1500(所述脂肪酸的分配：c8＜3重量％、c10＜3重量％、c12＜5重量％、c14＜5重量％、c1640重量％-50重量％、c1848重量％-58重量％)、＜3重量％的游離甘油。44/14是最優選的。在實施方案中，用于制備固體或半固體組合物的混合物還可包含(c)一種或多種藥學上可接受的助劑。合適的藥學上可接受的助劑可選自載劑(有時也稱為“稀釋劑”或“填充劑”)、粘合劑(有時也稱為“粘結劑”)、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、表面活性劑、成膜劑(film-former)、軟化劑、潤濕劑、甜味劑、顏料/著色劑、抗氧化劑和防腐劑。合適的載劑無限制地包括多元醇，諸如甘露醇、山梨醇、木糖醇；二糖，諸如乳糖、蔗糖、右旋糖和麥芽糖；多糖，諸如麥芽糖糊精和葡聚糖；淀粉，諸如玉米淀粉；纖維素，諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或其混合物；環糊精(cylodextrine)和無機藥劑，諸如磷酸二鈣、磷酸氫鈣；羥基磷灰石、磷酸三鈣、滑石和二氧化硅。微晶纖維素、蔗糖和/或乳糖優選作為載劑。合適的抗氧化劑無限制地包括抗壞血酸、α-生育酚、白藜蘆醇、類胡蘿卜素(carotinoide)、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯、叔丁基氫醌、bha和丁基羥基甲苯。bha優選作為抗氧化劑。合適的粘合劑無限制地包括羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)、預膠化淀粉及其組合，優選為hpmc。合適的崩解劑無限制地包括羧甲基纖維素鈣(cmc-ca)、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)、交聯pvp(例如交聚維酮、或xl)、藻酸、海藻酸鈉、瓜爾膠、交聯cmc(交聯羧甲基纖維素鈉，例如)、羧甲基淀粉鈉(羧基乙酸淀粉鈉)(例如或)，優選為交聯的pvp和/或交聯羧甲基纖維素鈉。合適的潤滑劑無限制地包括硬脂酸鎂、硅酸鋁或硅酸鈣、硬脂酸、氫化蓖麻油、滑石、山崳酸甘油酯、硬脂酸富馬酸鈉及其組合，優選為硬脂酸鎂。合適的助流劑無限制地包括膠態sio2(例如，200)、三硅酸鎂、粉狀纖維素、滑石及其組合，優選為膠體膠態sio2。優選作為如本文所用的組分(c)的是載劑，優選為微晶纖維素、蔗糖和/或乳糖；抗氧化劑，優選為bha，以及崩解劑，優選為交聯的pvp?？寡趸瘎貏e是bha，相對于熔融塊的總重量，優選以50ppm至200ppm，更優選100ppm至150ppm，特別是150ppm的濃度存在。在如本文所述的工藝的優選實施方案中，用于制備固體或半固體組合物的混合物包含聚合物添加劑(d)。包含一種或多種聚合物添加劑的混合物。優選地，聚合物添加劑選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-160℃，更優選為50℃-70℃或50℃-65℃的親水性聚合物。在其他優選實施方案中，聚合物添加劑選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-110℃的親水性聚合物。在一個實施方案中，熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-110℃的所述親水性聚合物選自至少鏈的末端為親水鏈的聚合物。合適的親水性聚合物可優選地選自聚氧化烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(“pvp”)和/或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在優選的實施方案中，所述聚合物添加劑是選自聚乙二醇和泊洛沙姆的親水性聚合物或所述親水性聚合物的混合物。優選地，可使用平均分子量為3000g/mol-30000g/mol，更優選為3250g/mol-25000g/mol的peg和/或泊洛沙姆，諸如peg4000、peg8000、peg20000和/或泊洛沙姆188(所述泊洛沙姆188可作為188從basfse(ludwigshafen，germany)商購獲得)。還優選的是平均分子量為3250g/mol-15000g/mol以及更優選為3500g/mol-9000g/mol的親水性聚合物。在最優選的實施方案中，聚合物添加劑是peg4000。具有不同平均分子量的peg可從各種供應商(例如從merckchemicalsgmbh(darmstadt，germany))商購購得。合適的親水聚合物還可以是聚乙烯吡咯烷酮(“pvp”)，特別是額定k值(測量為1重量/體積％或5重量/體積％的水溶液)不小于16的pvp級，例如17pf、30或90f；和/或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，特別是共聚維酮，例如va64，所有上述產品均可從basfse商購獲得。在如本文所述的工藝的優選實施方案中，用于制備固體或半固體組合物的混合物包含：(a)40重量％-75重量％，優選40重量％-70重量％的源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)10重量％-50重量％，優選15重量％-45重量％的表面活性劑組分，(c)0重量％-10重量％的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)5重量％-35重量％，優選10重量％-30重量％的聚合物添加劑，其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制備固體或半固體組合物的混合物的w/w，并且在每種情況下加至所述混合物的100重量％。在用于制備如本文所述的固體組合物的工藝的更優選實施方案中，用于制備固體組合物的混合物特別適于熔融擠出或雙螺桿熔融制粒，并且包含：(a)50重量％-75重量％，優選50重量％-70重量％的豬胰酶；(b)15重量％-30重量％的表面活性劑組分，其包含：(i)相對于表面活性劑組分，2重量％-90重量％的至少一種表面活性劑，(ii)相對于表面活性劑組分，5重量％-60重量％的至少一種助表面活性劑，以及(iii)相對于表面活性劑組分，0重量％-70重量％的親脂相，其中在每種情況下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至表面活性劑組分的100重量％，(c)0重量％-5重量％的一種或多種藥學上可接受的助劑，其選自載劑和/或抗氧化劑，以及(d)10重量％-25重量％的至少一種親水性聚合物，其熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-160℃，其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制備固體組合物的混合物的w/w，并且在每種情況下加至所述混合物的100重量％。在另一個更優選的實施方案中，用于制備固體組合物)的混合物特別適于熔融擠出、雙螺桿熔融擠出或雙螺桿熔融制粒，并且包含：(a)50重量％-75重量％，優選50重量％-70重量％的豬胰酶；(b)15重量％-30重量％的表面活性劑組分，其包含：(i)相對于表面活性劑組分，2重量％-90重量％的至少一種表面活性劑，其選自具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇單酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇二酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇甘油酯；具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基單醚、具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基二醚、具有脂族c2-c18醇的低聚乙二醇醚；卵磷脂以及任何上述物質的混合物，(ii)相對于所述表面活性劑組分，5重量％-60重量％的至少一種助表面活性劑，其選自具有脂族c6-c22羧酸的單?；视王?、甘油與脂族c12-c22醇的單醚、丙二醇與脂族c6-c22羧酸的偏酯和/或聚甘油與脂族c6-c22羧酸的偏酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇單酯，和/或具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物質的混合物，以及(iii)相對于表面活性劑組分，0重量％-70重量％的親脂相，其選自具有脂族c6-c22羧酸的二?；视王ィ痪哂兄錭6-c22羧酸的三酰基甘油酯以及任何上述物質的混合物，其中在每種情況下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至表面活性劑組分的100重量％，(c)0％-5％的一種或多種藥學上可接受的助劑，其選自載劑、崩解劑和/或抗氧化劑，(d)10％-25％的至少一種聚合物添加劑，其是熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-110℃的親水性聚合物，其中組分(a)、(b)、(c)和(d)的重量％是用于制備固體組合物的混合物的w/w，并且在每種情況下加至所述混合物的100重量％。用于制備如本文所述的固體組合物的混合物，特別是如本文所定義的優選混合物通常是熱塑性的，并且可以在高溫下成形為合適的形式。