相關申請的交叉引用本申請根據35u.s.c.§119(e)要求于2014年9月16日提交的美國申請號62/051,182的優先權，該申請以引用的方式整體并入本文中。關于序列表的陳述與本申請相關的序列表是以文本格式代替紙質副本提供，且在此以引用的方式并入本說明書中。含有序列表的文本文件的名稱為pola_005_01wo_seqlist_st25.txt。該本文件為約97kb，創建于2015年9月15日，且經由efs-web以電子方式呈交。背景本發明大體上涉及精氨酸脫亞氨酶(adi)蛋白，包括與adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的adi蛋白。此類adi蛋白可用于治療精氨酸依賴性或相關疾病諸如癌癥。相關技術的描述氨基酸剝奪療法可為某些形式的癌癥的有效治療方法。迄今為止，存在一個已知的與此方法有關的臨床實例，其利用天冬酰胺酶來降低天冬酰胺的循環水平且抑制蛋白質合成。此治療方法對急性淋巴母細胞性白血病尤為有效(avramis2005,vierapinheiro2004)。急性淋巴母細胞性白血病細胞需要氨基酸天冬酰胺以供生長和增殖。相比之下，大多數正常人細胞能夠合成天冬酰胺且不受天冬酰胺耗盡的影響。因此，用天冬酰胺酶減少血清天冬酰胺可選擇性殺死癌細胞，而不會損害正常細胞、組織和宿主。大腸桿菌(e.coli)衍生形式的天冬酰胺酶已被批準供人使用。然而，天冬酰胺酶僅發現于微生物中；此使得其在人體內具高度免疫原性且在注射之后還具有短血清半衰期(avramis2005)。為了使天冬酰胺酶成為更有效的藥物，通過將大腸桿菌衍生的天冬酰胺酶與聚乙二醇(peg)一起配制以降低此種酶的免疫原性和相關變態反應來將這些缺點減至最低程度。此外，peg極大地延長了天冬酰胺酶的循環半衰期，從而使治療頻率與該療法的總成本均降低。peg配制的天冬酰胺酶被批準使用且以商標名(2011、avramis2005、vierapinheiro2004、fu2007、zeidan2008)出售。精氨酸為人和小鼠的另一非必需氨基酸(關于評述參見rogers1994)。在人體內，精氨酸可由瓜氨酸以兩個步驟經由克雷布斯(尿素)循環酶精氨基琥珀酸鹽合成酶(ass，l-瓜氨酸:l-天冬氨酸連接酶[形成amp]，ec6.3.4.5)和精氨基琥珀酸鹽裂解酶(asl，l-精氨基琥珀酸鹽精氨酸-裂解酶，ec4.3.2.)來合成(haines2011、wu2009、morris2006、husson2003、tapiero2002、rogers1994)。ass催化瓜氨酸和天冬氨酸轉化成精氨基琥珀酸鹽，其然后通過asl轉化成精氨酸和富馬酸。精氨酸缺乏型膳食在人體中不引起高氨血癥、乳清酸尿，還不改變成年人體內全身一氧化氮(no)合成的速率(tapiero2002、castillo1995、rogers1994、carey1987、barbul1986、snyderman1959、rose1949)。雖然早產嬰兒似乎需要精氨酸(wu2004)，但精氨酸水平不與嬰兒、兒童和年輕成年人間的年齡相關(lücke2007)。在1992年，takaku和sugimura分別報導人黑素瘤和肝細胞癌(hcc)細胞株似乎需要精氨酸以供生長。其它研究表明聚乙二醇化adi有效治療黑素瘤和肝細胞瘤，而幾乎沒有有害作用。adi-peg20治療在一段時間內需要多個劑量。在許多次治療之后，可產生可限制其持久有效性的抗adi-peg20抗體。因此，本領域中對用于治療中的與抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性以改進和延伸精氨酸耗盡療法的功效的adi存在需要。本發明提供此優點和關于治療癌癥的其它優點。參考文獻：avramisvi,panosyaneh.2005.clinpharmacokinet44:367-393；barbula.1986.jparenteralenteralnutr10:227-238；careygp等人1987.jnutr117:1734-1739；castillol等人1995.amjphysiol268(endocrinolmetab31):e360-367；fuch,sakamotokm.2007.expertopinpharmacother8:1977-1984；hainesrj等人2011.intjbiochemmolbiol2:8-23；hussona等人2003.eurjbiochem270:1887-1899；lücket等人2007.clinchemlabmed45:1525-1530；morrissmjr.2006.amjclinnutr83(增):598s-512s；rogersqr.1994.inproceedingsfromasymposiumhonoringwillardj.visek-fromammoniatocancerandgeneexpression.專業出版物86-1994年4月,agricultureexperimentstation,universityofillinois,211mumfordhall,urbana,il61801,第9-21頁；tapieroh等人2002.biomedpharmacother56:439-445,2002；vierapinheirojp,boosj.2004.brjhaematol125:117-127；wug等人2009.aminoacids37:153-168；wug等人2004.jnutrbiochem15:442-451；zeidana等人2008.expertopinbiolther9:111-119)。發明概要某些實施方案涉及一種分離的精氨酸脫亞氨酶，其中所述分離的精氨酸脫亞氨酶與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性。還包括治療性組合物或藥學組合物，其包含分離的精氨酸脫亞氨酶或其具有adi活性的片段以及藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，組合物為無菌的和/或大體上不含熱原質，諸如內毒素。在一些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶不來自人型支原體。在一些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶來自列于表1中的生物體。在某些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶具有一種或多種類似于或優于adi-peg20的性質。就此而言，所述一種或多種性質包括但不限于kcat、km、最佳ph值、穩定性、體內蛋白水解穩定性或不需要尚未存在于血液中的離子或輔因子或其任何組合。在一些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶與人型支原體精氨酸脫亞氨酶相比具有至少5、10、15或20個表面殘基變化。在某些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶與人型支原體精氨酸脫亞氨酶相比具有約20至135個表面殘基變化、約40至100個表面殘基變化、約30至60個表面殘基變化、約80至100個表面殘基變化或約100至120個表面殘基變化。在某些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶來自唾液支原體(mycoplasmasalivarium)、泡沫支原體(mycoplasmaspumans)、加拿大支原體(mycoplasmacanadense)、耳支原體(mycoplasmaauris)、豬滑液支原體(mycoplasmahyosynoviae)、泄殖腔支原體(mycoplasmacloacale)、鵝支原體(mycoplasmaanseris)、產堿支原體(mycoplasmaalkalescens)、口腔支原體(mycoplasmaorale)、惰性支原體(mycoplasmainers)、火雞支原體(mycoplasmameleagridis)、蜂房支原體(mycoplasmaalvi)、穿透支原體(mycoplasmapenetrans)、雞支原體(mycoplasmagallinarum)、梨支原體(mycoplasmapirum)、靈長類支原體(mycoplasmaprimatum)、發酵支原體(mycoplasmafermentans)、產脂支原體(mycoplasmalipofaciens)、氣管支原體(mycoplasmafelifaucium)、模仿支原體(mycoplasmaimitans)、乳白色支原體(mycoplasmaopalescens)、毛氏支原體(mycoplasmamoatsii)、象支原體(mycoplasmaelephantis)、肺炎支原體(mycoplasmapneumoniae)、龜支原體(mycoplasmatestudinis)、支原體屬某種(mycoplasmasp.)cag:877或支原體屬某種cag:472。與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的說明性精氨酸脫亞氨酶包含seqidno:2至seqidno:28中所列的氨基酸序列中的任何一個或多個。在一些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶已經修飾以移除至少一個聚乙二醇化位點。在與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的精氨酸脫亞氨酶的某些實施方案中，至少一個賴氨酸殘基已通過氨基酸取代進行修飾。就此而言，在某些實施方案中，至少約5個賴氨酸殘基、至少約10個賴氨酸殘基或至少約20個賴氨酸殘基已通過氨基酸取代進行修飾。在一些實施方案中，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的精氨酸脫亞氨酶是經由接頭共價鍵結至peg分子。就此而言，與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的精氨酸脫亞氨酶可共價鍵結至一個或多個peg分子，諸如共價鍵結至約1至約10或約2至約8個peg分子。peg分子可為直鏈或支鏈peg分子且總重均分子量可為約1,000至約40,000或總重均分子量為約10,000至約30,000。在一些實施方案中，在peg經由接頭共價鍵結至本文所描述的adir的情況下，接頭可包含琥珀酰基、酰胺基、酰亞胺基、氨基甲酸酯基、酯基、環氧基、羧基、羥基、碳水化合物、酪氨酸基團、半胱氨酸基團、組氨酸基團、亞甲基或其任何組合。在具體實施方案中，琥珀酰基的來源為琥珀酸琥珀酰亞胺酯。還包括編碼本文所描述的分離的精氨酸脫亞氨酶的多核苷酸、包含所述多核苷酸的載體和包含所述載體的分離的宿主細胞。某些實施方案涉及組合物，其包含如本文所描述與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶和生理學上可接受的載體。在某些實施方案中，組合物還包含化學治療劑。示例性化學治療劑包括但不限于多西他賽(docetaxel)、卡鉑(carboplatin)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatin)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和依維莫司(everolimus)。還包括治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的包含如本文所描述與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶和生理學上可接受的載體的組合物，由此治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展。在某些實施方案中，有需要的患者已確定具有抗adi-peg20抗體。在一些實施方案中，癌癥選自由以下組成的組：肝細胞癌、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、胰腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、間皮瘤、淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、肝細胞瘤、肉瘤、白血病、急性髓樣白血病、復發性急性髓樣白血病、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(nsclc)、腎癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、腦部癌癥、頭頸癌、宮頸癌、睪丸癌和胃癌。一些實施方案包括治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的包含adi-peg20的組合物，且在一段時間之后，向患者施用包含如本文所描述與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶和生理學上可接受的載體的組合物，由此治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展。所述時間段可例如通過檢測患者中預定水平的抗adi-peg20抗體和/或測量或以其它方式觀測患者中的adi活性來確定，其中包含與患者抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的分離的精氨酸脫亞氨酶的組合物是在于患者中檢測到預定水平的所述抗adi-peg20抗體和/或測量或觀測到預定水平的adi活性之后施用。還包括本文所描述的分離的精氨酸脫亞氨酶蛋白，其用于制備或制造用于治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的藥劑。附圖簡述圖1a-1d說明可綴合至本文所描述的adir酶的多種半胱氨酸反應性peg分子。發明詳述本發明的實施方案涉及所選adi酶，其在一些實施方案中經由例如穩定接頭的接頭與peg綴合。在一些實施方案中，adi酶經工程改造或選擇以例如相對于野生型序列或參考序列(參見例如表1)具有少量或以其它方式降低數目的表面賴氨酸殘基。所選adi酶選自來自不同生物體的大量adi酶，此是基于其有益性質而進行。這些性質包括酶在人血液中經由精氨酸adi轉化成瓜氨酸和氨水而形成低精氨酸濃度并維持的能力。在一些實施方案中，所選adi分子與adi-peg20相比對抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性，此類抗體可能因患者先前使用adi-peg20進行的治療而產生。在某些實施方案中，adi酶經聚乙二醇化以提供針對腎清除和蛋白水解的保護，以及降低的免疫原性或抗原性。為增加聚乙二醇化的有效性，對酶進行修飾可工程改造至降低數目的表面賴氨酸殘基并且因此限制可用peg連接位點的數目。在一些情況下，降低賴氨酸殘基的數目提供在剩余的賴氨酸連接殘基處的更完全且均勻的聚乙二醇化。在一些實施方案中，經選擇以將甲氧基-peg連接至adi的peg接頭提供化學穩定鍵聯。