所述混合物可以含有具有比實際施加的加工溫度高的熔點或玻璃化轉變溫度但是盡管如此可在熔融制粒、熔融造粒和/或熔融擠出工藝變型中在規定溫度下平穩地加工的組分。例如，如本文所述的混合物可含有玻璃化轉變溫度高于130℃的某些pvp級作為聚合物添加劑(c)。盡管如此，此類混合物可在低于所述pvp聚合物添加劑的玻璃化轉變溫度的溫度下(例如，在90℃-130℃的溫度下)加工，只要混合物整體充分軟化或熔融以如本文所述的那樣加工即可。在如本文所述的方法中，用于制備固體或半固體組合物的混合物通過選自熔融制粒、熔融造粒和熔融擠出的方法來加工。熔融制粒和熔融擠出是優選的。熔融擠出是最優選的。在如本文所述的工藝的某些變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物通過熔融造粒加工以產生多顆粒形式，如顆粒劑、粒劑、丸劑、球體和/或散劑。在所述熔融造粒工藝中，用于制備固體或半固體組合物的混合物的一種或多種可熔組分，例如組分(b)如44/14和/或(c)如聚乙二醇4000與源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物混合，并且所得混合物然后通過合適的工藝變型例如離心運動和/或加熱加工至高于所述可熔組分(其整體)的熔點(或玻璃化轉變溫度)。然后允許所處理的混合物冷卻，由此形成多顆粒固體或半固體組合物。由此工藝變型產生的多顆粒形式可以已知的方式進一步加工成其他口服施用形式，如片劑。例如來自wo02/40045的用于直接造粒工藝的熔融造粒方法是公知的。在如本文所述的工藝的優選變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物通過熔融制粒來加工。術語“熔融制粒”在本文中用來描述通過添加在工藝期間熔融的熔融粘結劑或粘合劑或固體粘結劑或粘合劑來獲得多顆粒形式如顆粒劑、粒劑、丸劑、球體和/或散劑的工藝。此工藝還被稱為“熔融附聚”或“熱塑性制粒”。所述工藝可以用來配制用于生產通常用于口服使用的藥物組合物的活性藥物成分(參見，例如hallep.d.等，journalofpharmacyandphytotherapeutics1(3)(2013)6-10)。由此工藝變型產生的多顆粒形式可以已知的方式進一步加工成其他口服施用形式，如片劑。在如本文所述的熔融制粒工藝變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物優選在不低于90℃且不超過125℃的溫度(產品溫度)下加工不小于180秒(3分鐘)且不超過30分鐘(1800秒)的時間周期。在熔融制粒工藝的更優選的變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物在不低于90℃且不超過125℃的溫度下加工不小于300秒(5分鐘)且不超過30分鐘(1800秒)的時間周期。如本文所更詳細地解釋的，術語“在一定溫度下加工”意指用于制備固體或半固體組合物(熔融組合物)的混合物本身在所述溫度下由于所施加的總能量而加工。在如本文所述的熔融制粒工藝變型的一般方案中，將用于制備如上所定義的固體或半固體組合物的混合物的組分在合適的反應容器例如燒杯中以所需的量和比例混合?？扇劢M分，例如組分(b)如44/14，和/或(c)如聚乙二醇4000，可以首先在高溫下(例如在40℃-60℃，更特別是45℃-55℃的溫度下，例如在50℃下)熔融或軟化。如果需要，可添加合適的藥學上可接受的助劑如抗氧化劑例如bha，并且所得的預混合物或熔融塊可以已知方式(例如通過攪拌)均質化1-15分鐘的時間周期，優選3-10分鐘，例如5分鐘。攪拌可通過任何合適的裝置例如油漆刀、已知的實驗室混合器或已知的強力混合器來進行。組分(a)，例如用于治療用途的呈胰腺粉末形式的豬胰酶然后可在高溫下(例如在前文描述的高溫下，例如在約50℃下)添加，并且所得混合物然后可例如通過攪拌進一步均質化。在連續攪拌下，混合物然后可例如通過使用油浴加熱至如上所述的工藝變型的目標溫度(產品溫度)，如至70℃-120℃或90℃-130℃，優選至90℃-125℃例如至90℃。目標溫度可保持所需的時間周期如30-1800秒，例如300秒。在用于制備如本文所述的固體或半固體組合物的熔融制粒工藝的其他實施方案中，包含以下的混合物在不低于70℃的溫度下加工不小于300秒的時間周期：(a)具有至少脂肪酶活性的酶或酶混合物，以及(b)表面活性劑組分，其包含：(i)至少一種表面活性劑，(ii)至少一種助表面活性劑，以及(iii)任選的親脂相，(c)任選的一種或多種另外藥學上可接受的助劑，以及(d)任選的至少一種聚合物添加劑，其中所述混合物在加工之前和/或在加工期間被均質化，并且其中熔融制粒用于加工所述混合物。在熔融制粒工藝的這種和其他實施方案的替代方案中，所述混合物在不低于70℃且不超過130℃的溫度下加工不小于300秒且不超過45分鐘的時間周期。在這種實施方案的另一個替代方案中，所述混合物在不低于80℃且不超過130℃的溫度下加工不小于300秒且不超過30分鐘的時間周期。在如本文所述的工藝的特別優選的變型中，用于制備固體或半固體組合物的混合物通過熔融擠出來加工。術語“熔融擠出(meltextrusion)”或“熔融擠出(meltextruded)”(“me”)在本文中用來描述將共混組合物加熱和/或壓縮至熔融或軟化狀態并隨后推動通過孔口的工藝，在所述孔口中擠出產品(擠出物)形成可在冷卻時固化的形狀。共混組合物通常通過螺桿機構輸送通過一個或多個加熱區。所述一個或多個螺桿可以通過變速發動機在通常具有圓柱形狀的筒內旋轉，其中僅可在螺桿的外徑與筒的內徑之間存在小的間隙。由于在本文描述的用于制備固體組合物的工藝中使用的混合物的性質，使用雙螺桿擠出機的工藝變型還可被稱為“雙螺桿制粒”或“雙螺桿熔融制?！?。例如來自breitenbach，europeanjournalofpharmaceuticsandbiopharmaceutics54(2002)107-117的熔融擠出技術及其在制藥工業中的應用本身是已知的。如本文所公開的熔融擠出工藝可便利地使用擠出機，優選均質化擠出機如單螺桿擠出機、雙螺桿擠出機、三螺桿擠出機或行星式擠出機來進行。雙螺桿擠出機，特別是同向旋轉雙螺桿擠出機是優選的。在所述熔融擠出工藝變型的優選替代方案中，用于制備固體或半固體組合物的所述混合物在不低于95℃且不超過125℃(95℃-125℃)的產品溫度下，更優選在90℃-120℃的產品溫度下，甚至更優選在100℃-110℃的產品溫度下加工。在優選的替代方案中，當加工時，模具側處的產品(擠出物)溫度不超過108℃+/-5℃。在所述熔融擠出工藝的優選替代方案中，用于制備固體或半固體組合物的所述混合物在產品溫度下加工不小于30秒且不超過30分鐘，優選不小于40秒且不超過20分鐘，更優選不小于50秒且不超過10分鐘，以及甚至更優選不小于60秒且不超過5分鐘(60-300秒)的時間周期。在進一步優選的實施方案中，所述混合物在產品溫度下加工60-100秒，更優選80+/-15秒，甚至更優選83+/-5秒以及仍更優選83+/-3秒的時間周期，所有上述溫度均處于如先前段落中所述的優選溫度下。在所述熔融擠出工藝變型的特別優選的替代方案中，用于制備固體或半固體組合物的所述混合物在不低于90℃且不超過130℃(90℃-130℃)的產品溫度下加工不小于30秒且不超過30分鐘的時間周期。在優選的替代方案中，所述混合物在不低于95℃且不超過125℃(95℃-125℃)的產品溫度下加工不小于50秒且不超過10分鐘的時間周期。在另一個特別優選的替代方案中，所述混合物在不低于100℃且不超過120℃(100℃-120℃)，特別是105℃-115℃的產品溫度下加工不小于60秒且不超過5分鐘的時間周期。熔融擠出工藝變型(例如，如下文所述的具體實施方案、替代方案和變型)的合適時間周期可優選地測量為如本文所述的“最小停留時間”。在如本文所述的熔融擠出工藝變型的一個實施方案中，將組分(a)首先與一種或多種可熔組分(表面活性劑組分(b)和/或組分(d))混合以形成預混合物，然后加熱如此獲得的預混合物以產生熔體，并且最終將熔融預混物置于擠出機(“預混進料”變型)中以進行加工。在擠出機中，預混合物可與組合物的另外組分混合，或者可在不與額外組分進一步混合的情況下加工。預混進料變型用來不連續地(分批)運行所述工藝。在如本文所述的熔融擠出工藝變型的另一個實施方案中，將組分(a)作為粉末、粉末混合物、壓實或粒狀的粉末或粉末混合物直接進料至擠出機中，并且在擠出機中與表面活性劑組分(b)和任選的聚合物添加劑(組分(d))的混合物混合，其中所述混合物處于熔融或充分軟化狀態(“直接進料”變型)。處于熔融或充分軟化狀態的所述混合物還可包含足以保存混合物免于氧化的濃度的抗氧化劑。直接進料變型通常是優選的，因為其允許連續加工。下文提供了適用于如本文所述的熔融擠出工藝變型的優選熔融擠出設備的實施例：在優選的實施方案中，熔融擠出設備通常可以是已知的同向旋轉雙螺桿擠出機，所述同向旋轉雙螺桿擠出機含有連續地至孔口(模具)的混合/輸送區、加熱/熔融區和泵送區。在混合/輸送區中，將粉末共混物混合，并且通過螺桿元件和筒之間的剪切力將聚集體減小成初級粒子。在加熱/熔融區中，溫度處于或高于熔融塊或熔融組合物的熔點、玻璃化轉變溫度或軟化溫度/軟化溫度范圍，以充分熔融或軟化所述熔融塊或熔融組合物以進行平穩擠出。在實施方案中，如本文所述的工藝可以是雙螺桿熔融制粒工藝，在所述雙螺桿熔融制粒工藝中，將粉末狀api與其他組分如所述的那樣通過雙螺桿的作用混合以產生熔融塊，并且然后將所述熔融塊擠出通過篩狀模具板。一旦處于充分熔融或軟化狀態，則在粉末進料之后，可將均質化的共混物(熔融塊)通過入口泵送到螺旋桿上。在孔口(模具)處，熔融塊可形成鏈、圓柱體或膜。退出的擠出物然后通常通過冷卻過程固化。