預期穩定接頭將增加分子的生物活性壽命。化學上穩定的接頭還將消除水解且減少附著于酶表面的去聚乙二醇化接頭可能發生的免疫反應。這些累積規格產生一個或多個分子，其從患者的血液中有效移除精氨酸且不由來自先前精氨酸耗盡療法的抗adi-peg20抗體中和或清除。分子為聚乙二醇化的，以便延遲因其自身免疫原性產生的中和以及清除。這些因素將允許其替代adi-peg20或除adi-peg20之外(例如作為后繼藥物)進行使用，以延長精氨酸耗盡療法并且因此作為抗癌治療劑增加精氨酸耗盡治療的有效性。正常細胞不需要精氨酸來用于生長，因為其可由瓜氨酸通過ass和asl以兩步法合成精氨酸。相比之下，某些癌癥不表達ass。某些癌癥不表達asl，而其它癌癥可能對ass和/或asl具有降低的表達，或可能不表達ass和/或asl。因此，這些癌癥對于精氨酸而言為營養缺陷型的。此代謝差異可用于發展安全且有效的療法，以治療這些形式的癌癥。adi催化精氨酸經由精氨酸雙水解酶途徑轉化成瓜氨酸，且因此可用于消除精氨酸。除非具體指出為相反的，否則本發明的實踐將使用病毒學、免疫學、微生物學、分子生物學和該領域技術內的重組dna技術的常規方法，下文出于說明目的描述其中的許多方法。此類技術充分解釋于文獻中。參見例如currentprotocolsinproteinscience,currentprotocolsinmolecularbiologyorcurrentprotocolsinimmunology,johnwiley&sons,newyork,n.y.(2009)；ausubel等人,shortprotocolsinmolecularbiology,第3版,wiley&sons,1995；sambrook和russell,molecularcloning:alaboratorymanual(第3版,2001)；maniatis等人molecularcloning:alaboratorymanual(1982)；dnacloning:apracticalapproach,第i卷和第ii卷(d.glover編)；oligonucleotidesynthesis(n.gait編,1984)；nucleicacidhybridization(b.hames和s.higgins編,1985)；transcriptionandtranslation(b.hames和s.higgins編,1984)；animalcellculture(r.freshney編,1986)；perbal,apracticalguidetomolecularcloning(1984)和其它類似文獻。在重組dna、寡核苷酸合成和組織培養和轉化(例如電穿孔、脂質體轉染)中可使用標準技術。酶促反應和純化技術可根據制造商的規范或如本領域中通常所實現或如本文所描述來進行。這些和相關技術和程序通常可根據本領域中熟知的常規方法且如在本說明書通篇中所引用和討論的各種通用和更具體的參考文獻中所描述來進行。除非提供具體定義，否則本文所描述的結合分子生物學、分析化學、合成有機化學和醫學和藥物化學使用的命名法以及分子生物學、分析化學、合成有機化學和醫學和藥物化學的實驗程序和技術為本領域中熟知且常用的。在重組技術、分子生物合成、微生物學合成、化學合成、化學分析、藥物制備、配制和遞送以及患者的治療中可使用標準技術。除非內容另外明確規定，否則如本說明書和隨附權利要求中所用，單數形式“一個/一種(a/an)”和“所述”包括多個參考物。“約”意謂量、水平、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度相對于參考量、水平、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化多達30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。如本文所用，術語“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和非天然氨基酸以及氨基酸類似物和模擬物。舉例來說，天然存在的氨基酸包括在蛋白質生物合成期間所用的20種(l)-氨基酸以及其它氨基酸，諸如4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、高半胱氨酸、瓜氨酸和鳥氨酸。非天然氨基酸包括例如正亮氨酸、正纈氨酸、對氟苯丙氨酸、乙硫氨酸及其類似物，其為本領域技術人員已知的。氨基酸類似物包括天然和非天然氨基酸的修飾形式。此類修飾可包括例如氨基酸上的化學基團和部分的取代或置換或通過氨基酸的衍生化進行。氨基酸模擬物包括例如展現功能類似性質(諸如參考氨基酸的電荷與電荷間隔特征)的有機結構。舉例來說，模擬精氨酸(arg或r)的有機結構將具有以類似分子間隔定位的正電荷部分且與天然存在的arg氨基酸的側鏈的e-氨基具有相同程度的可移動性。模擬物還包括受約束結構，從而維持氨基酸或氨基酸官能團的最佳間隔和電荷相互作用。本領域技術人員已知或可確定什么結構構成功能等效氨基酸類似物和氨基酸模擬物。在本說明書通篇中，除非上下文另外要求，否則字語“包含(comprise)”或諸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的變化形式應理解為意味包括所陳述的要素或整數或要素或整數組，但不排除任何其它要素或整數或要素或整數組。“生物相容”是指材料或化合物通常對生物功能無害并且將不產生任何程度的不可接受的毒性，包括變應原性和疾病病況。術語“不含內毒素”和“大體上不含內毒素”大體上涉及至多含有痕量(例如臨床上對受試者沒有有害生理作用的量)的內毒素并且優選不可檢測量的內毒素的組合物、溶劑和/或容器。內毒素為與某些細菌、典型地革蘭氏陰性細菌相關的毒素，不過內毒素可發現于諸如單核細胞增多性李斯特菌(listeriamonocytogenes)的革蘭氏陽性細菌中。最常見內毒素為發現于各種革蘭氏陰性細菌的外部膜中的脂多糖(lps)或脂寡糖(los)，且其代表這些細菌引起疾病的能力中的中心病原特征。在人體內少量內毒素可引起發熱、血壓降低和炎癥和凝結活化以及其它有害生理作用。因此，在藥物制備中，往往需要從藥物產品和/或藥物容器中移除大多數或所有痕量的內毒素，因為甚至少量即可在人體內引起有害作用。去熱原烘箱可用于此目的，因為典型地需要超過300℃的溫度來分解大多數內毒素。舉例來說，基于諸如注射器或小瓶的主要包裝材料，250℃的玻璃化溫度與30分鐘的保留時間的組合往往足以達成內毒素水平的3log降低。涵蓋其它移除內毒素的方法，包括例如如本文所描述且本領域中已知的色譜法和過濾方法。還包括在諸如哺乳動物細胞的真核細胞中產生多肽且將其從真核細胞中分離以降低(如果不消除)內毒素存在于本發明組合物中的風險的方法。包括在不含血清細胞中產生多肽且將其從不含血清細胞中分離的方法。內毒素可使用本領域中已知的常規技術來檢測。舉例來說，使用來自馬蹄蟹的血液的鱟變形細胞溶解產物測定為一種用于檢測內毒素存在的高度敏感的測定。在此測試中，非常低的lps水平可引起鱟溶解產物的可檢測凝結，其歸因于增強此反應的強大酶促級聯。內毒素還可通過酶聯免疫吸附測定(elisa)定量。要大體上不含內毒素，內毒素水平可小于約0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.09、0.1、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10eu/ml。典型地，1ng脂多糖(lps)對應于約1-10eu。多肽的“半衰期”可指多肽的藥理學、生理或其它活性相對于在向生物體的血清或組織中施用時或相對于任何其它規定時間點的此類活性損失一半所耗費的時間。“半衰期”還可指多肽的量或濃度相對于在向生物體的血清或組織中施用時或相對于任何其它規定時間點的此類量或濃度降低向生物體的血清或組織中施用的起始量的一半所耗費的時間。半衰期可在血清和/或任何一種或多種所選組織中測量。“同源性”是指相同或構成保守取代的氨基酸的數目百分比。同源性可使用諸如gap序列比較程序來確定(deveraux等人,nucleicacidsresearch.12,387-395,1984)，其以引用的方式并入本文中。以此方式，類似或大體上長度不同于本文所列舉的那些的序列可通過將空位插入比對中來比較，此類空位是例如通過gap所用的比較算法來確定。術語“調節”和“改變”包括典型地呈相對于對照的統計顯著或生理學顯著量或程度的“增加”、“提高”或“刺激”以及“降低”或“減少”。“增加”、“刺激”或“提高”的量典型地為“統計顯著”量，且可包括由沒有組合物(例如不存在試劑)或對照組合物所產生的量的1.1、1.2、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30或更多倍(例如500、1000倍)的增加(包括其間的所有整數和范圍，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。“降低”或“減少”的量典型地為“統計顯著”量，且可包括由沒有組合物(例如不存在試劑)或對照組合物產生的量中的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％降低(包括其間的所有整數和范圍)。本文描述了比較值和“統計顯著”量的實例。“患者”或“受試者”是指動物，在某些實施方案中指哺乳動物，且在具體實施方案中指人。在某些實施方案中，可具體規定組合物中任何給定試劑(例如adir、adir-peg)的“純度”。舉例來說，某些組合物所包含的試劑如例如且決不限于通過高效液相色譜法(hplc)(生物化學和分析化學中經常用于分離、識別和定量化合物的管柱色譜法的熟知形式)所測量可為至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％純，包括其間的所有小數和范圍。術語“參考序列”通常涉及編碼序列的核酸或正在與另一序列比較的氨基酸序列。本文所描述的所有多肽和多核苷酸序列被包括作為參考序列，包括通過名稱描述的那些和表格和序列表中描述的那些。術語“序列同一性”或例如包含“與……50％相同的序列”是指在比較窗口上在核苷酸與核苷酸基礎上或氨基酸與氨基酸基礎上序列相同的程度。因此，“序列同一性百分比”可通過在比較窗口上比較兩個最佳比對序列來計算，從而確定在兩個序列中均存在的相同核酸堿基(例如a、t、c、g、i)或相同氨基酸殘基(例如ala、pro、ser、thr、gly、val、leu、ile、phe、tyr、trp、lys、arg、his、asp、glu、asn、gln、cys和met)的位置的數目，以產生匹配位置的數目，將匹配位置的數目除以比較窗口中的位置的總數目(即窗口尺寸)，且將結果乘以100，從而產生序列同一性百分比。用于描述兩種或兩種以上多肽之間的序列關系的術語包括“參考序列”、“比較窗口”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”和“大體同一性”。“參考序列”的長度可為至少12個但經常為15至18個且往往至少25個單體單元，包括核苷酸和氨基酸殘基。由于兩種多肽可各包含(1)兩種多肽之間類似的序列(即僅完全多肽序列的一部分)和(2)兩種多肽之間有分歧的序列，故兩種(或更多種)多肽之間的序列比較是典型地通過在“比較窗口”上比較兩種多肽的序列以識別且比較具有序列相似性的局部區域來進行。“比較窗口”是指具有至少6個、通常約50至約100個、更通常約100至約150個連續位置的概念片段，其中在一序列與具有相同數目的連續位置的參考序列最佳比對之后將兩個序列相比較。對于兩個序列的最佳比對，比較窗口可與參考序列(其不包含添加或缺失)相比包含約20％或更少的添加或缺失(即空位)。用于比對比較窗口的序列的最佳比對可通過算法的電腦化實現方式(wisconsingeneticssoftwarepackagerelease7.0中的gap、bestfit、fasta和tfasta,geneticscomputergroup,575sciencedrivemadison,wi,usa)或通過檢查并且通過所選的各種方法中的任一種產生的最佳比對(即在比較窗口上產生最高百分比同源性)來進行。還可參考如例如由altschul等人所公開的blast家族的程序(nucl.acidsres.25:3389,1997)。序列分析的細節討論可見于ausubel等人的單元19.3(“currentprotocolsinmolecularbiology”,johnwiley&sonsinc,1994-1998,第15章)。序列之間的序列相似性或序列同一性(這些術語在本文中可互換使用)的計算可如下進行。為確定兩個氨基酸序列或兩個核酸序列的同一性百分比，可出于最佳比較目的比對序列(例如為獲得最佳比對可在第一與第二氨基酸或核酸序列中的一者或兩者中引入空位且出于比較目的可將非同源序列忽略)。在某些實施方案中，參考序列中出于比較目的而比對的長度為參考序列的長度的至少30％、優選至少40％、更優選至少50％、60％且甚至更優選至少70％、80％、90％或100％。然后，比較相應氨基酸位置或核苷酸位置處的氨基酸殘基或核苷酸。當第一序列中的位置由與第二序列中相應位置相同的氨基酸殘基或核苷酸占據時，則在該位置處分子為相同的。兩個序列之間的同一性百分比隨序列所共有的相同位置的數目而變化，將為進行兩個序列的最佳比對而需要引入的空位的數目以及各空位的長度考慮在內。序列的比較和兩個序列之間的同一性百分比的確定可使用數學算法來實現。在一些實施方案中，兩個氨基酸序列之間的同一性百分比是使用needleman和wunsch算法(j.mol.biol.48:444-453,1970)來確定，其已并入gcg軟件包中的gap程序，使用blossum62矩陣或pam250矩陣，且空位權重為16、14、12、10、8、6或4且長度權重為1、2、3、4、5或6。在一些實施方案中，兩個核苷酸序列之間的同一性百分比是使用gcg軟件包中的gap程序來確定，其nwsgapdna.cmp矩陣和40、50、60、70或80的空位權重和1、2、3、4、5或6的長度權重。另一示例性參數組(和除非另作說明，否則應使用者)包括blossum62打分矩陣，其中空位罰分為12、空位擴展罰分為4且移碼空位罰分為5。兩個氨基酸或核苷酸序列之間的同一性百分比還可使用e.meyers和w.miller(cabios.4:11-17,1989)的算法來確定，其已并入align程序(版本2.0)，使用pam120權重殘基表，間位長度罰分為12且空位罰分為4。術語“溶解度”是指本文所提供的adir酶溶解于液體溶劑中且形成均勻溶液的性質。溶解度典型地通過每單位體積溶劑的溶質質量(每公斤溶劑的溶質克數、g/dl(100ml)、mg/ml等)、摩爾濃度、重量摩爾濃度、摩爾分數或對濃度的其它類似描述以濃度表示。單位量的溶劑可溶解的溶質的最大平衡量為在指定條件(包括溫度、壓力、ph值和溶劑性質)下所述溶質在所述溶劑中的溶解度。在某些實施方案中，溶解度是在生理ph值或其它ph值下、例如在ph5.0、ph6.0、ph7.0、ph7.2、ph7.4、ph7.6、ph7.8或ph8.0下測量。在某些實施方案中，溶解度是在水或生理緩沖液(諸如pbs或nacl)(在存在或不存在nap的情況下)或本文所描述的其它緩沖液/組合物中測量。在具體實施方案中，溶解度是在相對較低ph值(例如ph6.0)和相對較高鹽(例如500mmnacl和10mmnap)下測量。在某些實施方案中，溶解度是在諸如血液或血清的生物流體(溶劑)中測量。在某些實施方案中，溫度可為約室溫(例如約20、21、22、23、24、25℃)或約體溫(37℃)。在某些實施方案中，adir酶的溶解度在室溫下或在37℃下為至少約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25或30mg/ml。“大體上”或“基本上”意謂幾乎全部或完全，例如某一給定量的95％、96％、97％、98％、99％或更大。“統計顯著”意謂結果不可能偶然出現。統計顯著性可通過本領域中已知的任何方法來確定。顯著性的常用度量包括p值，如果無效假設為真的，則其為所觀測的事件會發生的頻率或概率。如果所獲得的p值小于顯著性水平，則排除無效假設。在簡單情況下，顯著性水平經定義是在0.05或更小的p值下。除非另外明確陳述，否則本說明書中的各實施方案加以必要的變更即適用于每個其它實施方案。在本公開通篇中，可使用以下縮寫：peg，聚乙二醇；adi，精氨酸脫亞氨酶；ss，琥珀酸琥珀酰亞胺酯；ssa，琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺；spa，丙酸琥珀酰亞胺酯；nhs，n-羥基-琥珀酰亞胺；ass1或ass，精氨基琥珀酸鹽合成酶；asl，精氨基琥珀酸鹽裂解酶。編碼adi酶的多核苷酸可衍生、克隆、分離、合成或產生自任何來源，包括例如微生物、重組生物技術或其任何組合。舉例來說，精氨酸脫亞氨酶可克隆自支原體屬微生物。在某些實施方案中，精氨酸脫亞氨酶是克隆自唾液支原體、泡沫支原體、加拿大支原體、耳支原體、豬滑液支原體、泄殖腔支原體、鵝支原體、產堿支原體、口腔支原體、惰性支原體、火雞支原體、蜂房支原體、穿透支原體、雞支原體、梨支原體、靈長類支原體、發酵支原體、產脂支原體、氣管支原體、模仿支原體、乳白色支原體、毛氏支原體、象支原體、肺炎支原體、龜支原體、支原體屬某種cag:877或支原體屬某種cag:472或其任何組合。在一些實施方案中，精氨酸脫亞氨酶克隆自列于表1中的物種。在特定實施方案中，adi包含seqidno:2至seqidno:28中任一者的氨基酸序列或其具有adi活性(例如能夠將精氨酸代謝成瓜氨酸和氨水)的變體或片段或延伸。此類adi酶可使用已知技術制備或合成。在某些實施方案中，如本文所描述的adi酶是與衍生自人型支原體的基準adi-peg20分子相比較。如本文所用，“adi-peg20”是指本領域中已知的adi分子且描述于例如美國專利第6,183,738號和第6,635,462號中；另參見ascierto等人,2005.pegylatedargininedeiminasetreatmentofpatientswithmetastaticmelanoma:resultsfromphaseiandiistudies.jclinoncol23(30):7660-7668；izzof等人(2004)pegylatedargininedeiminasetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:resultsfromphasei/iistudies.jclinoncol22(10):1815-1822；holtsbergfw等人(2002),poly(ethyleneglycol)(peg)conjugatedargininedeiminase:effectsofpegformulationsonitspharmacologicalproperties.jcontrolrelease80(1-3):259-271；kelly等人,(2012)britishjournalofcancer106,324-332。如熟練技術人員將認可，此分子為衍生自人型支原體的聚乙二醇化(peg20,000)adi酶，且相對于野生型人型支原體adi酶具有兩個取代(k112e；p210s)。如本文所描述的精氨酸脫亞氨酶篩選自大量adi酶且被認為與患者的抗adi-peg20抗體具有降低水平的反應性且/或具有其它有益性質。抗adi-peg20抗體可出現在用adi-peg20治療的受試者中且可使用已知方法測量。與抗adi-peg20抗體的反應性可例如使用elisa或熟練技術人員已知的其它類似測定來確定。就此而言，adi-peg20可用作比較來評估與患者抗adi-peg20抗體的交叉反應性水平。與adi-peg20與患者抗adi-peg20抗體的交叉反應性水平相比統計顯著更低的交叉反應性水平可適用本文中。在某些實施方案中，如本文所描述的精氨酸脫亞氨酶與抗adi-peg20抗體具有低交叉反應性或沒有交叉反應性。在某些實施方案中，同與adi-peg20的反應性相比與抗adi-peg20抗體的反應性的任何降低均可為有益的，因此adi酶將改進用于需要精氨酸耗盡療法的患者的處理選擇。因此，在一些實施方案中，如本文所描述的精氨酸脫亞氨酶與患者抗adi-peg20抗體具有與adi-peg20與此類抗體的反應性相比降低的交叉反應性。“adir”在本文中用于指本發明的與抗adi-peg20抗體具有與adi-peg20與此類抗體的反應性相比降低的交叉反應性的adi酶。“adir”名稱用于將本文所識別的分子與如本領域中已知的adi和adi-peg20區分開。adir酶的實例包括seqidno:2至seqidno:28及其氨基酸序列不同于seqidno:1或adi-peg20的變體。在一些實施方案中，本發明的adir酶具有類似于或優于adi-peg20的特性或性質，以降低并維持低血液精氨酸水平以有效治療癌癥。此類性質的實例包括kcat、km、最佳ph值、穩定性、體內蛋白水解穩定性和缺乏對尚未存在于血液中的離子或輔因子的需要或其任何組合。在某些實施方案中，如本文所描述的adir的性質與adi-peg20的類似性質相比為約或至少20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。在一些實施方案中，本文所描述的adir的性質與所比較的adi-peg20的具體性質相比為約或至少約100％、105％、110％、120％、140％、150％、160％、180％、200％、220％、240％、250％、260％、280％、300％、320％、340、350％、360％、400％、420％、450％、460％、500％、520％、550％或更高。因此，在某些實施方案中，adir的kcat為adi-peg20的kcat的約或至少約20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更佳。在某些實施方案中，adir的kcat為adi-peg20kcat的約或至少約100％、105％、110％、120％、125％、140％、150％、160％、180％、200％、220％、240％、250％、260％、280％、300％、320％、340％、350％、360％、400％、420％、450％、460％、500％、520％、550％或更高倍。在某些實施方案中，本文所描述的adir酶或包含其的組合物的kcat為約0.5秒-1至約15秒-1、約1秒-1至約12秒-1、約1秒-1至約10秒-1、約1.5秒-1至約9秒-1、約2秒-1至約8秒-1或約2.5秒-1至約7秒-1。在某些實施方案中，組合物中的adir或adir-peg的kcat為約2.5秒-1至約7.5秒-1。在一些實施方案中，組合物中的adir或adir-peg的kcat為約2.5秒-1、約3秒-1、約3.5秒-1、約4秒-1、約4.5秒-1、約5秒-1、約5.5秒-1、約6秒-1、約6.5秒-1、約7秒-1、約7.2秒-1、約7.5秒-1、約8秒-1、約10秒-1、約15秒-1、約20秒-1、約25秒-1、約30秒-1、約35秒-1、約40秒-1、約45秒-1、約50秒-1、約55秒-1、約60秒-1、約65秒-1、約70秒-1、約75秒-1、約80秒-1、約85秒-1、約90秒-1、約95秒-1或約100秒-1。在某些實施方案中，adir的km為adi-peg20的km的約或至少約5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更佳。在某些實施方案中，adir的km為adi-peg20的km的約或至少約100％、105％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、180％、200％、220％、240％或250％。在特定實施方案中，adir或其聚乙二醇化配制物的km為約0.5μm至約50μm或約1.6μm至約48μm或約0.5μm至約15μm、約1μm至約12μm、約1μm至約10μm、約1.5μm至約9μm、約1.5μm至約8μm或約1.5μm至約7μm。在某些實施方案中，組合物中的adir或adir-peg的km為約1.5μm至約6.5μm。在一些實施方案中，adir或其聚乙二醇化配制物的km為約1.5μm、約1.6μm、約2μm、約2.5μm、約3μm、約3.5μm、約4μm、約4.5μm、約5μm、約5.5μm、約6μm、約6.5μm、約7μm、約8μm、約9μm、約10μm、約12μm、約14μm、約15μm、約16μm、約18μm、約20μm、約22μm、約24μm、約25μm、約26μm、約28μm、約30μm、約32μm、約34μm、約35μm、約36μm、約38μm、約40μm、約42μm、約44μm、約45μm、約46μm、約48μm或約50μm。在某些實施方案中，adir官能團處于接近于人血液的生理ph值的ph值下。因此，在一些實施方案中，adir官能團處于約4至約10.8或約6至約8或約6.5至約7.5的ph值下。在某些實施方案中，adir在約ph7.4下具有良好酶活性。在某些實施方案中，adir在長期儲存期間具有穩定性，且在人體中處理期間具有溫度和蛋白水解穩定性。在一些實施方案中，adir不需要尚未存在于血液中的離子或輔因子來獲得活性。在某些實施方案中，本文所描述的adir通常具有十分不同于人型支原體的氨基酸序列，使得存在表面殘基變化，其將減少或消除抗adi-peg20抗體的抗原位點。在一些實施方案中，在所選adir分子與受試者中的現有抗adi-peg20抗體之間將不存在交叉反應性(例如沒有統計顯著性交叉反應性)，且在受試者中將產生全新的免疫反應而不是現有對人型支原體adi的反應的成熟。因此，在一些實施方案中，如本文所描述的adir與如seqidno:1中所列的人型支原體adi具有20％-85％序列同一性。在某些實施方案中，如本文所描述的adir與人型支原體adi具有甚至更低的序列同一性百分比，諸如10％或15％同一性。在某些實施方案中，如本文所描述的adir與人型支原體adi具有20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％或甚至83％同一性，且仍對抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性。在某些實施方案中，如本文所描述的adir與人型支原體adi相比具有約10-140、15-140或25-140個表面殘基變化。表面殘基可由人型支原體adi的晶體結構識別，且其它生物體的adi的表面殘基可通過序列同源性來確定。如本文所描述的adir與人型支原體adi(參見seqidno:1)相比可具有約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139或約140個表面殘基變化。在一些實施方案中，如本文所描述的adir與人型支原體adi相比具有約10-140、15-140或25-140個表面殘基變化。此類殘基變化不僅需要表面氨基酸殘基。此類殘基變化(或添加或缺失)可在分子的任一末端或可在adi的任何殘基處，使得經修飾adi具有如本文所描述的所需adi活性。要改變的殘基可由人型支原體adi的晶體結構識別，且其它生物體的adi的殘基可通過序列同源性來確定。如本文所描述的adir與人型支原體adi(參見seqidno:1)相比可具有約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139或約140個氨基酸殘基變化。從大量adi酶中，表1列舉了27種adir酶及其相對于人型支原體adi的序列同一性百分比。在某些實施方案中，本文從許多所選物種中識別的adir酶具有規定數目的表面賴氨酸殘基(在某些實施方案中，例如多至30個或更多)。本文識別的與抗adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的adir酶中的某些具有約、至少約或不超過約0、1、2、3、4、5、10、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60個表面賴氨酸殘基，包括其間的所有范圍。術語“多肽”、“蛋白質”和“肽”可互換使用且意謂不限于任何特定長度的氨基酸聚合物。術語“酶”包括多肽或蛋白質催化劑，且關于adir可與蛋白質、多肽或肽互換使用。術語包括修飾，諸如豆蔻酰化、硫酸鹽化、糖基化、磷酰化和信號序列的添加或缺失。術語“多肽”或“蛋白”意謂氨基酸的一個或多個鏈，其中各鏈包含通過肽鍵共價鍵聯的氨基酸，且其中所述多肽或蛋白質可包含多個通過肽鍵非共價和/或共價鍵聯在一起的鏈，其具有天然蛋白質(即由天然存在和具體來說非重組細胞或基因工程改造或重組細胞產生的蛋白質)的序列，且包含具有天然蛋白質的氨基酸序列的分子或具有天然序列的一個或多個氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子。術語“多肽”和“蛋白質”具體來說涵蓋本文所描述的adir酶/蛋白質，或具有adir蛋白質的一個或多個氨基酸的缺失、添加和/或取代的序列。在某些實施方案中，多肽為由重組細胞產生的“重組”多肽，所述重組細胞包含一個或多個重組dna分子，其典型地由以其它方式將不存在于細胞中的異源多核苷酸序列或多核苷酸序列的組合構成。本文提及的術語“分離蛋白”意謂目標蛋白質(1)不含將典型地與其一起發現于自然界中的至少另外一些蛋白質，(2)基本上不含來自相同來源(例如來自相同物種)的其它蛋白質，(3)由來自不同物種的細胞表達，(4)已與至少約50％的在自然界中與其締合的多核苷酸、脂質、碳水化合物或其它材料分離，(5)不與在自然界中與“分離蛋白”締合的蛋白質的部分締合(通過共價或非共價相互作用)，(6)可操作地與在自然界中不與其締合的多肽締合(通過共價或非共價相互作用)，或(7)不存在于自然界中。此類分離蛋白可由基因組dna、cdna、mrna或可能具有合成來源的其它rna或其任何組合編碼。在某些實施方案中，分離蛋白大體上擺脫了在其自然環境中發現的會妨礙其用途(治療、診斷、預防、研究或其它)的蛋白質或多肽或其它污染物。術語“變體”包括因一個或多個取代、缺失、添加和/或插入而不同于本文具體公開的參考多肽(例如seqidno:1至seqidno:28)的多肽。變體多肽為生物活性的，即其持續具有參考多肽的酶促或結合活性。此類變體可由例如遺傳多態性產生和/或來自人操縱。在許多情況下，生物活性變體將含有一個或多個保守取代。“保守取代”為氨基酸取代具有類似性質的另一氨基酸，使得肽化學領域技術人員將預期多肽的二級結構和親水性質大體上不變的取代。