一旦固化，則然后可進一步加工擠出物以形成丸劑、顆粒球體、細粉末、片劑等。典型的中試裝置擠出機的直徑范圍為18-30mm，而用于工業規模生產的擠出機通常較大，例如直徑不小于50mm。在制藥領域中，熔融擠出設備通常包括擠出機、用于擠出的下游輔助設備和用于性能和產品質量評估的其他監測工具。擠出機內本身已知的且通常可與如本文所述的優選工藝實施方案一起使用的單獨部件為例如：-進料斗，其用來將材料進料到筒的進料區中；-溫度控制筒，其容納擠出機螺桿。筒部分例如可由電加熱器或液體加熱。筒冷卻有助于溫度設定點維持加工部分內所需的產品(熔融組合物)溫度。擠出機筒通常由液體冷卻，并且有時由空氣冷卻。最有效的熱傳遞設計在筒體內部使用軸向冷卻孔，并且接近于工藝熔體流；-旋轉螺桿：在如本文所述的工藝中使用的擠出機優選包括固定的圓柱形筒(“同向旋轉雙螺桿擠出機”)內的兩個同向旋轉螺桿。例如，對于具有模塊化設計以有助于可變螺桿構型的擠出機，擠出螺桿的特征在于表示螺桿的長度除以直徑的“長度比直徑比”或“l/d”。擠出工藝中的螺桿長度通常按照l/d比(螺桿長度除以螺桿直徑)給出。在如本文所述的工藝中使用的優選螺桿的l/d為至少15∶1，例如25∶1或32∶1。通?？墒褂帽绢I域已知的常規螺桿。適用于如本文所述的工藝的合適螺桿長度和螺桿構型可以通過本領域已知的措施和如本文所提供的額外公開內容來容易地適配。在一個優選實施方案中，一般設置(每螺桿)包括至少一個捏合塊，優選為2-8個捏合塊，更優選為4-6個捏合塊，在每種情況下均超過4-6l/d，由此同向旋轉螺桿是優選的；-螺桿驅動單元；-模具：在如本文所述的工藝中，工藝/擠出機設置中使用的模具可優選為孔直徑為0.5至2.0mm，優選為0.7至1.5mm，并且更優選為0.8mm的沖孔模。如本文所述的熔融擠出工藝變型可以優選在同向旋轉雙螺桿擠出機中進行，所述同向旋轉雙螺桿擠出機在雙螺桿上優選額外具有捏合元件。因此，用于典型擠出工藝的設置可包括以下本身已知的元件：-一個或多個進料斗，其用于粉末或熔融/液體組分的重量分析或體積分析進料；在如本文所述的工藝的優選實施方案中，api作為粉末進料，而混合物b)的組分優選通過液體進料器進料；-溫度控制筒，其容納螺旋桿；-輸送和捏合系統(優選的)或輸送和捏合元件(優選的)，其分別用于材料運送和混合。改變停留時間并優化熔融塊和/或熔融組合物的均質化的螺桿可由模塊組裝。顯示螺桿的特定模塊/部分(避免回流的初始部分/固體進料/熔融液體進料/捏合元件/輸送元件)的一般設置示于圖1中。此類螺旋桿元件的優化組合可例如通過基于本領域已知的統計程序執行doe(實驗設計)研究，例如使用軟件如最新版本的stat-easeinc.的“design”來鑒別。-模具系統，其用于形成擠出物(優選為篩狀模具)，以及-下游輔助設備(例如，用于冷卻、造粒、滾圓、收集)，也協調用于連續加工。如本文所述的熔融擠出工藝變型的優選實施方案包括以下特征：-模具側處的輸送元件的端部(例如螺旋桿端部)優選地提供扁平(即約90°)而非立方體或圓形端部；-模具優選不展示模具通道，在所述模具通道中熔融組合物必須在不被主動推動或運送的情況下通過一定距離。因此，扁平模具設計諸如篩狀模具板是優選的。應使模具位置端部于模具位置(模具板)之間產生的間隙應最小化(＜1mm)，以便使可導致混合物“分層”或其組分隔離的模具位置處的任何死體積最小化或避免其。在優選實施例中，輸送元件的端部(例如螺旋桿端部)與模具側(例如篩狀模具板或穿孔盤)之間的距離不應多于1毫米(“mm”)，優選不多于0.5mm，更優選不多于0.4mm，并且還更優選不多于0.3mm。在微型規?；驅嶒炇乙幠Ｉ?，例如threetec雙螺桿擠出機9mm(ze9)可與平衡進料器(重量損失進料器)、threetec(zd5)5mm粉末進料器、hnp泵(用于液體的進料器)和紅外(ir)溫度測量設備(例如testo845)結合使用，所述紅外(ir)溫度測量設備提供快速的溫度測量，其中最小和最大溫度值以100ms時間間隔更新。對于中試規模工藝，根據需要，例如配備用于更高加工溫度的gablerde-40雙螺桿擠出機(直徑40mm)可與平衡進料器(重量損失進料器)k-tron、hnp泵024(用于液體的進料器)和ir測量設備(溫度測量)testo845結合使用。對于工業規模工藝，例如gablerde-100(直徑100mm)擠出機或gablerde-120(直徑120mm)擠出機可以是合適的，各自根據需要配備用于更高的加工溫度，任選與gablerspheronizerr-400或r-600結合。如上所述的設備可獲自threetecgmbh(seonch)；gablergmbh&cokg(ettlingende)、hnpmicrosystemegmbh(schwerinde)；coperionk-tronsewell(usa)以及testoag(lenzkirch，de)。適用于如本文所述的工藝的優選熔融擠出工藝變量在下文中有所描述：擠出機的“吞吐率”的特征在于在給定時間間隔內通過擠出機的熔融組合物的質量。如將理解，吞吐率將尤其取決于擠出機的大小/直徑。在如本文所述的工藝的實施方案中，對于9mm擠出機，合適的吞吐率為例如約2-3g/min，并且對于40mm擠出機，為約133g/min+/-5％。在更大規模，特別是工業規模上，對于100mm擠出機，吞吐率可為例如8至60kg/h(133g/min+/-5％直至3600g/min+/-5％)。“螺桿速度”用來控制停留時間。應當理解，合適的螺桿速度將需要適應于擠出工藝的規模。在優選的實施方案中，特別是當使用gablerd40擠出機時，螺桿速度被調節至50至120rpm，優選至75+/-15rpm，并且最優選至70-80rpm。如本文所用的術語“停留時間”是指熔融組合物在擠出機(特別是雙螺桿擠出機)中從api的擠出機入口到孔口(模具)的時間。停留時間尤其取決于加工材料的具體特性(諸如組成、流動性和粘度)，并且可根據工藝或工藝設置依照本領域已知的方法，諸如通過altomare等，biotechnologyprogress，2(3)(1986)157-163；gao等，polymerengineeringandscience，40(1)(2000)227-237、poulesquen等，polymerengineeringandscience43(2)(2003)1849-1862和/或dhenge等，powdertechnology229(2012)126-136中描述的方法或任何上述文獻中引用的參考文獻來測定。在文獻中，通常指示“平均停留時間(averageresidencetime)”或“平均停留時間(meanresidencetime)”。這些可以已知方式從實驗確定的“停留時間分布”計算(參見，例如dhenge等)。對于如本文所述的工藝，用于測定停留時間的示蹤劑可以是染料，諸如姜黃素或蘇丹紅。通常不需要在生產運行期間永久地測定或監測停留時間(“最小停留時間”、“平均停留時間(averageresidencetime)”或“平均停留時間(meanresidencetime)”)。相反，對于特定擠出機、螺桿構型、熔融組合物和參數設置，一旦已確定了停留時間，通常足以在沒有進一步監測和/或添加示蹤劑的情況下運行所述工藝。工藝的重新校準應是必要的，在任何新的或改變的構型下的最小停留時間可再次通過以上解釋的方法容易地確定。當源自人或哺乳動物動物來源的組織的生物材料是具有脂肪酶活性的酶或酶混合物，特別是源自哺乳動物的胰酶或含胰酶的混合物時，可耐受停留時間是所應用的溫度和擠出工藝之后可接受的剩余酶(特別是脂肪酶和淀粉酶)活性的函數。當與擠出過程之前的酶活性相比時，應針對不多于約30％，優選不多于25％、20％、15％或10％的擠出過程之后的關鍵酶活性損失。在工業規模上，停留時間應該使得擠出過程之后的關鍵酶活性損失優選不超過10％-15％。在更優選的實施方案中，關鍵酶活性的損失不超過10％。將理解，在模具側處測量的產品溫度是擠出機的筒的溫度和由擠出機的螺桿提供的機械能的函數。為了達到并保持所需的產品溫度(通常通過ir溫度計測量作為在模具側處離開擠出機的擠出物的溫度)，通過加熱筒進行的熱能施加需要用通過所施加的螺桿和螺桿設置/構型進行的機械能施加來平衡。在如本文所述的工藝中，當筒溫度通常保持在60℃-130℃的范圍內時，通常實現產品(熔融組合物和/或擠出物)的期望溫度。在優選的實施方案中，擠出在80℃-130℃的筒溫度下，優選在80℃-120℃的筒溫度下進行，以便確保模具處的產品溫度處于90℃-130℃的范圍內或如本文所提供的優選溫度值(見上文)。通過協調相關參數例如筒溫度、螺桿構型和/或螺桿速度調節所需產品溫度是本領域已知的。在所述熔融擠出工藝變型的優選替代方案中，在螺桿擠出機，優選同向旋轉雙螺桿擠出機中應用或調節以下參數：-通過在2.25l/d的距離上提供1.5l/d的節距的輸送元件來進行api到螺旋桿上的進料；-通過在api配料口之后在3l/d的距離上提供1l/d的節距的輸送元件將熔融塊投配到擠出機中；-api與熔融塊配料口之間的距離為3.2l/d；-第一捏合區的特征在于具有1l/d的長度的一個捏合元件，所述一個捏合元件提供五個脊，由此每個脊與下一個脊成45°角布置。也提供45°偏移的反向捏合元件置于另一輸送段之后的螺旋桿上；-節距為0.75l/d且然后為0.5l/d的輸送區被塞在兩個捏合區之間的螺旋桿上；-在模具位置前面，螺旋桿設置提供了3.25l/d的長度上具有0.75l/d且然后為0.5l/d的兩個不同節距的輸送區；-有效擠出長度提供15l/d或更長的總長度；-do/di比為1.8；-do/軸中心距離為0.8；-di/軸中心距離為1.5；-api進料的進料口的位置處于0-2.25l/d；-用于熔融塊的進料的進料口位置處于4-6l/d；-篩狀模具板的設計的坯料表面(模具孔的總表面)與產品接觸區域總表面的比例為0.19(在小型規模中，模具板內的孔的數量為32，并且在中試規模中為387；兩個規模的模具孔直徑均為1.0mm；模具板的厚度為1.0mm)。