如上文所描述，可在本文所描述的多核苷酸和多肽的結構中進行修飾且仍獲得編碼具有所需特性的變體或衍生多肽的功能分子。舉例來說，某些氨基酸可取代蛋白質結構中的其它氨基酸，而沒有明顯損失與諸如抗體的抗原結合區或底物分子上的結合位點的結構的相互作用結合能力。由于是蛋白質的相互作用能力和性質限定了蛋白質的生物功能活性，故可在蛋白質序列和當然其基礎dna編碼序列中進行某些氨基酸序列取代，且仍然獲得具有相似性質的蛋白質。因此，預期可在所公開組合物的肽序列或編碼所述肽的相應dna序列中進行各種變化，而不明顯損失其功效。在進行此類變化時，可考慮氨基酸的親水指數。親水氨基酸指數在賦予蛋白質相互作用生物功能中的重要性為本領域中普遍了解的(kyte和doolittle,1982，其以引用的方式并入本文中)。公認氨基酸的相對親水特性有助于所得蛋白質的二級結構，二級結構又限定了蛋白質與其它分子(例如酶、底物、受體、dna、抗體、抗原及其類似物)的相互作用。已基于各氨基酸的疏水性和電荷特征為其分配親水性指數(kyte和doolittle,1982)。這些值為：異亮氨酸(+4.5)；纈氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸(+2.5)；蛋氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；蘇氨酸(-0.7)；絲氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；組氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸鹽(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；賴氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。本領域中已知某些氨基酸可由具有類似親水性指數或分數的其它氨基酸取代且仍產生具有類似生物活性的蛋白質，即仍獲得生物功能等效蛋白質。在進行此類變化時，親水性指數在±2以內的氨基酸取代為優選的，±1以內的那些為尤其優選的，且±0.5以內的那些為甚至尤其更優選的。本領域中還了解可基于親水性有效地進行相似氨基酸的取代。美國專利4,554,101(具體地以引用的方式整體并入本文中)陳述蛋白質的最大局部平均親水性如由其相鄰氨基酸的親水性所控制與蛋白質的生物學性質相互關聯。如美國專利4,554,101中所詳述，已為氨基酸殘基分配以下親水性值：精氨酸(+3.0)；賴氨酸(+3.0)；天冬氨酸鹽(+3.0±1)；谷氨酸鹽(+3.0±1)；絲氨酸(+0.3)；天冬酰胺(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；蘇氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；組氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；蛋氨酸(-1.3)；纈氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；異亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)；色氨酸(-3.4)。應了解氨基酸可取代具有類似親水性值的另一者且仍獲得生物學等效物，且特定來說，免疫等效蛋白質。在此類變化中，親水性值在±2以內的氨基酸的取代為優選的，±1以內的那些為尤其優選的，且±0.5以內的那些為甚至尤其更優選的。如以上所概述，因此，氨基酸取代通常是基于氨基酸側鏈取代基的相對相似性，例如其疏水性、親水性、電荷、大小及其類似物。將各種前述特征考慮在內的示例性取代為本領域技術人員熟知的，且包括：精氨酸和賴氨酸；谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽；絲氨酸和蘇氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；和纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。氨基酸取代可進一步基于殘基的極性、電荷、溶解度、疏水性、親水性和/或兩親性質的相似性來進行。舉例來說，帶負電荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；帶正電荷的氨基酸包括賴氨酸和精氨酸；且具有不帶電荷的極性頭部基團且具有類似親水性值的氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸；甘氨酸和丙氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；和絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。可呈現保守變化的其它氨基酸群組包括：(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。或者，變體還可含有非保守變化。在一個優選實施方案中，變體多肽因取代、缺失或添加少于約10、9、8、7、6、5、4、3、2個氨基酸或甚至1個氨基酸而不同于天然序列。變體還可(或者)通過例如對多肽的免疫原性、二級結構、酶活性和/或親水性具有最小影響的氨基酸的缺失或添加來修飾。一般來說，變體將展示與參考多肽序列(例如seqidno:1至seqidno:28)的約或至少約30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相似性或序列同一性或序列同源性。此外，涵蓋因添加(例如c端添加、n端添加、兩者)、缺失、截斷、插入或取代約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100或更多個氨基酸而不同于天然或母體序列但保留母體或參考多肽序列的性質或活性的序列。在一些實施方案中，變體多肽有至少一個但少于50、40、30、20、15、10、8、6、5、4、3或2個氨基酸殘基不同于參考序列。在一些實施方案中，變體多肽有約或至少0.5％或1％但小于20％、15％、10％或5％的殘基不同于參考序列。(如果此比較需要比對，則應比對序列以獲得最大相似性。因缺失或插入或失配而被“圈”出的序列視為差異)。在一些實施方案中，adir的長度將為約300至約500個氨基酸，包括其間的所有整數和范圍。在具體實施方案中，adir的長度將為約300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495或500個氨基酸，包括其間的所有整數和范圍。術語“多肽片段”是指天然存在或重組產生的多肽中具有氨基端缺失、羧基端缺失和/或內部缺失或取代的多肽。在某些實施方案中，多肽片段可包含至少5至約400個氨基酸長的氨基酸鏈。應了解，在某些實施方案中，片段為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、150、200、250、300、350或400個氨基酸長。尤其適用的多肽片段包括功能結構域，包括本文所描述的adir的催化性adi結構域。在adir的情況下，適用片段包括但不限于催化結構域和α-螺旋結構域。許多用于綴合至adi的活化peg共價鍵結至賴氨酸殘基。通常存在與賴氨酸殘基相比少很多的peg分子附著于adi。自分子至分子連接的數目與分布均可為不均勻的。任何特定賴氨酸殘基將在僅一小部分adi分子中經修飾。此位點修飾不均勻性和低peg占有率可產生藥物表征與在抗原位點處peg遮擋的有效性的問題。因此，在某些實施方案中，如本文所描述的所選adir酶通過用其它殘基類型進行賴氨酸置換來修飾以減少賴氨酸殘基的數目。此產生更均勻聚乙二醇化蛋白質且增加剩余賴氨酸殘基處的peg占有率。選擇變成其它殘基的具體賴氨酸殘基將經選擇以保留酶活性。此更均勻聚乙二醇化預期提供增加的針對血液中的蛋白水解的保護和增加的對抗原位點與患者抗體的隔離。在某些實施方案中，adir酶如美國專利第6,635,462號中所描述進行修飾。特定來說，adir的天然存在的氨基酸殘基中的一個或多個的修飾可提供一種酶，其更容易復性和配制，由此改進adir和包含其的治療性組合物的制造。在一些實施方案中，adir酶經修飾以移除一個或多個賴氨酸殘基(例如賴氨酸可經另一氨基酸或其類似物或非天然氨基酸取代)。特定來說，在一些實施方案中，adir酶經修飾在等效于seqidno:1(人型支原體adi)的112、374、405或408的位置或這些位置中的一個或多個的組合處不含賴氨酸。在一些實施方案中，adir酶經修飾不含一個或多個賴氨酸殘基，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多個賴氨酸殘基(如果其存在)可經另一氨基酸或其類似物或非天然氨基酸取代。在具體實施方案中，adir酶例如在等效于seqidno:1的位置7、88、137、209和380的位置處具有5個經取代賴氨酸殘基。在一些實施方案中，adir酶例如在等效于seqidno:1的位置7、9、59、88、115、116、137、178、209和380的位置處具有10個經取代賴氨酸殘基。在某些實施方案中，adir酶例如在等效于seqidno:1的位置7、9、59、66、88、91、93、115、116、137、141、178、209、279和位置380的位置處具有15個經取代賴氨酸殘基。在一些實施方案中，adir酶例如在等效于seqidno:1的位置7、9、56、59、66、88、91、93、96、115、116、137、141、178、209、254、279、325、326、380和406的位置處具有21個經取代賴氨酸殘基。在一些情況下，天然adir可發現于微生物中且因此具免疫原性且在患者中從循環中快速清除。這些問題可通過修飾adir以產生“經修飾adir”酶來克服。因此，某些實施方案包括包含“修飾劑”的adir酶，所述修飾劑的實例包括但不限于大分子聚合物、蛋白質、肽、多糖和其它化合物。adir酶和修飾劑可通過共價鍵或非共價相互作用鍵聯以形成穩定綴合物或穩定組合物從而達成所要效應。在某些實施方案中，經修飾adir保留相應未修飾adir(例如具有相同或類似序列)的生物活性且具有與相應未修飾adir相比較長體內半衰期和較低抗原性。在某些實施方案中，經修飾adir保留相應未修飾adir的至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的生物活性。一般來說，經修飾adir保留足夠用于治療用途的生物活性。在一些實施方案中，修飾劑可為生物相容的聚合物或蛋白質或其片段且可增加adir在血液中的半衰期。修飾劑可化學偶合至adir或可適用時經由融合蛋白表達鍵聯至adir。大分子聚合物可包括非肽大分子聚合物，其在某些實施方案中可具有其自己的生物活性。適合的聚合物包括但不限于聚烯醇化合物、聚醚化合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚氨基酸、二乙烯基醚和順丁烯二酸酐的共聚物、n-(2-羥丙基)-甲基丙烯酰胺、多糖、聚氧乙基化多元醇、肝素或其片段、聚烷基-乙二醇及其衍生物、聚烷基-乙二醇及其衍生物的共聚物、聚(乙烯基乙醚)、a,p-聚[(2-羥乙基)-dl-天冬酰胺]、聚羧酸酯、聚氧化乙烯-甲醛、聚丙烯酰基嗎啉、氨基化合物和氧化烯烴的共聚物、聚透明質酸、聚環氧乙烷、乙二酸和丙二酸的共聚物、聚(1,3-二氧雜環戊烷)、乙烯和順丁烯二酰肼共聚物、聚唾液酸、環糊精等。在某些實施方案中，聚合物為聚乙二醇。如本文所用的聚烯醇化合物包括但不限于聚乙二醇(包括單甲氧基聚乙二醇、單羥基聚乙二醇)、聚乙烯醇、聚烯丙醇、聚丁烯醇及其類似物，以及其衍生物，諸如脂質。聚醚化合物包括但不限于聚烷二醇(ho((ch2)xo)nh)、聚丙二醇、聚氧化乙烯(ho((ch2)2o)nh)、聚乙烯醇((ch2choh)n)。聚氨基酸包括但不限于一種類型的氨基酸的聚合物或兩種或兩種以上類型的氨基酸的共聚物，例如聚丙氨酸或聚賴氨酸或其嵌段共聚物。多糖包括但不限于葡聚糖及其衍生物，例如硫酸右旋糖酐；纖維素及其衍生物(包括甲基纖維素和羧甲基纖維素)；淀粉及其衍生物；聚蔗糖等。在具體實施方案中，adir通過與蛋白質或肽偶合來進行修飾，其中一種或多種蛋白質或肽直接或間接鍵聯至adir。蛋白質可為天然存在的蛋白質或其片段，包括但不限于天然存在的人血清蛋白或其片段，諸如甲狀腺素結合蛋白、甲狀腺素轉運蛋白、a1-酸性糖蛋白、轉鐵蛋白、纖維蛋白原、免疫球蛋白、igfc區、白蛋白及其片段。“片段”意謂蛋白質中小于全蛋白但保留所需蛋白質功能的任何部分。如本文所描述的adir可經由共價鍵直接或間接鍵聯至蛋白。直接鍵聯意謂adir的一個氨基酸經由肽鍵或二硫鍵直接鍵聯至修飾蛋白的一個氨基酸。間接鍵聯是指adir與修飾蛋白之間經由在其之間起初存在的化學基團或通過生物或化學手段添加的具體化學基團或以上所提及的鍵聯的組合而鍵聯。在特定實施方案中，adir通過共價連接至一個或多個peg分子來進行修飾。經peg共價修飾(在存在或不存在接頭的情況下)的adir在下文中可稱為“adir-peg”。當與未修飾adir相比時，adir-peg保留大多數其酶活性，免疫原性或抗原性低得多，具有大大延長的循環半衰期，且在腫瘤治療中更有效。“聚乙二醇”或“peg”是指環氧乙烷與水的呈支鏈或直鏈形式的冷凝聚合物的混合物，其由通式h(och2ch2)noh表示，其中n至少為4。“聚乙二醇”或“peg”與數字后綴組合使用以指示其近似重均分子量。舉例來說，peg5,000指總重均分子量為約5,000的peg；peg12,000指總重均分子量為約12,000的peg；且peg20,000指總重均分子量為約20,000的peg。在一些實施方案中，peg的總重均分子量為約1,000至約50,000；約3,000至約40,000；約5,000至約30,000；約8,000至約30,000；約11,000至約30,000；約12,000至約28,000；約16,000至約24,000；約18,000至約22,000；或約19,000至約21,000。在一些實施方案中，peg的總重均分子量為約1,000至約50,000；約3,000至約30,000；約3,000至約20,000；約4,000至約12,000；約4,000至約10,000；約4,000至約8,000；約4,000至約6,000；或約5,000。在具體實施方案中，peg的總重均分子量為約20,000。一般來說，分子量為30,000或更大的peg難以溶解，且配制產物的產量可降低。peg可為支鏈或直鏈。一般來說，peg的分子量增加使adir的免疫原性降低。peg可為支鏈或直鏈，且在某些實施方案中為直鏈。具有本文所描述的分子量的peg可與adir和任選存在的生物相容接頭結合使用，以治療移植物抗宿主疾病(gvhd)或癌癥，包括例如肝細胞癌、急性髓樣白血病(諸如復發性急性髓樣白血病)、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(nsclc)、腎癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、腦部癌癥、頭頸癌、宮頸癌、睪丸癌、胃癌或食道癌，以及本文所描述的其它癌癥。某些實施方案使用硫醇、硫氫基或半胱氨酸反應性peg。在一些實施方案中，硫醇、硫氫基或半胱氨酸反應性peg連接至一個或多個天然存在的半胱氨酸殘基、一個或多個所引入的半胱氨酸殘基(例如用半胱氨酸殘基取代一個或多個野生型殘基、插入一個或多個半胱氨酸殘基))或其任何組合(參見例如doherty等人,bioconjugchem.16:1291-98,2005)。在某些實施方案中，野生型adi半胱氨酸殘基中的某些可首先經另一氨基酸取代以防止peg聚合物連接至野生型半胱氨酸，例如防止peg破壞以其它方式需要的生物活性。一些實施方案使用一種或多種非天然半胱氨酸衍生物(例如高半胱氨酸)替代半胱氨酸。硫醇、硫氫基或半胱氨酸反應性peg的非限制性實例包括甲氧基peg順丁烯二酰亞胺(m-peg-mal)(例如mw2000、mw5000、mw10000、mw20000、mw30000、mw40000)。m-peg-mal與蛋白質和肽中的半胱氨酸側鏈上的硫醇基反應以產生穩定3-硫代琥珀酰亞胺基醚鍵。此反應具高度選擇性且可在溫和條件下在約ph5.0-6.5下在其它官能團存在下進行。市售硫醇、硫氫基或半胱氨酸反應性peg分子的特定實例展示于圖1a-1d中。因此，在某些實施方案中，adir酶綴合至本文所描述的硫醇、硫氫基或半胱氨酸反應性peg分子中的任何一個或多個。adir可在存在或不存在接頭的情況下共價鍵結至修飾劑，諸如peg，不過優選實施方案使用接頭。adir可如例如以下文獻所描述使用本領域中已知的方法經由生物相容接頭共價鍵結至peg：park等人,anticancerres.,1:373-376(1981)；以及zaplipsky和lee,polyethyleneglycolchemistry:biotechnicalandbiomedicalapplications,j.m.harris編,plenumpress,ny,第21章(1992)，其公開內容以本文引用的方式并入本文中。在一些情況下，adir可例如通過氨基、硫氫基、羥基、羧基或其它基團直接偶合(即不使用接頭)至諸如peg的修飾劑。用于使adir共價連接至修飾劑(例如peg)的接頭可為任何生物相容接頭。如上文所論述，“生物相容”表明化合物或基團為無毒的且可在體外或體內使用而不會引起損傷、疾病、疾病或死亡。諸如peg的修飾劑可例如經由醚鍵、硫醇鍵、酰胺鍵或其它鍵鍵結至接頭。在一些實施方案中，適合的接頭的總鏈長可為約1-100個原子、1-80個原子、1-60個原子、1-40個原子、1-30個原子、1-20個原子或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個原子，例如其中鏈中的原子包含c、s、n、p和/或o。在某些實施方案中，接頭為任選存在的，例如peg綴合的adir酶不包含接頭。在一些情況下，接頭基團包括例如琥珀酰基、酰胺基、酰亞胺基、氨基甲酸酯基、酯基、環氧基、羧基、羥基、碳水化合物、酪氨酸基團、半胱氨酸基團、組氨酸基團、亞甲基及其組合。穩定接頭的特定實例包括琥珀酰亞胺、丙酸、羧基甲醇化物鍵聯、醚、氨基甲酸酯、酰胺、胺、尿素、酰亞胺、脂族c-c鍵和硫醚。在某些實施方案中，生物相容接頭為琥珀酸琥珀酰亞胺酯(ss)基團。其它適合的接頭包括氧基羰基咪唑基團(包括例如羰基咪唑(cdi))、硝基苯基(包括例如碳酸硝基苯酯(ncp)或碳酸三氯苯酯(tcp))、甲苯磺酸酯(trysylate)基團、醛基、異氰酸酯基、乙烯基砜基或伯胺。在某些實施方案中，接頭衍生自ss、spa、scm或nhs；在某些實施方案中，使用ss、spa或nhs，且在一些實施方案中，使用ss或spa。因此，在某些實施方案中，可能的接頭可由以下各項形成：甲氧基-peg琥珀酸琥珀酰亞胺酯(ss)、甲氧基-peg戊二酸琥珀酰亞胺酯(sg)、甲氧基-peg碳酸琥珀酰亞胺酯(sc)、甲氧基-peg琥珀酰亞胺基羧甲基醚(scm)、甲氧基-peg2n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)、甲氧基-peg丁酸琥珀酰亞胺酯(sba)、甲氧基-peg丙酸琥珀酰亞胺酯(spa)、甲氧基-peg琥珀酰亞胺基戊二酸酰胺和/或甲氧基-peg琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺。接頭的其它實例包括但不限于以下中的一者或多者：-o-、-nh-、-s-、-c(o)-、c(o)-nh、nh-c(o)-nh、o-c(o)-nh、-c(s)-、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-o-ch2-、-ch2-o-、-o-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-、-o-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-o-、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-、-nh-c(o)-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、-nh-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2、-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-ch2、-c(o)-nh-ch2-、-c(o)-nh-ch2-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-、-o-c(o)-nh-ch2-ch2-、-nh-ch2-、-nh-ch2-ch2-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-ch2-nh-ch2-、-c(o)-ch2-、-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-c(o)-nh-ch2-ch2-nh-c(o)-ch2-、二價環烷基、-n(r6)-，r6為h或選自由以下組成的組的有機基團：烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基和經取代芳基。另外，本文所描述的接頭部分中的任一者可進一步包括包含1至20個環氧乙烷單體單元[即-(ch2ch2o)1-20-]的環氧乙烷寡聚物鏈。即，環氧乙烷寡聚物鏈可存在于在接頭之前或之后且任選在包含兩個或兩個以上原子的接頭部分的任何兩個原子之間。另外，如果寡聚物鄰近聚合物片段，則寡聚物鏈將不被視為接頭部分的一部分，而僅僅表示聚合物片段的延伸部分。具體示例性peg分子和接頭描述于下表a中。在某些實施方案中，adir酶包含一個或多個peg分子和/或如本文所描述(例如表a中)的接頭。peg連接至adir增加adir的循環半衰期。一般來說，peg連接至adir的伯胺。如熟練技術人員將已知，在adir上peg或其它修飾劑的連接位點的選擇是通過蛋白質的活性結構域內的各個位點的作用來確定。peg可連接至adir的伯胺，而不會產生酶活性的實質性損失。舉例來說，存在于adir中的賴氨酸殘基全部是如本文所描述的adir可經由生物相容接頭(諸如ss、spa、scm、ssa和/或nhs)連接至peg的可能點。如本領域技術人員鑒于本公開將顯而易知，peg還可連接至adir上的其它位點。1至約30個peg分子可共價鍵結至adir。在某些實施方案中，adir經一個peg分子修飾(即包含一個peg分子)。在一些實施方案中，adir經超過一個peg分子修飾。在特定實施方案中，adir經約1至約10或約7至約15個peg分子或約2至約8或約9至約12個peg分子修飾。在一些實施方案中，adir經約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個peg分子修飾。在具體實施方案中，adir經每個adir4.5-5.5個peg分子修飾。在一些實施方案中，adir經5±1.5個peg分子修飾。在某些實施方案中，adir中約15％至約70％的伯氨基經peg修飾，在一些實施方案中，精氨酸脫亞氨酶中的約20％至約65％、約25％至約60％，或在某些實施方案中，約30％至約55％或45％至約50％，或在一些實施方案中，約50％的伯氨基經peg修飾。當peg共價鍵結至adir的末端時，可能需要僅使用1個peg分子。adir上peg單元的數目增加使酶的循環半衰期增加。然而，adir上peg單元的數目增加使酶的比活性降低。因此，如本領域技術人員鑒于本公開將顯而易知，需要在兩者之間達成平衡。在一些實施方案中，生物相容接頭的共同特征在于其經由琥珀酰亞胺基連接至精氨酸脫亞氨酶的伯胺。一旦與adir偶合，ss-peg具有緊挨著peg的酯鍵，其可賦予此位點血清酯酶敏感性，該血清酯酶可在體內從adir釋放peg。spa-peg和peg2-nhs不具有酯鍵，因此其不對血清酯酶敏感。連接至蛋白質的peg可為直鏈，如在ss-peg、spa-peg和sc-peg情況下，或可使用peg的支鏈，如在peg2-nhs情況下。在某些實施方案中，位于或鄰近酶的催化區域的與adir締合的聚乙二醇化位點經修飾。在某些實施方案中，詞組“聚乙二醇化位點”定義為adi或adir中可經聚乙二醇共價修飾的任何位點或位置。“聚乙二醇化位點”可視為位于或鄰近酶的催化區域，其中位點的聚乙二醇化使得酶的催化活性顯著降低。此類位點的聚乙二醇化傳統上引起酶的鈍化。舉例來說，來自人型支原體的adi在可視為位于或鄰近酶的催化區域的112位置處具有賴氨酸。peg連接至112位置處的此賴氨酸可使酶失活。此外，來自人型支原體的adi在可視為位于或鄰近酶的催化區域的397位置處具有半胱氨酸。397位置處的半胱氨酸的氨基酸取代可使酶失活。特定來說，丙氨酸、組氨酸、精氨酸、絲氨酸、賴氨酸或酪氨酸取代397位置處的半胱氨酸可引起所有可檢測酶活性的損失。來自人型支原體的adi具有三個接近此保守半胱氨酸定位的賴氨酸殘基，具體來說為lys374、lys405和lys408。peg連接至lys374、lys405、lys408或其組合可使酶失活。應了解，衍生自其它生物體的adir還可具有對應于來自人型支原體的adi的112位置的聚乙二醇化位點。此外，來自一些生物體的adi可具有對應于與來自人型支原體的adi的112位置相同的總體位置的賴氨酸殘基。來自此類生物體的adi中的賴氨酸的位置為熟練人員已知的且描述于美國專利第6,635,462號中。因此，一些實施方案提供adir的多肽鏈中的某些氨基酸取代。這些氨基酸取代提供經修飾adir，其在由修飾劑例如在聚乙二醇化后修飾時損失較少活性。通過消除位于或鄰近酶的催化區域的聚乙二醇化位點或其它已知修飾位點，可達成最佳修飾(例如聚乙二醇化)，而不損失活性。在一些實施方案中，舉例來說，如上文所說明，氨基酸取代使用非天然氨基酸來綴合至peg或其它修飾劑(參見例如degraaf等人,bioconjugchem.20:1281-95,2009)。因此，某些實施方案包括經由一個或多個非天然氨基酸綴合至一個或多個peg的adir酶。在一些實施方案中，非天然氨基酸包含具有選自由以下組成的組的官能團的側鏈：烷基、芳基、芳基鹵化物、乙烯基鹵化物、烷基鹵化物、乙酰基、酮、氮丙啶、腈、硝基、鹵化物、酰基、酮基、疊氮基、羥基、肼、氰基、鹵基、酰肼、烯基、炔基、醚、硫醚、環氧化物、砜、硼酸、硼酸酯(boronateester)、硼烷、苯基硼酸、硫醇、硒基、磺酰基、硼酸酯(borate)、硼酸酯(boronate)、磷酸基、膦酰基、膦、雜環-、吡啶基、萘基、二苯甲酮、約束環(諸如環辛炔)、硫酯、烯酮、亞胺、醛、酯、硫代酸、羥胺、氨基、羧酸、α-酮基甲酸、α或β不飽和酸和酰胺、乙醛酰基酰胺和有機硅烷基團。在一些實施方案中，非天然氨基酸選自由以下組成的組：對乙酰基-l-苯丙氨酸、o-甲基-l-酪氨酸、l-3-(2-萘基)丙氨酸、3-甲基-苯丙氨酸、o-4-烯丙基-l-酪氨酸、高半胱氨酸、4-丙基-l-酪氨酸、三-o-乙酰基-glcnacβ-絲氨酸、β-o-glcnac-l-絲氨酸、三-o-乙酰基-galnac-α-蘇氨酸、α-galnac-l-蘇氨酸、左旋多巴、氟化苯丙氨酸、異丙基-l-苯丙氨酸、對疊氮基-l-苯丙氨酸、對酰基-l-苯丙氨酸、對苯甲酰基-l-苯丙氨酸、l-磷酸絲氨酸、膦酰基絲氨酸、膦酰基酪氨酸、對碘-苯丙氨酸、對溴苯丙氨酸、對氨基-l-苯丙氨酸和異丙基-l-苯丙氨酸。雖然adir-peg為本文所描述的說明性經修飾adir，但如熟練人員將認可，adir可經其它聚合物或適當分子修飾以獲得所要效應，尤其是降低抗原性和增加血清半衰期。應了解，一些實施方案是基于以下理解：當經由重組技術制備時，精氨酸脫亞氨酶的某些結構特征可阻止或妨礙適當和快速復性。特定來說，這些結構特征妨礙或阻止酶在重組制備期間呈現活性構象。在一些實施方案中，術語“活性構象”定義為允許由未修飾或經修飾精氨酸脫亞氨酶產生的酶活性的三維結構。活性構象可尤其為催化精氨酸轉化成瓜氨酸所必需的。術語“結構特征”可定義為由特定氨基酸或氨基酸組合產生的多肽鏈的任何特性、質量或性質。舉例來說，精氨酸脫亞氨酶可含有在正常肽鏈中產生彎曲或扭折且因此防礙酶在酶的復性期間呈現活性構象的氨基酸。特定來說，來自人型支原體的精氨酸脫亞氨酶在210位置處具有脯氨酸，其可在肽鏈中產生彎曲或扭折，從而使得酶在重組制備期間更難以復性。應了解，衍生自其它生物體的精氨酸脫亞氨酶還可具有對應于來自人型支原體的精氨酸脫亞氨酶的210位置的位點。因此，提供關于野生型精氨酸脫亞氨酶的多肽鏈中的某些氨基酸取代的一些實施方案。實例包括消除精氨酸脫亞氨酶的肽鏈中的問題結構特征的取代。還包括提供經修飾精氨酸脫亞氨酶的改進的復性的取代。這些氨基酸取代使得可能使用降低量的緩沖液使經修飾精氨酸脫亞氨酶快速復性。這些氨基酸取代還可提供增加產量的復性經修飾精氨酸脫亞氨酶。在一些實施方案中，經修飾精氨酸脫亞氨酶在p210或等效殘基處具有氨基酸取代。如上文所提及，衍生自人型支原體的精氨酸脫亞氨酶具有位于210位置處的氨基酸脯氨酸。雖然不限制本發明，但認為在位置210處氨基酸脯氨酸的存在在正常多肽鏈中產生彎曲或扭折，從而增加使某些精氨酸脫亞氨酶復性(即再折疊)的難度。取代位置210處的脯氨酸使得可能使用降低量的緩沖液使經修飾精氨酸脫亞氨酶快速復性。取代位置210(或等效殘基)處的脯氨酸還可提供增加產量的復性經修飾精氨酸脫亞氨酶。在一些實施方案中，位置210(或等效殘基)處的脯氨酸經絲氨酸取代。其它取代的非限制性實例包括pro210至thr210、pro210至arg210、pro210至asn210、pro210至gln210或pro210至met210。通過消除那些與野生型精氨酸脫亞氨酶的位置210的氨基酸相關的結構特征，可達成酶的最佳再折疊。本文所提供的方法可涉及體外或體內應用。在體外應用(包括細胞培養應用)的情況下，可添加本文所描述的化合物至培養物中的細胞中且然后孵育。本文所描述的化合物還可用于促進使用本領域中熟知的抗體制備技術制備單株和/或多株抗體。如本領域技術人員將顯而易知，單株和/或多株抗體可然后用于多種診斷應用。施用本文所描述的化合物或組合物的體內手段將視預期應用而不同。以純形式或以適當藥學組合物形式施用本文所描述的adir組合物可經由接受的用于提供類似功效的藥劑投藥模式中的任一種來進行。