“do”指定(雙)螺桿擠出機的螺桿/螺桿元件的外徑?！癲i”指定(雙)螺桿擠出機的螺桿/螺桿元件的內徑。“do/di比”是指(雙)螺桿擠出機的外比內螺桿元件直徑比。在低do/di比下，在擠出機中可獲得非常少的自由體積，在較高do/di比下，可獲得較高的擠出機自由體積，從而允許加工更多材料。指示螺旋桿的不同區的示例性螺旋桿設置示于圖1中。優選的螺旋桿構型被稱為“x4.1”。此構型的細節示于下表1中。此外，螺旋桿構型x4.1的草圖示于圖2中。通過如本文所述的工藝形成的組合物或擠出物隨后可通過本領域已知的方法進一步加工成顆粒劑、粒劑、丸劑、球體、膠囊劑、片劑或散劑。擠出物可破碎成小塊(主動地或被動地)，所述小塊隨后可在常規的變圓設備或滾圓機中變圓以提供具有所需大小的丸劑、顆粒劑或球體。優選地，可以將擠出物轉移到常規的變圓設備中，并且變圓成具有0.5-2mm的直徑和如例如wo2007/020259a2和wo2007/020260a2中所述的規則形狀的球體。具有所述所需尺寸和形狀的球體有時也稱為“微球體”或“微型微球體”。如本文所述的工藝的優選實施方案包括將擠出物或擠出物碎片滾圓成丸劑或球體。然后可例如通過以已知方式滾圓獲得具有合適大小，優選直徑為0.5-2mm的規則形狀的丸劑或球體。通過如本文所述的工藝獲得的擠出物通常不需要在滾圓之前切成較小的碎片，因為它們通常會破碎成較小的碎片，例如在從模具擠出時具有約圓柱形狀。在滾圓之前，擠出物可在收集它們之前例如通過在室溫下使它們老化或使用傳送帶以由環境空氣冷卻或通過使用主動冷卻來冷卻下來。主動冷卻可通過使用配備有可為空氣的冷卻機構的適當帶和/或用水管冷卻來進行。擠出物或擠出物碎片的變圓或滾圓優選在例如35℃與56℃之間的溫度下，如在45℃與50℃之間的溫度下預熱滾圓機之后進行。滾圓的擠出物碎片然后可在收集之前通過在室溫下使它們老化或使用傳送帶以通過環境空氣冷卻或通過使用主動冷卻來冷卻。在特別優選的實施方案中，繩狀擠出物可根據批量在隨后的滾圓步驟中，例如在雙夾套滾圓機諸如gablerspheronizerr-250、gablerspheronizerr-400或gablerspheronizerr-600(均來自gabler，ettlingen，germany)中轉化成規則形狀的球體(丸劑)。直徑或任何尺寸長度均不超過5mm的丸劑或球體通常稱為“微型微球體”或“微丸”。包含豬胰酶并通過如本文所述的工藝制造的微型微球體或微丸是特別優選的藥物形式。在優選的實施方案中，滾圓后獲得的圓形擠出物可例如通過使用具有約0.7mm篩分大小和約1.6mm篩分大小的已知的kressner篩來分級，分級產率＞/＝75％。如本文所用的“＞/＝”意指“大于或等于”。在其他實施方案中，如本文所述的工藝可包括所獲得的組合物或擠出物可以隨后加工成其他口服劑型例如顆粒劑、片劑、包衣片劑或散劑的步驟。在另外的實施方案中，如此獲得的顆粒劑、丸劑、球體、片劑、包衣片劑或散劑還可根據需要用功能性包衣例如腸溶衣或非功能性包衣例如美觀包衣來進行包衣。在優選的實施方案中，如此獲得的顆粒劑、丸劑、球體、片劑、包衣片劑或散劑不用腸溶衣來進行包衣。表1：優選的螺旋桿設置(在以下還被稱為“x4.1”)本文所有表中使用的符號和縮寫：ex.：實施例；n.a.：不適用；n.av.：不可用；n.d.：未確定；*：由于方法的可變性，測量值與預期理論值不同通過如本文所述的工藝獲得的用于口服施用的固體藥物制劑或劑型優選為丸劑或球體的形式，更優選為微丸或微球體的形式。所有上述形式可以進一步摻入全部均適用于藥物用途的膠囊例如明膠膠囊；泡罩、小袋或瓶子例如pvc瓶中。因此，根據上文，如本文所述的工藝的后續工藝步驟可包括以下列出的以下步驟中的一個或多個：-冷卻通過如本文所述的熔融擠出工藝獲得的擠出物-任選地研磨擠出物并任選地篩選研磨的擠出物-將所得擠出物切割/破碎成圓柱形丸劑-將擠出物滾圓成球體/微球體、丸劑/微丸或顆粒劑-干燥-丸劑、顆粒劑或顆粒劑的任選(膜)包衣-任選地將研磨的擠出物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻合-任選地將丸劑、球體或顆粒劑與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻合-將所得共混物配制成固體口服劑型諸如硬明膠膠囊劑或片劑，或者將其填充到合適的容器如瓶例如pvc瓶中。在優選的實施方案中，如本文所述的工藝包括一個或多個以上步驟作為連續工藝。如上所述的所有工藝均可根據需要按比例放大。對于如本文所述的熔融擠出工藝變型，在本領域中已知，擠出機的基本幾何形狀應該盡可能接近上述，同時螺桿的外徑(do)與內徑(di)之比是關鍵參數。此外，螺桿輪廓和/或螺旋桿構型也應類似。然而，眾所周知，可能出現質量和傳熱限制，需要調節設置和更長的工藝部分和/或替代的螺桿設計以確保分散和均勻性(參見，例如swanborough，a.，“benefitsofcontinuousgranulationforpharmaceuticalresearch，developmentandmanufacture”，applicationnotelr-63，thermofisherscientific，2008或markarian，j.，“scale-upchallengesinhotmeltextrusion”，pharmaceuticaltechnology，20(4)(2012)88-92)。在又一方面，提供了包含通過如本文所述的工藝獲得的固體或半固體組合物的藥物組合物，所述藥物組合物還任選地包含一種或多種常規藥學上可接受的賦形劑。通過如本文所述的工藝提供的藥物組合物可用來在治療和/或預防哺乳動物的消化不良，特別是由于諸如患有囊性纖維化、慢性胰腺炎的患者或已進行上消化道手術的患者中慢性外分泌胰腺不足所引起的消化不良發面補充消化酶。如本文所述的藥物組合物或劑型可優選為可特別向人施用的口服劑型。如本文所述的固體或半固體組合物和/或劑型可使用常用于制劑技術中的例如像特別是fiedler的“lexikonderhilfstoffe”第5版，editiocantorverlagaulendorf2002、“thehandbookofpharmaceuticalexcipients”，第4版，americanpharmaceuticalsassociation，2003中所提及的一種或多種常規藥學上可接受的賦形劑來進一步配制成藥物組合物，并且可選自載劑、稀釋劑或填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、表面活性劑、成膜劑、軟化劑、潤濕劑、甜味劑、顏料/著色劑、抗氧化劑、防腐劑等。合適的載劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑例如可以是上文更詳細描述的作為藥學上可接受的助劑的那些。此外，如本文所述的藥物組合物和/或劑型可采用膜包衣或改性釋放包衣，使用已知的包衣方法和可商購獲得的包衣材料諸如成膜聚合物、遮光劑、著色劑和增塑劑的混合物來進行包衣。優選地，并且由于其有益特性如優異的酸穩定性，如本文所提供的藥物組合物和/或劑型優選不用腸溶衣進行包衣。如本文所述的劑型可以根據例如如“pharmazeutischetechnologie”，第11版deutscherapothekerverlag2010或“pharmazeutischetechnologie”，第9版wissenschaftlicheverlagsgesellschaftstuttgart，2012中所述的已知方法配制。其他合適的賦形劑的列表還可見于教科書，諸如如remington的pharmaceuticalsciences，第18版(alfonsor.gennaro，編；mackpublishingcompany，easton，pa，1990)；remington：thescienceandpracticeofpharmacy第19版(lippincott，williams&wilkins，1995)；handbookofpharmaceuticalexcipients，第3版(arthurh.kibbe，編；amer.pharmaceuticalassoc，1999)；thepharmaceuticalcodex：principlesandpracticeofpharmaceutics第12版(walterlund編；pharmaceuticalpress，london，1994)；theunitedstatespharmacopeia：thenationalformulary(美國藥典委員會)；以及goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics(louiss.goodman和leee.limbird，編；mcgrawhill，1992)，所述文獻的公開內容特此以引用方式并入。在優選的實施方案中，可如上所述的那樣生產直徑為0.5-2mm的球形粒子(微球體或微丸)，然后將所述球形粒子填充到硬明膠膠囊或瓶中，而沒有任何其他賦形劑或添加劑。