藥學組合物可將adir(例如adir-peg、adir-peg20)與適當的生理學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合來制備，且可配制成諸如以下的呈固體、半固體、液體或氣態形式的制劑：片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球和氣霧劑。此外，其它藥物活性成分(包括如本文其它地方所描述的其它抗癌劑)和/或適合的賦形劑(諸如鹽、緩沖液和穩定劑)可(但不需要)存在于組合物內。投藥可通過包括以下的多種不同途徑來達成：口服、腸胃外、鼻內、靜脈內、真皮內、皮下或局部。投藥模式取決于所要治療或預防的病狀的性質。因此，adir酶(例如adir-peg、adir-peg20)可經口、鼻內、腹膜內、腸胃外、靜脈內、淋巴內、瘤內、肌肉內、經間質、動脈內、皮下、眼內、滑膜內、經上皮和經皮施用。在投藥之后，減輕、抑制、預防癌癥或延遲其進展和/或轉移的量視為有效量。在某些實施方案中，本文的adir組合物使患者的中值存活時間增加統計顯著量。在一些實施方案中，本文所描述的adir治療使患者的中值存活時間增加4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、15周、20周、25周、30周、40周或更久。在某些實施方案中，adir治療使患者的中值存活時間增加1年、2年、3年或更久。在一些實施方案中，本文所描述的adir治療使無進展存活增加2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更久。在某些實施方案中，本文所描述的adir治療使無進展存活增加1年、2年、3年或更久。在某些實施方案中，施用的量足以使腫瘤消退，正如由有活力腫瘤的量的統計顯著性降低，例如至少10％、20％、30％、40％、50％或腫瘤質量的更大降低；或由掃描尺寸改變(例如具有統計顯著性的減小)所指示。在某些實施方案中，施用的量足以使得疾病穩定。在某些實施方案中，施用的量足以產生具有熟練臨床醫師已知的特定疾病征象的癥狀的臨床相關減輕。在某些實施方案中，施用的量足以抑制no合成、抑制血管生成和或足以誘導腫瘤細胞凋亡或其任何組合。no合成、血管生成和凋亡可使用本領域中已知的方法來測量，參見例如currentprotocolsinimmunologyorcurrentprotocolsinmolecularbiology,johnwiley&sons,newyork,n.y.(2009及其更新)；ausubel等人,shortprotocolsinmolecularbiology,第3版,wiley&sons,1995；和其它相似參考文獻。在一些實施方案中，施用的量抑制no合成且抑制黑素瘤生長，且補充、增加或協同加強如本文所描述的其它化學治療劑，諸如順鉑。因此，一些實施方案提供一種通過與順鉑組合施用adir-peg20來治療黑素瘤的方法，其中該治療耗盡內源性一氧化氮(no)。治療的精確劑量和持續時間隨正在治療的疾病而變且可根據經驗使用已知測驗程序或通過在本領域中已知的模型系統中測試組合物并由其推斷來確定。還可進行控制臨床試驗。劑量還可隨所要緩解的病狀的嚴重性而變化。通常配制并施用藥學組合物以發揮治療有效作用，同時將不需要的副作用減至最少。組合物可一次性施用，或可分成要按多個時間間隔施用的許多較小劑量。對于任何特定受試者，具體給藥方案可根據個體需要隨時間推移進行調節。adir(例如adir-peg)組合物可單獨或與諸如以下的其它已知癌癥治療組合施用：放射療法、化學療法、移植、免疫療法、激素療法、光動力療法等。組合物還可與抗生素組合施用。adir組合物還可單獨或與adi-peg20治療組合施用。在某些實施方案中，如本文所描述的adir是用于已經adi-peg20療法和已產生抗adi-peg20抗體的患者中。此類患者不再受益于adi-peg20治療，因為酶由抗體中和。因此，在某些實施方案中，本發明提供一種治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的包含adi-peg20的組合物，且在一段時間之后，向患者施用包含如本文所描述的adir的組合物，由此治療癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展。在所述方法的一些實施方案中，所述時間段是通過檢測患者中的預定水平的抗adi-peg20抗體來確定，其中包含adir的組合物是在檢測到預定水平的所述抗adi-peg20抗體之后施用。在某些實施方案中，可確定要用adi-peg20和本文所描述的adir酶治療的患者中的抗adi-peg20抗體的閾值水平或預定水平。抗adi-peg20抗體的“預定閾值水平”(還稱為“預定水平”或“預定截止值”)或有時稱為預定截止值可使用本領域中已知的方法來確定，例如使用接受者操作特性曲線(receiveroperatorcharacteristiccurves)或“roc”曲線來確定。在一些實施方案中，甚至非常低水平的抗adi-peg20抗體即被認為足以成為將治療由adi-peg20轉換成本文所描述的adir-peg的根據。在某些實施方案中，將確定何時結束adi-peg20治療并開始用本文所描述的adir組合物治療的抗adi-peg20的適當水平可由熟練臨床醫師確定。在一些實施方案中，所述時間段是通過檢測或以其它方式觀測患者中的adi活性來確定，其中組合物是在檢測或觀測到預定水平的adi活性之后施用。在特定實施方案中，組合物是在檢測或觀測到患者中的降低水平的adi活性之后施用。adi活性可直接地例如通過測定生物樣品的至少一個adi活性指示物，或間接地例如通過觀測adi-peg20治療的所需或預期效果來測量。在某些實施方案中，將確定何時結束adi-peg20治療并開始用本文所描述的adir-peg治療的adi活性的適當水平可由熟練臨床醫師確定。因此，施用這些和相關藥學組合物的典型途徑包括但不限于口服、局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、頰內、直腸、陰道和鼻內。如本文所用，術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。某些藥學組合物經配制使得允許其中所含的活性成分在向患者施用組合物之后為生物可利用的。將向受試者或患者施用的組合物可采取一個或多個劑量單位的形式，其中例如片劑可為單一劑量單位，且本文所描述的呈氣霧劑形式的adir組合物的容器可容納多個劑量單位。制備此類劑型的實際方法為已知的，或是為本領域技術人員將顯而易知的；例如參見remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版(philadelphiacollegeofpharmacyandscience,2000)。所要施用的組合物在任何情況下均將含有治療有效量的本文所描述的adir-peg，諸如adir-peg20，用于治療根據本文教示的相關疾病或病狀。在某些實施方案中，藥學或治療性組合物為無菌和/或無熱原的。藥學組合物可呈固體或液體形式。在一些實施方案中，載體為微粒，使得組合物例如呈片劑或粉末形式。載體可為液體，并且組合物為例如施用口服油、可注射液體或氣霧劑，其適合用于例如吸入投藥。當旨在用于口服投藥時，藥學組合物通常呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式包括在本文中視為固體或液體的形式內。作為用于口服投藥的固體組合物，藥學組合物可配制成粉末、顆粒、壓制片劑、丸劑、膠囊、口嚼膠、干膠片或其類似物。此類固體組合物將典型地含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，可存在以下中的一者或多者：粘合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、primogel、玉米淀粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或sterotex；助流劑，諸如膠體二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或桔子味調味劑；和著色劑。當藥學組合物呈膠囊(例如明膠膠囊)形式時，其除以上類型的材料之外可含有諸如聚乙二醇或油的液體載體。藥學組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。作為兩個實例，液體可用于口服投藥或用于通過注射遞送。當旨在用于口服投藥時，優選組合物除本發明化合物之外含有以下中的一者或多者：甜味劑、防腐劑、染色劑/著色劑和增味劑。在旨在通過注射施用的組合物中，可包括以下中的一者或多者：表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖液、穩定劑和等滲劑。液體藥學組合物(無論其為溶液、懸浮液抑或其它類似形式)可包括以下助劑中的一者或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(在某些實施方案中為生理鹽水)、林格氏溶液(ringer’ssolution)、等滲氯化鈉、不揮發性油(諸如可充當溶劑或懸浮介質的合成甘油單酯或甘油二酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩沖液，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和用于調節張力的試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可封閉于安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。生理鹽水為優選助劑。可注射藥學組合物優選為無菌的。旨在用于腸胃外或口服投藥的液體藥學組合物應含有一定量的如本文所公開的adir(例如adir-peg、adir-peg20)，使得將獲得適合的劑量。典型地，此量為含于組合物中的至少0.01％的adir。當旨在用于口服投藥時，此量可在組合物重量的0.1％與約70％之間變化。某些口服藥學組合物含有約4％與約75％之間的adir。在某些實施方案中，藥學組合物和制劑經制備使得腸胃外劑量單位在稀釋之前含有0.01重量％至10重量％之間的adir。藥學組合物可旨在用于局部投藥，在此情況下載體可適當包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。舉例來說，基質可包含以下中的一者或多者：礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、諸如水和乙醇的稀釋劑以及乳化劑和穩定劑。增稠劑可存在于用于局部投藥的藥學組合物中。如果旨在用于經皮投藥，則組合物可包括經皮貼片或離子透入裝置。藥學組合物可旨在用于以例如栓劑的形式直腸投藥，栓劑將在直腸中融化并釋放藥物。用于直腸投藥的組合物可含有油脂性基質作為適合的無刺激性賦形劑。此類基質包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。藥學組合物可包括改變固體或液體劑量單位的物理形式的各種材料。舉例來說，組合物可包括形成包圍活性成分的包衣外殼的材料。形成包衣外殼的材料典型地為惰性的，且可選自例如糖、蟲膠和其它腸溶衣劑。或者，活性成分可包裹于明膠膠囊中。呈固體或液體形式的藥學組合物可包括結合于adir(例如adir-peg)且由此幫助遞送化合物的試劑。可在此能力中起作用的適合的試劑包括單株或多株抗體、一種或多種蛋白質或脂質體。藥學組合物可基本上由可以氣霧劑形式施用的劑量單位組成。術語氣霧劑用于表示從具有膠體性質的系統變化至由加壓包裝組成的系統的多種系統。遞送可通過液化或壓縮氣體或通過分配活性成分的適合的幫浦系統來進行。氣霧劑可以單相、雙相或三相系統形式遞送來遞送活性成分。氣霧劑的遞送包括必需容器、活化劑、閥、亞容器及其類似物，其一起可形成套組。本領域普通技術人員不進行過度實驗即可確定優選氣霧劑。藥學組合物可通過藥學技術中熟知的方法來制備。舉例來說，旨在通過注射施用的藥學組合物可如下制備：通過將包含如本文所描述的adir(例如adir-peg)和任選存在的鹽、緩沖液和/或穩定劑中的一個或多個的組合物與無菌蒸餾水組合以形成溶液。可添加表面活性劑以促進形成均勻溶液或懸浮液。表面活性劑為與adir(例如adir-peg)組合物非共價相互作用以促進adir(例如adir-peg)溶解或均勻懸浮于水性遞送系統中的化合物。組合物可以治療有效量施用，所述治療有效量將視包括以下的多種因素而不同：所用具體化合物(例如adir-peg)的活性；化合物的代謝穩定性和作用時長；患者的年齡、體重、總體健康、性別和膳食；投藥模式和時間；排泄速率；藥物組合；特定病癥或病狀的嚴重性；和經受治療的受試者。本文所描述的化合物的治療有效量為有效抑制腫瘤生長的量。一般來說，以小劑量起始治療，小劑量可以小增量增加直至達成在所述情形下的最佳效果。一般來說，化合物的治療劑量可為約1至約200mg/kg每周兩次至約每兩周一次。舉例來說，劑量可為以2ml靜脈注射形式約1mg/kg每周一次至約20mg/kg每3天一次。在一些實施方案中，劑量可為約每3天一次、約每周一次、約每周兩次或約每2周一次施用約50iu/m2至約700iu/m2。在某些實施方案中，劑量可為約每3天一次、約每周一次、約每周兩次或約每2周一次施用約50iu/m2、60iu/m2、70iu/m2、80iu/m2、90iu/m2、100iu/m2、110iu/m2、120iu/m2、130iu/m2、140iu/m2、150iu/m2、160iu/m2、170iu/m2、180iu/m2、190iu/m2、200iu/m2、210iu/m2、220iu/m2、230iu/m2、240iu/m2、250iu/m2、260iu/m2、270iu/m2、280iu/m2、290iu/m2、300iu/m2、310iu/m2、約320iu/m2、約330iu/m2、340iu/m2、約350iu/m2、360iu/m2、370iu/m2、380iu/m2、390iu/m2、400iu/m2、410iu/m2、420iu/m2、430iu/m2、440iu/m2、450iu/m2、500iu/m2、550iu/m2、600iu/m2、620iu/m2、630iu/m2、640iu/m2、650iu/m2、660iu/m2、670iu/m2、680iu/m2、690iu/m2或約700iu/m2。在某些實施方案中，劑量可由熟練臨床醫師按需要進行修改。在一些情況下，adir-ss-peg5,000情況下的最佳劑量可為約每周兩次，而adir-ss-peg20,000情況下的最佳劑量可為約每周一次至約每兩周一次。在某些實施方案中，adir-ss-peg20,000情況下的最佳劑量可為約每周兩次。adir(例如adir-peg)在注射之前可與磷酸鹽緩沖鹽水溶液或本領域技術人員已知的任何其它適當的溶液混合。在一些實施方案中，包含adir-peg的液體組合物包含約10至約12mg的adir；約20至約40mg的聚乙二醇；約1.27mg±5％磷酸二氫鈉，usp；約3mg±5％磷酸氫二鈉，usp；約7.6mg±5％氯化鈉，usp；在約6.6至約7的ph值下；含于適當量的注射用水(例如約1ml或約2ml)中。