在第二方面，本發明還提供了優選用于藥物用途的固體或半固體組合物，包含：(a)所述組合物的40重量％-75重量％的源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物；(b)所述組合物的10重量％-50重量％的表面活性劑組分，其具有(i)相對于所述表面活性劑組分，2重量％-90重量％的至少一種表面活性劑，其選自：(aa)非離子表面活性劑，其包括具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇脂肪酸單酯和/或二酯；具有脂族c6-c22羧酸的聚乙二醇甘油脂肪酸酯；具有脂族c12-c18醇的聚乙二醇烷基單醚和/或二醚、具有脂族c2-c18醇的低聚乙二醇醚；和任何上述物質的混合物；以及(bb)離子表面活性劑，其包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸；和任何上述物質的混合物，以及來自(aa)和(bb)的任何上述表面活性劑的混合物；(ii)相對于所述表面活性劑組分，5重量％-60重量％的至少一種助表面活性劑，其選自具有脂族c6-c22羧酸的單?；视王?、甘油與脂族c12-c22醇的單醚、丙二醇與脂族c6-c22羧酸的偏酯、聚甘油與脂族c6-c22羧酸的偏酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇單酯、具有脂族c6-c22羧酸的低聚乙二醇二酯以及任何上述物質的混合物，以及(iii)相對于所述表面活性劑組分，0重量％-70重量％的親脂相，其選自具有脂族c6-c22羧酸的二?；视王ズ腿；视王ズ?或任何上述物質的混合物；其中在每種情況下，百分比(i)、(ii)和(iii)加至所述表面活性劑組分的100重量％；(c)所述組合物的0重量％-25重量％的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)5重量％-50重量％的聚合物添加劑，其選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-160℃的親水性聚合物；由此所述聚合物添加劑(d)與所述表面活性劑組分(b)之間的比例為0.4(2∶5)至1.5(3∶2)，優選為1(1∶1)，并且由此所述組合物中的組分(a)、(b)、(c)和(d)的所有重量百分比加至100重量％。源自哺乳動物(a)的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物可優選以固體或半固體組合物的40重量％-70重量％、45重量％-68重量％、47重量％-68重量％或68重量％的量存在。在其他特別優選實施方案中，組分(a)以50重量％-70重量％的量存在，更優選以58重量％-70重量％(64重量％+/-6重量％)的量存在，并且還更優選以60重量％-68重量％的量存在。表面活性劑組分(b)可優選以固體或半固體組合物的15重量％-40重量％、15重量％-30重量％、15重量％-25重量％、17.5重量％-25重量％或20重量％的量存在。組分表面活性劑(i)、助表面活性劑(ii)和親脂相(iii)可優選以與以上對于本發明第一方面的工藝所述的相同的量和比例存在于固體或半固體組合物中。一種或多種藥學上可接受的助劑(c)優選可以固體或半固體組合物的0重量％-20重量％，更優選0重量％-10重量％，以及仍更優選0重量％-5重量％的量存在。聚合物添加劑(d)可優選以固體或半固體組合物的5重量％-35重量％、10重量％-30重量％、10重量％-25重量％或15重量％-25重量％的量存在。優選地，固體或半固體組合物中聚合物添加劑組分(d)與表面活性劑組分(b)之間的w/w比介于0.4(2∶5)與1.5(3∶2)之間，更優選地介于0.75與1.3之間。最優選地，它們的w/w比為1∶1。組分(a)，固體或半固體組合物中源自哺乳動物的胰酶和/或含胰酶的消化酶混合物優選為胰酶，并且更優選為如本文所更詳細地解釋的如通常用于治療目的的豬胰酶。組分(b)，表面活性劑組分在如上所述的固體或半固體組合物中可與本發明第一方面的工藝的優選表面活性劑組分相同或基本上相同。以上固體或半固體組合物的表面活性劑混合物(b)可特別且優選地選自44/14和/或50/13，兩者均如上詳細所述。包含44/14作為表面活性劑混合物(b)的固體或半固體組合物是最優選的。組分(c)，一種或多種藥學上可接受的助劑在如上所述的固體或半固體組合物中可與本發明第一方面的工藝的合適的藥學上可接受的助劑相同或基本上相同。優選地，組分(c)可選自載劑，優選為微晶纖維素、蔗糖和/或乳糖；抗氧化劑，優選為bha，以及崩解劑，優選為交聯的pvp?？寡趸瘎?，特別是bha，相對于固體或半固體組合物的總重量，優選以50ppm至200ppm，更優選100ppm至150ppm，特別是150ppm的濃度存在。組分(d)，聚合物添加劑在如上所述的固體或半固體組合物中可與本發明第一方面的工藝的合適的聚合物添加劑相同或基本上相同。優選地，聚合物添加劑選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-70℃或50℃-65℃的親水性聚合物。在其他優選實施方案中，聚合物添加劑選自熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-110℃的親水性聚合物。在一個實施方案中，熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-110℃的所述親水性聚合物選自至少鏈的末端為親水鏈的聚合物。在更優選的實施方案中，固體或半固體組合物中的聚合物添加劑可選自平均分子量為3000-30000g/mol，更優選為3250-25000g/mol的peg和/或泊洛沙姆。特別地，固體或半固體組合物中的聚合物添加劑可以是peg4000、peg8000、peg20000和/或泊洛沙姆188。此外，優選以1∶1的(d)：(b)比包含peg20000作為親水性聚合物添加劑(d)的固體或半固體組合物，以及包含peg4000作為聚合物添加劑(d)的組合物，所述聚合物添加劑(d)以1∶1至2∶1.5的(d)∶(b)的比使用。其他優選的固體或半固體組合物包含：(a)豬胰酶，其量為所述組合物的58重量％-70重量％，優選60重量％-68重量％，(b)44/14，其量為所述組合物的15重量％-20重量％，以及(d)peg4000，其量為所述組合物的15重量％-25重量％，其中組分(a)、(b)和(d)的量w/w的總量為100％w/w，在一些方面，本發明還提供包含以下的固體或半固體組合物：(a)具有脂肪酶活性的酶或酶混合物；(b)表面活性劑混合物，其包含：(i)至少一種表面活性劑(ii)至少一種助表面活性劑，以及(iii)親脂相；(c)任選的一種或多種藥學上可接受的助劑，以及(d)熔點或玻璃化轉變溫度為50℃-65℃的親水性聚合物添加劑；由此添加劑(d)與混合物(b)的比例為0.4(2∶5)至1.5(3∶2)。在本發明的第二方面中，如本文所述的固體或半固體組合物可優選通過熔融擠出使用雙螺桿擠出機，優選同向旋轉雙螺桿擠出機來制備。在某些實施方案中，所述組合物通常還可在較低溫度下例如在約50℃-60℃的擠出機的筒溫度下或在約45℃-70℃的產品溫度下制備。在又一個實施方案中，本發明還提供了包含根據本發明的固體或半固體組合物并任選還包含一種或多種常規藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。常規藥學上可接受的賦形劑可在如上所述的藥物組合物中與本發明第一方面的工藝的合適的常規藥學上可接受的助劑相同或基本上相同，或者可選自如上對本發明第一方面的工藝所述的藥學上可接受的助劑。用于根據如本文所述的工藝制備熔融組合物的示例性制劑和工藝詳述于以下實施例中。因此，以下實施例意在說明本發明而不限制其范圍。實施例除非另有說明，否則以下實施例中使用的胰酶(豬胰酶粉末，治療級)由abbott(neustadt，germany)提供。1.熔融制粒對于通過熔融制粒的工藝變型制造固體或半固體組合物，將表面活性劑組分(b)和/或聚合物添加劑(c)(如目標組合物所需的)在玻璃燒杯中以所需重量比混合，并加熱(油浴)直至熔融(通常在約50℃下)。根據需要，將一種或多種藥學上可接受的助劑(c)添加到如此獲得的接收熔體中(例如，相對于接收熔體的總重量，可將150ppmbha添加到未預見用于病毒摻加的樣品中)，并將組合的組分用油漆刀混合約5分鐘以實現均質化。然后，在約50℃下，將治療級的豬胰酶粉末(病毒摻加的或非病毒摻加，如果適用)以所需的量(重量比)添加到接收溶體中，并繼續混合。在攪拌下小心地加熱，直至達到混合物的規定目標(產品)溫度(70℃-130℃)，例如120℃。用數字插入溫度計(testo720)測量溫度。在目標溫度(例如5分鐘)下的限定保持時間之后，從玻璃燒杯中取出約2g樣品，至少一份各自來自玻璃燒杯的頂部、中部和底部，并將其過篩(800微米)。將來自非病毒摻加的豬胰酶的樣品(約1g)用于測定殘留酶活性。類似地，將來自病毒摻加的胰酶粉末(無抗氧化劑/bha)的樣品(約1g)用于測定殘留病毒載量。如根據該方案所制造的固體或半固體組合物示于下表2a和2b中。如方法部分中所解釋的那樣確定病毒減少系數(作為如以下所解釋的對數減少系數，lrv)和工藝運行后脂肪酶活性的恢復(測量為工藝運行后發現的脂肪酶活性除以過程運行前發現的脂肪酶活性，以％計)。將實施例38-57通過根據本發明的熔融制粒工藝生產。將實施例38-43和47-57通過根據本發明的優選熔融制粒工藝生產。實施例c1是具有不根據本發明的組合物的比較例。實施例36-54和56-57代表本發明的固體或半固體組合物。表2a：通過如本文所述的熔融制粒工藝制造的組合物從通過如本文所述的熔融制粒工藝變型制造的實施例中可以看出(參見表2c-2e)，當不低于90℃且不超過130℃(90℃-130℃)、95℃-125℃或105℃-130℃的工藝(目標)溫度施加不小于30秒且不超過45分鐘如不小于180秒且不超過30分鐘或如不小于300秒且不超過30分鐘的時間周期(目標溫度下加工時間；保持時間)時，可以保存豬胰酶中靶酶的高至極高的活性。