在一些實施方案中，包含adir-peg的液體組合物包含組氨酸-hcl，且在某些實施方案中，組合物緩沖液為約0.0035m組氨酸-hcl至約0.35m組氨酸-hcl。在一個特定實施方案中，組合物是于包含ph6.8下的0.035m組氨酸-hcl的緩沖液中在0.13m氯化鈉存在下進行配制。在某些實施方案中，組合物是于包含ph6.8下的0.02m磷酸鈉緩沖液的緩沖液中在0.13m氯化鈉存在下進行配制。在一些實施方案中，包含adir-peg的液體組合物包含約10至約12mg的adir；約20至約40mg的聚乙二醇；約5.4mg±5％組氨酸，usp；約7.6mg±5％氯化鈉，usp；在約6.6至約7的ph值下；含于適當量的注射用水(例如約1ml或約2ml)中。在一些實施方案中，包含adir(例如adir-peg)的組合物的ph值為約5至約9、約6至約8或約6.5至約7.5。在一些實施方案中，包含adir的組合物的ph值為約6.8±1.0。在一些實施方案中，包含adir(例如adir-peg)的組合物中的游離peg在1-10％之間。在一些實施方案中，其為總peg的小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。在某些實施方案中，包含adir(例如adir-peg)的組合物中的未修飾adir小于約1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或小于0.1％。一般來說，包含adir-peg的組合物的總雜質小于或等于約4％、3％、2％、1.5％、1％或0.5％。在一些實施方案中，內毒素限值滿足陳述于usp中的要求，即≤50eu/ml。在一些實施方案中，包含adir(例如adir-peg)的組合物中的游離硫氫基大于約90％。在一些實施方案中，包含adir或adir-peg的組合物中的游離硫氫基為約91％、約92％、約93％、約94％或約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或更多。在一些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的km為約0.1μm或0.5μm至約15μm，或為約1μm至約12μm、約1μm至約10μm、約1.5μm至約9μm、約1.5μm至約8μm或約1.5μm至約7μm。在某些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的km為約1.0μm至約10μm或約1.5μm至約6.5μm。在一些實施方案中，組合物中的adir或adir-peg的km為約、至少約或小于約0.1μm、約0.5μm、約1.0μm、約1.5μm、約2μm、約2.5μm、約3μm、約3.5μm、約4μm、約4.5μm、約5μm、約5.5μm、約6μm、約6.5μm或約7μm或約8μm或約9μm或約10μm。在一些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的kcat為約0.5秒-1至約80秒-1或約0.5秒-1至約70秒-1或約0.5秒-1至約60秒-1或約0.5秒-1至約50秒-1或約0.5秒-1至約40秒-1或約0.5秒-1至約30秒-1或約0.5秒-1至約20秒-1或約0.5秒-1至約15秒-1，或為約0.5秒-1至約80秒-1或約1秒-1至約80秒-1或約5秒-1至約80秒-1或約10秒-1至約80秒-1或約20秒-1至約80秒-1或約30秒-1至約80秒-1或約40秒-1至約80秒-1或約50秒-1至約80秒-1或約60秒-1至約80秒-1或約70秒-1至約80秒-1或約1秒-1至約12秒-1、約1秒-1至約10秒-1、約1.5秒-1至約9秒-1、約2秒-1至約8秒-1或約2.5秒-1至約7秒-1。在某些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的kcat為約2.5秒-1至約7.5秒-1。在一些實施方案中，組合物中的adir或adir-peg的kcat為約或至少約2.5秒-1、約3秒-1、約3.5秒-1、約4秒-1、約4.5秒-1、約5秒-1、約5.5秒-1、約6秒-1、約6.5秒-1、約7秒-1、約7.5秒-1或約8秒-1、約10秒-1、約15秒-1、約20秒-1、約25秒-1、約30秒-1、約35秒-1、約40秒-1、約45秒-1、約50秒-1、約55秒-1、約60秒-1、約65秒-1、約70秒-1、約75秒-1、約80秒-1、約85秒-1、約90秒-1、約95秒-1或約100秒-1。在一些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的電導率(本領域中還稱為比電導)為約5ms/cm至約20ms/cm或約5ms/cm至約15ms/cm、約7ms/cm至約15ms/cm、約9ms/cm至約15ms/cm或約10ms/cm至約15ms/cm。在一些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的電導率為約9ms/cm、約10ms/cm、約11ms/cm、約12ms/cm或約13ms/cm、約14ms/cm或約15ms/cm。在某些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的電導率為約13ms/cm±1.0ms/cm。在一些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的滲透壓為約50mosm/kg至約500mosm/kg、約100mosm/kg至約400mosm/kg、約150mosm/kg至約350mosm/kg、約200mosm/kg至約350mosm/kg或約250mosm/kg至約350mosm/kg。在某些實施方案中，組合物中的adir(例如adir-peg)的滲透壓為約300±30mosm/kg。在一些實施方案中，蛋白質濃度為約11.0±1.0mg/ml。在某些實施方案中，蛋白質濃度在約8與約15mg/ml之間。在某些實施方案中，蛋白質濃度為約8、9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14或15mg/ml。在一些實施方案中，酶比活性在約5.0與90iu/mg之間或約5與55iu/mg之間，其中1iu定義為在一分鐘內在37℃下將1μmol精氨酸轉化成1μmol瓜氨酸和1μmol的氨水的酶量且效價為100±20iu/ml。在某些實施方案中，酶比活性為約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、35、40、45、50、55、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100±2.0iu/mg。在一個特定實施方案中，酶比活性為9±2.0iu/mg。包含本文所描述的adir(例如adir-peg)的組合物可與包括adi-peg20的一種或多種其它治療劑同時、在其施用之前或在其施用之后施用。此類組合療法可包括施用含有本發明的化合物和一種或多種其它活性劑的單一藥學劑量配制物，以及施用包含含于自己單獨的藥學劑量配制物中的本文所描述的adir(例如adir-peg)和各活性劑的組合物。舉例來說，adir(例如adir-peg)和其它活性劑可以諸如片劑或膠囊的單一口服劑量組合物形式一起向患者施用，或各試劑以單獨的口服劑量配制物形式施用。類似地，adir(例如adir-peg)和其它活性劑可以諸如呈鹽水溶液或其它生理學可接受的溶液形式的單一腸胃外劑量組合物形式一起向患者施用，或各試劑以單獨的腸胃外劑量配制物形式通過相同或不同途徑(例如一者通過注射，一者通過口服)施用。在使用單獨的劑量配制物情況下，包含adir(例如adir-peg)和一種或多種其它活性劑的組合物可基本上同時(即并行地)或分開地錯開時間(即連續地)和以任何順序施用；組合療法應理解為包括所有這些方案。因此，在某些實施方案中，還涵蓋與一種或多種其它治療劑組合施用本公開的adir組合物。此類治療劑可在本領域中接受作為如本文所描述的特定疾病病況(諸如特定癌癥或gvhd)的標準治療。所涵蓋的示例性治療劑包括細胞因子、生長因子、類固醇、nsaid、dmard、抗炎劑、化學治療劑、放射治療劑、自噬抑制劑或其它活性劑和輔助試劑。在某些實施方案中，本文所公開的adir(例如adir-peg)組合物可與許多化學治療劑結合施用。化學治療劑的實例包括烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)和環磷酰胺(cytoxantm)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶類，諸如苯并替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺類和甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲基蜜胺；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷酰胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、雙氯乙基甲胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、氯乙環磷酰胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素類，諸如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮雜絲氨酸、博來霉素(bleomycin)、放線菌素c、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔紅比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾加霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝產物，諸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、氨甲蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、5-fu；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄酮(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinicacid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝他布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥氨酸(elformithine)；依利醋銨(elliptiniumacetate)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；psk；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；氨基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；環磷酰胺；噻替派；類紫杉醇，例如帕西他賽(paclitaxel)(bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)和多西他賽(rhne-poulencrorer,antony,france)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；氨甲蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長春花堿(vinblastine)；鉑；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環磷酰胺；絲裂霉素c；米托蒽醌；長春新堿(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾維本(navelbine)；雙羥蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；依班膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓撲異構酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥氨酸(dmfo)；視黃酸衍生物，諸如targretintm(貝沙羅汀(bexarotene))、panretintm(阿利維甲酸(alitretinoin))；ontaktm(地尼白介素2(denileukindiftitox))；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；和以上中的任一者的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。此定義中還包括發揮作用調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(fareston)；和抗雄激素，諸如氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)。其它化學治療劑包括索拉非尼和其它蛋白激酶抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、木利替尼(mubritinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、雷珠單抗(ranibizumab)、魯索替尼(ruxolitinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)和舒尼替尼；西羅莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、依維莫司和其它mtor抑制劑。以上中的任一者的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物還預期用于本文中。在某些實施方案中，本文所公開的adir(例如adir-peg)組合物可與許多自噬抑制劑結合施用。在一些優選實施方案中，自噬抑制劑選自由以下組成的組：氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(plaquenil.tm.)、巴菲霉素(bafilomycin)a1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(aicar)、岡田酸(okadaicacid)、自噬抑制性海藻毒素(其抑制2a型或1型蛋白磷酸酶)、camp的類似物和增加camp水平的藥物、腺苷、n6-巰基嘌呤核糖核苷、渥曼青霉素(wortmannin)和長春花堿。