表2b：通過如本文所述的熔融制粒工藝制造的組合物(續)從通過如本文所述的熔融制粒工藝變型制造的實施例中還可以看出(參見表2a-2c)，當在70℃的溫度下將混合物加工300秒的時間周期時，所得固體或半固體組合物中的中等抗性病毒(使用psrv作為中等抗性病毒類型的模型)的濃度可非常顯著地降低(lrv≥6.8)。當在90℃的溫度下將混合物加工300秒的時間周期時，所得固體組合物中的中等至高度抗性病毒(使用例如fcv作為中等-高度抗性病毒類型的模型)的濃度可非常顯著地降低(lrv≥6.4)。當將混合物在110℃的溫度下加工1800秒(30分鐘)或者可替代地在120℃的溫度下加工180秒的時間周期時，所得固體組合物中的高抗性病毒(使用例如ppv作為高度抗性病毒類型的模型)的濃度可顯著降低(lrv為約3)。在120℃的溫度下持續300秒的時間周期，甚至可以觀察到顯著更高的病毒失活(lrv＞/＝3.6)。表2c：通過如本文所述的熔融制粒工藝制造的組合物(續)表2d：通過如本文所述的熔融制粒工藝制造的組合物(續)出于比較目的，表2a-2c(最后一行)還示出了已經以相同方式(病毒類型、摻加、目標溫度、目標溫度下的保持時間)處理的僅胰酶制劑的lrv作為相應表的相同行中示出的相應實施例。數據表明，僅胰酶樣品中通過加熱進行的病毒失活顯著低于通過根據本發明的熔融制粒工藝變型處理的樣品中的病毒失活和/或代表根據本發明的固體或半固體組合物的樣品中的病毒失活。表2e：通過如本文所述的熔融制粒工藝制造的組合物(續)2.熔融擠出為優化混合物或組合物以用于選自如本文所述的熔融造粒、熔融制粒和熔融擠出的工藝，特別是用于熔融擠出，以及為優化api胰酶的含量，將具有不同組成和api含量的制劑制備，并且關于可加工性鑒于擠出、滾圓和所需生物活性(脂肪酶活性)的維持來評估。來自這些實驗的結果概述于下表3a-3d中。所示脂肪酶活性如以下方法部分所述的那樣測定。通過熔融擠出工藝使用具有模具板(1.0mm壁厚度和387個直徑為1.0mm的?？?，模具板用支撐板固定以具有擠出機螺桿的0.2mm-0.3mm間隙)的gablerde-40-td15雙螺桿擠出機(中試規模，螺桿直徑40mm，螺桿長度600mm)制備如表3a-3d中所示的組合物，并且用配有回火裝置的gablerr250雙夾套滾圓機進行隨后的滾圓。擠出機螺桿具有在圖1的描述中解釋的特征。此后，對應于圖1所示的那些的部分的附圖標記和術語用來指示擠出機的部分。將胰酶粉末或具有胰酶的預混合物在初始部分1之后立即使用重量損失進料器進料到擠出機中，并且進料到固體物質進料部分2上。將熔融塊(以上示出的優選組合物的組分(b)和(d))在固體物質進料部分2之后立即使用泵(通常為蠕動劑量泵verderflex(verder，haan，germany))提供在高于其凝固點約20℃下加熱的攪拌容器中，并進料到擠出機中，進料到中等螺距部分(熔融進料部分)3上。泵的進料管設置有具有在約75℃(+/-5℃)下回火并隔離熱損失的介質的外部加熱管。通過基于相應熔體的質量-速度-校準設置泵速度來調節熔體的劑量。根據下表3a-3c中所示的組合物設定熔體和胰酶的劑量。在模具板前面，壓縮由于由擠出機螺桿輸送的材料的壓力和模具板的阻力產生，使得在工藝周期內可產生具有均質的組成和稠度的均勻擠出物。為建立這種均勻的擠出物，首先建立從加熱容器向下通過模具板的具有調節的熔體劑量的熔體穩定流。然后根據擠出物中的規定胰酶或含胰酶的預混物濃度操作重量損失進料器，以將相應固體粉末胰酶進料到擠出機螺桿的固體物質進料部分2的一部分上，所述部分與處于初始部分1與固體物質進料部分2之間的界面相鄰。此加工順序可避免有害的機械負載。從當穩定擠出物組合物在擠出機中產生并存在于模具板處時的時間直至當加熱容器中的熔體或重量損失進料器中的胰酶粉末變短時的時間，使用一段時期來使用由不銹鋼制成的碗收集擠出物。這段時期為約1小時。在此時期內，在實施例“4”中生產8kg擠出物(參見表3a)，而在所有其他實施例和比較例中通常生產10kg擠出物。在所述時期之后，首先停止胰酶粉末的進料，并且此后停止溶體的進料。在擠出機的所有操作期間，擠出機的筒溫度設定為約50℃-60℃(通常等同于約45℃-70℃的產品溫度)。第一捏合元件部分4和第二捏合元件部分6用來混合用于生產擠出物的材料。將本節中的實驗在低于90℃的筒溫度(產品溫度未測定)下運行，但發現適用于預選用于在更高溫度下加工的合適的混合物和/或組合物(見下文)。擠出物優選至球形丸劑形狀的滾圓需要將內部擠出物溫度建立呈低于擠出材料的熔融溫度，特別是足夠低以避免附聚并且足夠高以避免對成形，特別是滾圓有害的脆化。為了建立合適的內部擠出物溫度，將收集的擠出物留在室溫下2小時，然后裝載到滾圓機中。然后將滾圓機在加熱箱中在50℃下放置并操作，以便實現接近于42℃的滾圓機內材料的溫度。發現可操作滾球機來在以下每批次操作參數內以90％的平均產率生產均勻的丸劑：裝料250g-400g；滾圓周期4-7分鐘，以及轉速600-1200rpm。使用具有約0.7mm篩分大小和約1.6mm篩分大小的kressner篩進行圓形丸劑的分級，分級產率為理論產率的75％-80％。表3a：通過如本文所述的熔融擠出工藝(中試規模)在50℃-60℃的筒溫度下制造的組合物。表3a-3c中使用的用于評估擠出(表征質量)的符號：(1)：擠出沒有問題，加工性良好；(2)：加工可能，但高級分＞1.6mm(3)：加工可能但不最佳，高粘度；(4)：對于加工太濕；(5)：非常干燥，含塵量高；表3a-3c中使用的用于評估滾圓(表征質量)的符號：(01)：滾圓良好-極好，損耗低；(02)加工不最佳，積累；(03)加工不最佳，產率低；(04)：加工可能但不最佳。實施例2-4、8-14、h和a-b代表本發明的固體或半固體組合物。實施例2、3、4、8、9、10、11、12、13、14和h代表本發明的優選固體或半固體組合物。表3a-3c中所示的實施例通過與根據本發明的熔融擠出工藝類似的熔融擠出工藝生產。表3b：通過如本文所述的熔融擠出工藝(中試規模)在50℃-60℃的筒溫度下制造的組合物(續)從表3a-3c中所示的實驗可以估計，當根據本公開選擇組分及其量和比例時，用于制備胰酶含量為約40重量％-75重量％的固體或半固體組合物的混合物可以在如本文所述的熔融擠出工藝中平穩地加工，并且由所述工藝產生的固體或半固體組合物已經在最高程度上保存了所需酶活性。當選擇本文表征為優選或更優選的工藝變型和組合物時，可以獲得更優選的工藝和固體或半固體組合物。表3c：通過如本文所述的熔融擠出工藝(中試規模)在50℃-60℃的筒溫度下制造的組合物(續)因此，在本發明的一個優選實施方案中，固體或半固體組合物是優選的，所述固體或半固體組合物包含作為聚合物添加劑(d)的peg20000以及(d)∶(b)比為1∶1并包含peg4000作為聚合物添加劑(d)的組合物，所述聚合物添加劑(d)以1∶1至2∶1.5的(d)∶(b)比使用。在其他實驗中，通過雙螺桿熔融擠出工藝在不同規模上制備固體或半固體組合物。以下提供了此類工藝的一般方案。另一方面，其中提及的擠出機用來說明本發明的某些方面而不限制本發明的范圍，而另一方面，它們代表用于實施如本文所述的雙螺桿熔融擠出工藝的優選實施方案，根據本發明的第一方面：表3d：通過如本文所述的熔融擠出工藝(中試規模)在50℃-60℃的筒溫度下制造的組合物(續)在擠出過程之前，通過以獲得所需組合物所需的w/w比(例如以1∶1w/w的比例)混合并加熱表面活性劑組分(b)(例如44/14)和/或聚合物添加劑(d)(例如peg4000)制備熔融塊。在加熱和混合開始之前，以所需量/比例(例如150ppmbha，相對于熔融塊的總重量添加一種或多種藥學上可接受的助劑(c)。然后將熔融塊傳遞到裝配有磁力攪拌器的玻璃燒杯中，并在連續攪拌下加熱至避免熔融塊在所述工藝期間凝固的合適溫度(例如約75+/-5℃)，持續整個制造過程的持續時間。管系統(加熱至約80℃)通過合適的泵，優選加熱泵(例如，加熱hnp泵)將熔融塊運送到擠出機中。在將api(胰酶粉末)進料到擠出機中之前，通過傾注孔將熔融塊傳遞到擠出機的螺旋桿上(因此，通過加熱泵系統和加熱管進行熔融塊的投配)。通過稱重工藝(weigh-inprocess)以及通過調節胰酶粉末(固體進料系統)的進料速率和通過由泵單元監測到的熔融塊進料速率控制相應制劑的組成。在預設定階段階段，為相應賦形劑調節制劑的工藝設定和組成。在兩個進料裝置的擠出工藝開始之前，通過匯編特征投配控制曲線來校準固體進料器(用于api粉末，例如zd5重量分析固體進料器)以及熔體進料器(用于熔融塊)。類似地，校準液體進料單元(hnp泵)。最終，進行輸出速率的重量檢查，調節所述輸出速率以便獲得所需的胰酶：熔融塊比。一旦確認兩種組分(api和熔融塊)的進料速率的設定點符合組合物的制劑，就開始擠出運行。使用進料系統(例如用于中試規模的k-tron進料器；用于微型規模的threetec5mm進料器)將api(胰酶)作為固體粉末添加于擠出機的螺旋桿上，由此通過進料系統以重量分析方式控制進料速率。在開始組分(包括任選的賦形劑)的擠出和投配之前，將擠出機的筒加熱至目標溫度(適于達到所需產品溫度)。在擠出機的末端處，使熔融組合物穿過模具板(?？字睆郊s1.0mm)，以產生若干“意大利面”狀擠出物鏈。在擠出工藝期間，通過在一定時間周期(約10分鐘)內稱量擠出物和熔融塊的消耗量來控制吞吐率。對于約40分鐘的工藝運行時間(每批)，微型規模的批量大小結果為約100g，并且中試規模為約5.3kg(批量大小相對于有效輸出/產率)。在冷卻至室溫后，將如此接收的擠出物的合適部分轉移至預熱至合適溫度例如約49℃的普通滾圓機(例如gablerspheronizerr-250)中。然后使擠出物變圓，以得到直徑約為2mm的近似球形丸劑。在冷卻至室溫后，在代表性工藝運行中，用0.7mmkressner篩(尺寸過小顆粒)，然后用1.6mmkressner篩(尺寸過大顆粒)將胰酶丸劑分級，以產生約90％理論產率的胰酶丸劑。然后可將完成的胰酶丸劑填充到合適的容器(例如pvc瓶)中以進行儲存。使用合適的示蹤劑或標記物質(例如來自merckdarmstadt，germany的姜黃素)通過目視檢查確定擠出運行的最小停留時間。在加工條件穩定之后，將一種單劑量的標記物質(姜黃素)準時添加至胰酶粉末中(約50mg姜黃素，以用于微型規模的2.5g/min的吞吐率，約500mg姜黃素，以用于中試規模的8kg/h的吞吐率)，并將如此標記的胰酶直接進料到擠出機的入口中。然后通過目視檢查將直至標記的胰酶首先出現在擠出機的模具端處的時間周期記錄為最小停留時間。在替代工藝中，還可通過光譜學測定最小停留時間。如上所述，將用姜黃素標記的胰酶粉末直接進料到擠出機的入口中。從運行擠出工藝開始，將樣品以5秒間隔(各自用于微型規模的約0.2g，各自用于中試規模的約2g)在約55秒之后以及在約150秒的時間周期內取出。然后將樣品(每樣品約7.3g)溶解在丙酮(每樣品約66ml)中，并且在λ＝421nm的波長下以光度測定方式測定樣品中的姜黃素(cucurmin)濃度(shimadzuuv-1602)。相對于時間標度對濃度值繪圖以得到濃度對時間曲線。在所述方法中，不需要確定示蹤劑(例如姜黃素)的絕對濃度或量，因為只需要在不同時間取出的樣品之間的相對比較。為了發現最小停留時間，足以確定代表蹤劑在模具側處的初始外觀的停留時間分布曲線的開始。通過分別用于所選擇的工藝運行的目視檢查方法和光譜學方法發現的最小停留時間的比較提供于表4中，顯示了對于一個給定工藝運行從兩種方法獲得的結果的極好相關性。適用于與如本文所述的工藝(特別是對于熔融擠出工藝變型)一起使用的優選組合物(熔融組合物或固體組合物)示于下表5中。表4：用于如本文所述的工藝的示例性擠出工藝的工藝參數(不同規模，雙螺桿擠出)表5：用于如本文所述的工藝中的優選固體或半固體組合物在表6中，概述了使用微型規模的雙螺桿擠出(threetec擠出機ze9)和某些螺旋桿構型的如本文所述的工藝的熔融擠出工藝變型的示例性制劑和工藝參數。表6a：如本文所述的熔融擠出工藝的示例性制劑和工藝參數(螺旋桿設置“x4.1”或其改進)實施例19-24代表根據本發明的固體或半固體組合物，并且通過根據本發明的熔融擠出工藝來生產。用于實施例23的工藝運行是有缺陷的，因為由于胰酶粉末入口處的過熱和擁塞而超過了130℃的目標產品溫度。實施例c2-c4是不代表根據本發明的固體或半固體組合物的比較例，但實施例c3和c4通過根據本發明的熔融擠出工藝來生產。雖然可以加工實施例c3-c4，但是所得擠出物/鏈對于進一步加工成穩定的藥物產品不是最佳的，因為所獲得的鏈的稠性太軟和粘稠。實施例5和6與c3和c4的可加工性/結果的比較表明，根據本發明的固體或半固體組合物在根據本發明的工藝(包括更高溫度下的處理)的條件下，特別是在熔融擠出工藝變型中顯示出優異的可加工性。表6b：如本文所述的熔融擠出工藝的示例性制劑和工藝參數(螺旋桿設置“x4.1”或其改進)，續表6a和6b中使用的腳注解釋：1：目視檢查；2：輸出重量3：未確定但從具有相似參數的其他工藝運行估計的最小停留時間在表7中，概述了使用實驗室規模的雙螺桿擠出和某些螺旋桿構型的如本文所述的工藝的熔融擠出工藝變型的示例性制劑和工藝參數。表7：如本文所述的熔融擠出工藝的示例性制劑和工藝參數表7中使用的腳注解釋：mod.：改進的；#b2：與x4.1類似但施加更多機械應力的螺旋桿設置在表8中，概述了使用中試規模的雙螺桿擠出(gablerde40擠出機)和某些螺旋桿構型的如本文所述的工藝的熔融擠出工藝變型的示例性制劑和工藝參數。實施例58-60中的胰酶由spl供應。表8：如本文所述的熔融擠出工藝的示例性制劑和工藝參數(螺旋桿設置“x4.1”)表8中使用的用于評估擠出(表征質量)的符號：(1)：可加工性良好。表8中使用的用于評估滾圓(表征質量)的符號：(01)：滾圓良好，損耗低；(02)滾圓可能，但圓形丸劑產率較低。從本文提供的實驗實施例還可以看出，有效地減少源自人或哺乳動物來源的組織的生物材料，特別是胰酶中的病毒載量的產品溫度下的加工時間可在優選的工藝變型中使用均質化擠出機來進一步減少至例如小于10分鐘的時間周期，如小于5分鐘。3.比較試驗擠出對病毒失活的影響研究了具有隨后干燥步驟的常規擠出工藝的降低胰酶樣品中感染性病毒載量的潛能。將來自生產工藝的胰酶中間體(治療級)用與方法部分中所述的類似的fcv高滴度病毒懸浮液摻加，所述fcv高滴度病毒懸浮液具有以下偏差：“原樣”使用儲備溶液，將液體從摻加樣品中過濾掉以接收等同于干燥前濕工藝中間體的材料。在實驗室規模的設備中進行干燥，得到摻加的胰酶。將胰酶用研棒輕輕研磨，并用純異丙醇(相對于使用的胰酶，50％w/w)再次潤濕。如方法部分所述，取出預處理樣品以確定總病毒載量。將潤濕的胰酶進料到在板(厚度為0.8mm)中配備有孔(直徑為1.0mm)常規單螺桿擠出機(類型：wyss&probstpharmes35t)，并以45rpm的螺桿速度進行兩次擠出。擠出后(總共約90分鐘)，將后處理樣品取出并分析病毒含量。隨后，將擠出的胰酶等分到玻璃瓶(每個約2.5g)中并密封。緊接著在將小瓶放入預熱的干燥箱(45℃，溫度監測)之前，移除密封。在90分鐘、12小時、20小時和60小時后將樣品從干燥器中取出，并在與方法部分中所述的類似的每種情況下分析病毒含量。來自此實驗的數據(參見表9)表明擠出和/或加熱至45℃對濕胰酶中的病毒失活沒有影響。表9：常規擠出工藝對濕胰酶樣品中病毒減少的影響樣品(胰酶)log10總病毒載量lrv用異丙醇潤濕之后(載量)8.41---第2次擠出之后8.110.30*1在45℃下干燥90分鐘之后7.390.72*2在45℃下干燥12h之后8.88-0.77*2在45℃下干燥20h之后8.35-0.24*2在45℃下干燥60h之后8.40-0.29*21：是指潤濕后的載量樣品；2：是指第二次擠出后的樣品。表面活性劑組分對病毒失活的影響從現有技術中已知，使用清潔劑可幫助使生物材料中的包膜病毒失活(參見，例如sofer，“biopharmint.(2002)，15(9)，28-42)，而無包膜病毒通常不被清潔劑失活(參見，例如，whotechnicalreport，系列號924,2004，附件4，第168頁)。在自己的實驗中，可以確認在37℃下單獨的44/14和55/13僅顯示包膜病毒(lrv2-3；牛腹瀉病毒，psrv)的中度失活，而在這些條件下未觀察到無包膜病毒(輪狀病毒a組，fcv、ppv)的失活。方法1.用摻加制劑評估病毒清除的一般方法對于確定病毒減少作為所應用的工藝變型的結果，在工藝之前將組分(a)的樣品(api，胰酶)用具有限定濃度的合適模型病毒摻加，并且如以下所更詳細地描述的那樣分析工藝運行之后的剩余病毒濃度。類似地，但是在不摻有病毒的不同樣品中，如以下所更詳細地描述的，在工藝之前以及在工藝運行之后測定api(胰酶)的鉛酶活性。用于確定病毒載量減少的方法-vcs(病毒清除研究)病毒失活或生物制藥制造工藝的去除能力的證明通過縮減規模版本的特定制造工藝步驟與模型病毒(例如偽狂犬病病毒(pseudorabiesvirus)，“psrv”、包膜dna病毒，低抗性)、貓杯狀病毒(felinecalicivirus)(“fcv”)、無包膜rna病毒(中等-高度抗性)、3型呼腸病毒(reovirustype3)(reo3)、無包膜rna病毒(中等至高度抗性)和豬細小病毒ppv、無包膜dna病毒(極高抗性)的高滴度制劑的有意摻加來進行，并且隨后比較基于細胞培養的病毒特異性感染性測定中的預處理和后處理樣品的感染性病毒滴度。細小病毒代表在旨在用于人和/或其他動物的制劑中具有最大利益的病毒，因為它們在豬中是普遍存在的，并且考慮到活性藥物成分的敏感性，代表和模擬最難以失活的靶污染物。因此，靶細小病毒已被失活的證明通常被接受為所公開的方法還將使其他相似或較小抗性病毒例如無包膜病毒和較大包膜病毒失活的證據。本文所述的實施例根據“noteforguidanceonvirusvalidationstudies：thedesign，contributionandinterpretationofstudiesvalidatingtheinactivationandremovalofviruses(cpmp/bwp/268/95，1996年2月)”的推薦來進行。每種方法的起始材料是摻有目標靶模型病毒(例如ppv)的胰酶粉末(api)。將高滴度病毒儲備懸浮液從細胞培養物中收獲，在凍干室中冷凍干燥，并在凍干物的亞級分中檢查病毒滴度(感染性)。在病毒清除實驗之前不久，通過研磨工藝將病毒凍干物與藥物物質均質地混合，以實現約5％-10％(w/w)的病毒摻加/api比。然后將摻加的api用于熔融擠出或熔融制粒工藝(如果適用)。如本領域認可和如本文所用，當比較兩個樣品時病毒滴度的減少通常被報告為“對數減少值”(“lrv”)，有時也被稱為“對數減少系數”。對數減少指示以10為底的對數單位的病毒濃度的減少。例如，lrv為1的對數滴度減少指示病毒濃度減少90％(即，在所述工藝之后發現的病毒數量比應用所述工藝之前小10倍)；lrv為2的對數滴度減少指示病毒濃度減少99％(即，在所述工藝之后發現的病毒數量比應用所述工藝之前小100倍)；lrv為3的對數滴度減少指示病毒濃度減少99.9％(即，在所述工藝之后發現的病毒數量比應用所述工藝之前小1000倍)，并且lrv為4的對數滴度減少指示病毒濃度減少99.99％(即，在所述工藝之后發現的病毒數量比應用所述工藝之前小10000倍)。在病毒清除實驗期間，將工藝樣品在處理之前和在病毒失活處理(擠出工藝或熔融制粒工藝，如果適用)之后直接取出，并通過標準終點滴定來定量分析，并且另外通過大體積鋪平板(largevolumeplating)對后處理樣品進行定量分析。通常，對于每種模型病毒，使用允許細胞系和病毒株的相應系統來確定治療前后的感染性。病毒儲備液由主病毒儲備液制備，例如通過序列分析、生長動力學、表型分析和/或通過用相應抗體(例如抗ppv)免疫染色來表征。使用主病毒儲備液制備中間病毒儲備液，并制備其衍生的病毒工作批，所述病毒工作批在凍干后用作病毒摻加制劑。在病毒清除實驗中采用的細胞培養物源自特征在于例如身份、純度和支原體缺乏的主細胞庫。將主細胞庫用來制備工作細胞庫。對此，將細胞以細胞系特異性密度在細胞培養瓶中傳代培養，并在達到匯合或高細胞密度之后收獲、離心、計數，并以預處理和后處理樣品滴定的細胞特異性密度接種在新鮮細胞培養瓶和/或微型滴定板中。模型病毒株和允許細胞系的匹配系統如下：vero76細胞中的psrv株akmk35，非洲綠猴腎細胞系；ke-rcclv-rie138中的fcv株f9(atccvr-782)，貓胚胎細胞系；sk6cclv-rie262中的ppv株nadl-2(atccvr-742)，豬腎細胞系；hek293中的reo3株rvb-011，人胚胎腎細胞系。細胞系“vero76”、“ke-rcclv-rie138”、“sk6cclv-rie262”以及病毒株“psrvakmk35”和“reo-3rvb-011”可獲自fli(friedrich--institut)-bundesforschungsinstitutfürtiergesundheit，südufer10，17493greifswald，inselriems，germany的細胞庫，還參見fli的網站：https：//www.fli.bund.de/de/startseite/service。細胞系“hek293”(crl-1573)和病毒株“fcvf9”(vr-782)和“ppvnadl-2”(vr-742)可從“美國典型培養物保藏所(americantypeculturecollection)”(atcc)在lgcstandardsgmbh，mercatorstr.51，46485wesel獲得，還參見atcc的網站：http：//www.lgcstandards-atcc.org/products/all。此外，在實際的病毒清除實驗之前，已經通過細胞毒性和干擾預測試測定了非干擾和非細胞毒性樣品稀釋液的起始材料(未摻加的api，代表預處理樣品)和配制的api(熔融擠出物或熔融粒(如果適用)，代表后處理樣品)。通過終點滴定和大體積鋪平板測定病毒滴度。對于終點滴定，用細胞培養基由非干擾和非細胞毒性濃度的樣品制備連續三倍稀釋物，并在相應的察覺細胞系上培養指定的孵育期。通過對病毒誘導的細胞形態學變化(細胞病變效應，cpe)的微觀檢查以及另外對ppv的免疫染色來進行讀出。對于大體積鋪平板，將更大體積的重懸浮非干擾和非細胞毒性濃度的測試制品添加到細胞培養基中含有相應察覺細胞系的限定數量的孔中。類似于終點滴定法進行讀出。對于半最大組織感染劑量值(tcid50值)、其標準偏差的計算和95％置信界限的計算，應用如由loewer所給出的spearman-kaerber算法(參見，bundesanzeigernr.84，s.3-8，1994)。在具有最低樣品稀釋度的或大體積鋪平板中的所有平行樣品中均未可發現病毒的情況下，通過泊松公式計算滴度，并給出為log10tcid50/ml，概率為95％。將減少系數確定為預處理樣品(擠出前載量樣品)和后處理樣品(即擠出后)的log10tcid50值的差。熔融擠出使用微型熔融擠出機(threetec擠出機ze9)再現相關的熔融擠出工藝參數。如對制劑實驗所述的那樣進行賦形劑的熔融塊的制備。將api用凍干模型病毒制劑均質地摻加以獲得例如5％-10％摻加(w/w)。如對制劑實驗所述的那樣實現熔融塊的投配和摻加的api的進料。一旦確認了控制制劑組成的進料速率的設定點，就開始擠出運行。就在將摻加的api填充到固體進料單元中之前，取出用于分析病毒滴度的樣品，并立即稀釋以在相應察覺細胞滴定。將加工的材料作為擠出物從微型擠出機中通過染料板釋放，并收集在玻璃燒杯中。在已經達到擠出工藝的穩定狀態之后(約15分鐘)，收集后處理工藝樣品的擠出物。在已經收集約10g之后，將收集的擠出物冷卻至環境溫度。然后將擠出物加工過篩(800微米)，并且將兩次0.5g粉末稱取，重懸于細胞培養基中至預定非細胞毒性和非干擾濃度，并立即在相應覺察細胞上滴定。通過微型規模上的雙螺桿熔融擠出應用于四個制造樣品的工藝參數示于下表10和11中。實施例32-35含有如表11所示的重量％api。每種組合物32-35還含有44/14和peg1∶1(w/w)以補足至100重量％和150ppmbha。將來自相同批次的api(豬胰酶)用于制備所有四種實施例組合物。來自雙螺桿熔融擠出樣品的病毒分析的結果示于下表11中。表10：用于通過雙螺桿熔融擠出制造用于病毒分析的樣品(擠出物)的工藝參數表11：通過微型規模上的雙螺桿熔融擠出制造的用于病毒分析的樣品(擠出物)以及熔融擠出工藝的病毒失活能力的結果概述#dl(檢測限)以下結果證明了全范圍的所選模型病毒的顯著失活。根據如本文所述的工藝的工藝/工藝條件提供高達3log10(lrv為3)的高度抗性病毒(ppv)的顯著失活以及中等至高度抗性病毒(fcv和reo3)的非常有效的失活。包膜病毒(psrv)以及無包膜病毒reo3和fcv都在檢測限(dl)以下失活。熔融制粒如上所述制備用于測定在應用熔融制粒工藝之后的殘留病毒載量的樣品。如以上對熔融擠出樣品所述的那樣，但使用從反應容器中取出的用于熔融制粒工藝的樣品代替擠出物進行樣品的分析測試。對于每個病毒失活實驗，將實施例(36-49)，6gapi(豬胰酶粉末，治療級)與1g具有相應病毒類型的凍干病毒制劑均質化。如上所述的那樣將摻加的api與由2g44/14和2gpeg4000制成的接收熔體混合。來自熔融制粒樣品的病毒分析的結果示于表2a-2c中。2.用于測定回收的酶活性的一般方法已經根據以下程序測定了加工(熔融制?；蛉廴跀D出，如果適用)后樣品中的酶活性。以上提供了結果(參見，例如表6和7以及“熔融制?！辈糠?通常將用于測定酶活性(脂肪分解、蛋白水解或淀粉分解，如果適用)的樣品直接從制造過程中取出，并且在冷卻至室溫后使用，而無需進一步處理，即所述樣品在擠出的情況下作為擠出物，或在熔融制粒的情況下來自反應容器(見上文)。在一些情況下，在測定酶活性之前，通過變圓將擠出物進一步加工成測試樣品。可以示出，變圓對酶活性沒有影響或沒有相關影響。根據ph.eur.，“胰腺粉末”的相關方法進行酶活性的所有測試。測量的所有酶活性以“u/g”給出。含胰酶的測試樣品的酶活性如下測定：根據ph.eur.相對于相關參考標準(見下文詳述)測定用于產生測試樣品的胰酶粉末(治療級)的酶活性，并將其作為初始酶(脂肪分解、蛋白水解、淀粉分解，如適用)活性。然后，使用來自與用于測定初始酶活性的相同批次的胰酶生產如本文所公開的測試樣品(通常作為顆粒劑或擠出物)。然后基于測試樣品中胰酶的相對(重量/重量％)含量計算測試樣品的所得酶活性，測試樣品還含有如本文所公開的額外組分，如表面活性劑、助表面活性劑、親脂相、聚合物添加劑和/或其他藥學上可接受的藥劑(助劑)。例如，為了計算胰酶和測試樣品的脂肪酶(脂肪分解)活性，相對于脂肪酶參考標準(參見ph.eur.)測定胰酶粉末(治療級)中的初始脂肪酶活性，并發現其為例如70000u/g。然后將來自同一批次的胰酶粉末用于產生例如呈擠出物的形式的測試樣品。擠出物的組成為例如60％w/w胰酶和40％w/w其他組分(如本文所公開)。此方法在以下示例性計算方法中進一步解釋：-如所測定的胰酶中的初始脂肪酶活性：70000u/g；-加工后測試樣品中預期的脂肪酶活性：42000u/g(70000u/g的60％)；-加工后測試樣品中發現的脂肪酶活性：40000u/g；-加工后測試樣品中剩余的脂肪酶活性：95％(100*40000u/g/42000u/g)。應用于測定酶活性的方法在本領域中是標準的，并且對于所測試的所有酶活性顯示出通?？山邮艿募s5％的方差，因此潛在地產生高于100％酶活性的測量值。這種變化可能歸因于ph.eur測定的方法變異性的雙重影響(以藥物物質中的酶例如脂肪酶活性測定，以及以藥物產品中的酶例如脂肪酶活性測定)。脂肪酶活性的測定：將如上所述的含胰酶的測試樣品的等分試樣(約2-5g)取出，并用于隨后的分析。將用于脂肪酶活性測定的所需量的測試樣品(取決于預期的活性)粉碎(例如壓碎或研磨，取決于測試樣品的狀態/稠度)，并如ph.eur中所述的那樣直接用緩沖溶液從測試樣品中提取。使此標準分析方法，用橄欖油乳液作為底物測定待研究樣品中脂肪酶的水解活性。用恒定ph為9.0氫氧化鈉溶液滴定從橄欖油的甘油三酯中裂解的游離脂肪酸。通過將含胰酶樣品的懸浮液水解橄欖油乳液底物的速率與標準胰腺參考粉末(如在專論“胰腺粉末(脂肪酶)brp”中所述的ph.eur.的參考標準)的懸浮液在相同條件下水解相同底物的速率進行比較確定樣品的脂肪酶活性。淀粉酶活性的測定：將如上所述的含胰酶的測試樣品的等分試樣(約2-5g)取出，并如以上對于脂肪酶活性所述的那樣用于隨后的分析。在每種情況下，通過將含有淀粉酶的懸浮液水解淀粉溶液底物的速率與參考標準的懸浮液在相同條件下水解相同底物的速率進行比較確定淀粉分解活性。淀粉酶的測定是基于淀粉的水解。淀粉在ph6.8下和在恒溫(25.0+/-0.1℃)下在氯化鈉存在下由淀粉酶水解。由水解產生的還原基團在堿性溶液中與碘反應，并且用硫代硫酸鹽滴定過量。蛋白酶活性的測定：將如上所述的含胰酶的測試樣品的等分試樣(約2-5g)取出，并如以上對于脂肪酶活性所述的那樣用于隨后的分析。通過將每分鐘從酪蛋白溶液底物中釋放的肽的量(如在ph.eur.中的胰腺粉末專論中所定義，不可由50g/l三氯乙酸溶液沉淀)與在相同條件下由胰腺粉末(“蛋白酶brp”)參考標準從相同底物中釋放的此類肽的量進行比較確定蛋白水解活性。酪蛋白在ph7.5下和在35℃+/-0.5℃的溫度下由蛋白酶水解限定的時間(15分鐘)。當前第1頁12