此外，還可使用抑制自噬所必需的蛋白質(諸如atg5)的表達的反義或sirna。在一些實施方案中，adir(例如adir-peg)與一種或多種治療劑的組合互補、相加或協同地作用。就此而言，本文描述互補或協同加強劑，其包括能夠與如本文所提供的adir-peg互補或協同地起作用的治療劑(例如化學治療劑、自噬抑制劑、mtor抑制劑或用于治療如本文所描述的癌癥、gvhd或炎癥性腸道疾病的任何其它治療劑)，其中此類互補或協同作用表現為與當化學治療劑存在但adir(例如adir-peg)組合物不存在時和/或當adir(例如adir-peg)存在但化學治療劑不存在時可檢測的作用相比，量值較大的可檢測作用(即相對于適當對照情況以統計顯著性方式)。用于測量協同性和互補性的方法為本領域中已知的(參見例如cancerres2010年1月15日70；440)。如本文所描述的包含adir(例如adir-peg)和任選存在的其它治療劑的組合物可用于用于治療癌癥的治療方法和用于預防癌癥轉移的方法中。因此，一些實施方案包括用于治療多種不同癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展或對其進行預防的方法。一些實施方案包括用于治療gvhd、緩解其癥狀或抑制其進展的方法。特定實施方案包括用于治療患者的癌癥或gvhd、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括任選在用adi-peg20治療之后，尤其在患者產生抗adi-peg20抗體的情況下，向患者施用治療有效量的如本文所描述的adir組合物，由此治療癌癥或gvhd、緩解其癥狀或抑制其進展。因此，可向患有炎癥性腸道疾病(例如克羅恩氏病(crohn'sdisease)；潰瘍性結腸炎)、gvhd或包括但不限于以下的癌癥的個體施用本文所描述的adir組合物：肝細胞癌、白血病(例如急性髓樣白血病和復發急性髓樣白血病)、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、肉瘤(包括但不限于轉移性肉瘤、子宮平滑肌肉瘤)、胰腺癌、前列腺癌(諸如但不限于激素難治性前列腺癌)、間皮瘤、淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(nsclc)、腎癌(包括但不限于腎細胞癌)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、腦部癌癥、頭頸癌(包括但不限于頭頸部鱗狀細胞癌；舌癌)、宮頸癌、睪丸癌、膽囊癌、膽管癌和胃癌。還包括治療患者的癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括向患者施用如本文所描述包含adir(例如adir-peg)和任選存在的一種或多種其它治療劑的組合物，其中所述癌癥缺乏ass、asl或兩者。就此而言，ass或asl缺乏可為如通過mrna表達或蛋白質表達所測量的表達降低，或可為蛋白質活性降低，且通常包含如由熟練人員所測定的統計顯著性表達或活性降低。降低的ass或asl表達或活性可為與已知不具有癌癥的適當對照樣品中的表達或活性相比，表達或活性降低約5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或更多。在某些實施方案中，ass或asl表達或活性與非癌癥對照樣品中的表達或活性相比降低至少兩倍。在某些實施方案中，ass或asl的降低的表達或活性是因ass或asl促進劑的甲基化或ass或asl促進劑的抑制而產生。在一些實施方案中，ass或asl的表達或活性降低是因dna突變(例如一個或多個點突變、小片段缺失、插入及其類似突變)或使得基因缺失的染色體異常而產生。在一些實施方案中，癌癥為ass或asl負性的，意謂未觀測到表達或活性。ass或asl表達或活性降低可使用本領域中已知的諸如但不限于以下的任何方法來測量：定量pcr、免疫組織化學、酶活性測定(例如用于測量瓜氨酸至精氨基琥珀酸鹽的轉化或精氨基琥珀酸鹽至精氨酸和富馬酸鹽的轉化的測定)及其類似方法。因此，某些實施方案包括用于治療患者的癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括向患者施用包含如本文所描述的adir(例如adir-peg)的組合物，其中癌癥展現ass或asl或兩者的降低的表達或活性，其中癌癥包括但不限于肝細胞癌、白血病(例如急性髓樣白血病和復發急性髓樣白血病)、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、肉瘤(包括但不限于轉移性肉瘤、子宮平滑肌肉瘤)、胰腺癌、前列腺癌(諸如但不限于激素難治性前列腺癌)、間皮瘤、淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴瘤、小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(nsclc)、腎癌(包括但不限于腎細胞癌)、膀胱癌、子宮癌、食道癌、腦部癌癥、頭頸癌(包括但不限于頭頸部鱗狀細胞癌；舌癌)、宮頸癌、睪丸癌、膽囊癌、膽管癌和胃癌。文獻中的各種研究已表明以下腫瘤中缺乏ass：急性髓性白血病(aml)、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、hcc、淋巴瘤、黑素瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤和小細胞肺癌。因此，本文中具體地涵蓋這些ass缺乏型癌癥的治療，其使用單獨的或與其它治療組合(包括首先用adi-peg20治療)的adir-peg。還包括用于治療患者的癌癥、緩解其癥狀或抑制其進展的方法，其包括與自噬抑制劑組合向患者施用包含如本文所描述的adir(例如adir-peg、adir-peg20)的組合物。一些實施方案包括用于治療患者的癌癥的方法，其包括與自噬抑制劑組合向患者施用治療有效量的包含如本文所描述的adir的組合物，其中癌癥為胰腺癌或小細胞肺癌。一些實施方案包括如下治療方法，其中包含本文所描述的adir的組合物的施用耗盡血漿中的精氨酸持續至少一個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更久。某些實施方案包括如下治療方法，其中在終止用adi-peg20治療之后，在檢測到抗adi-peg20抗體之后，包含本文所描述的adir的組合物的施用耗盡血漿中的精氨酸持續至少一個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更久。實施例實施例1與患者抗adi-peg20抗體具有低交叉反應性的adi酶的篩選和選擇此實施例描述與患者抗adi-peg20抗體具有低交叉反應性的adi酶的篩選和選擇。從大量adi酶中，表1列舉了關于相對于人型支原體adi的序列同一性百分比所選擇的27種adi酶。來自多種生物體的許多adi酶經表征以確定哪些酶甚至在抗adi-peg20抗體存在下還預期將移除患者血液中的精氨酸并維持低濃度。如下文所詳述，這些研究表明來自基于序列同一性與人型支原體緊密相關的許多物種的adi具有在各種溫度和ph值下所測量的足夠良好的酶催化性質，且還顯示與抗adi-peg20抗體的降低的交叉反應性。adi制備.重組adi酶是根據如例如以下文獻中所描述的標準方案克隆、表達并純化以供測試：gallego等人,plosone,7(10):e47886,2012；monstadt和holldorf,biochem.j.273:739-745,1990；joonoh等人,moleculesandcells.13:137-143,2002；以及sugimura等人,infectionandimmunity.58:2510-2515,1990。人抗adi-peg20抗體純化.抗adi-peg20抗體是從在臨床研究期間已接收adi-peg20的患者的血漿樣品純化。舉例來說，從如通過elisa測定所測定已針對adi-peg20達到高效價(效價>/＝4)的8個不同患者匯集總共60ml血漿。使用兩步法純化，進行蛋白質“a”色譜法(gehealthcare)繼之以adi親和色譜法。獲得約20mg純化抗體并以等分試樣儲存于-80℃直至需要時為止。adi酶測定.精氨酸脫亞氨酶(adi)催化l-精氨酸轉化成l-瓜氨酸和氨水。l-瓜氨酸的量可通過比色端點測定(參見例如knipp和vasak,analyticalbiochem.286:257-264,2000)檢測，且與已知量的l-瓜氨酸的標準曲線相比較，以計算以每毫克蛋白質的iu數表示的adi比活性。1iu的酶活性定義為在正在測試中的ph值和溫度下每分鐘產生1μmol瓜氨酸的酶的量。標準測定條件是在37℃下在生理hepes緩沖液(phb)50mmhepes、160mmnaclph7.4(lang和zander,clinchemlabmed.37:563-571,1999)加上0.1％bsa中進行。在條件允許的情況下，所有樣品和標準品均一式兩份或三份進行。km和kcat值是通過使用上文所描述的活性測定的變化形式來測定。如在活性測定情況下(或除非另外指出，否則所有反應均在37℃下在phb加上0.1％bsa中進行)。酶濃度、反應時間和底物濃度范圍針對adi或adir構筑體各自進行調節以解釋其活性差異。一般來說，使用2nm酶、5分鐘反應時間和0-160μm精氨酸作為起動條件。當優化條件時，特別注意呈占添加至反應中的總底物的百分比形式的所消耗底物的量。典型地，檢測下限為約1μm瓜氨酸，并且定量下限為約2μm。對每個板進行瓜氨酸標準曲線試驗，且用于定量由酶促反應產生的瓜氨酸。還進行活性測定以評估在抗adi-peg20存在下的酶活性(抗體中和特征)。如上文所描述且在640nm、320nm、160nm、80nm、40nm、20nm、10nm和0nm抗adi-peg20抗體存在下進行這些測定。計算.使用瓜氨酸標準曲線計算各反應中產生的瓜氨酸濃度(μm)且取平均值。然后，按μm/min/50nmadi計算各反應的速率。通過將此值乘以“iu”因子(iu因子是由adi的分子量和反應體積計算)來計算比活性(iu/mg或每毫克adi每分鐘的產物微摩爾數)。數據顯示于以下表2-7中。這些數據尤其表明，與人型支原體adi高度同源(約50％-100％同一性)的天然和聚乙二醇化adi酶維持優良催化活性(表2-4)，包括在不同ph值(表6)和溫度限定(表7)條件下。如通過(增加的)酶活性在抗adi-peg20抗體存在下(表4-5)所測量，例如相對于人型支原體，其還顯示降低的對患者抗adi-peg20抗體的親和力。因此，這些adi酶在單獨或在adi-peg20治療之后用于治療癌癥的療法中時可具有治療功效，以延長和/或增加精氨酸耗盡療法的有效性。上文所描述的各個實施方案可組合以提供其它實施方案。本說明書中所提及和/或應用數據表中所列的所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請、國外專利、國外專利申請和非專利出版物以引用的方式整體并入本文中。必要時可修改實施方案的方面以使用各個專利、申請和出版物的概念來提供其它實施方案。可根據以上詳細描述對實施方案作出這些和其它變化。一般來說，在以下權利要求中，所用術語不應理解為將權利要求限于本說明書和權利要求中所公開的特定實施方案，而應理解為包括所有可能的實施方案以及此類權利要求所授予等效內容的全部范圍。因此，權利要求不受本公開限制。序列表<110>polarisgroupshowalter,richarde.almassy,robertthomson,jamesa.sisson,wesshia,wei-jongchen,li-changlee,yang<120>用于癌癥治療的對adi-peg20抗體具有降低的交叉反應性的精氨酸脫亞氨酶<130>pola-005/01wo<150>us62,051,182<151>2014-09-16<160>28<170>patentin版本3.5<210>1<211>409<212>prt<213>人型支原體<400>1metservalpheaspserlyspheasnglyilehisvaltyrserglu151015ileglygluleugluthrvalleuvalhisgluproglyarggluile202530asptyrilethrproalaargleuaspgluleuleupheseralaile354045leugluserhisaspalaarglysgluhisglnserphevallysile505560metlysaspargglyileasnvalvalgluleuthraspleuvalala65707580gluthrtyraspleualaserlysalaalalysgluglupheileglu859095thrpheleuglugluthrvalprovalleuthrglualaasnlyslys100105110alavalargalapheleuleuserlysprothrhisglumetvalglu115120125phemetmetserglyilethrlystyrgluleuglyvalgluserglu130135140asngluleuilevalaspprometproasnleutyrphethrargasp145150155160prophealaservalglyasnglyvalthrilehisphemetargtyr165170175ilevalargargarggluthrleuphealaargphevalpheargasn180185190hisprolysleuvallysthrprotrptyrtyraspproalametlys195200205metproilegluglyglyaspvalpheiletyrasnasngluthrleu210215220valvalglyvalsergluargthraspleuaspthrilethrleuleu225230235240alalysasnilelysalaasnlysgluvalgluphelysargileval245250255alaileasnvalprolystrpthrasnleumethisleuaspthrtrp260265270leuthrmetleuasplysasnlyspheleutyrserproilealaasn275280285aspvalphelysphetrpasptyraspleuvalasnglyglyalaglu290295300proglnproglnleuasnglyleuproleuasplysleuleualaser305310315320ileileasnlysgluprovalleuileproileglyglyalaglyala325330335thrglumetgluilealaarggluthrasnpheaspglythrasntyr340345350leualailelysproglyleuvalileglytyraspargasnglulys355360365thrasnalaalaleulysalaalaglyilethrvalleuprophehis370375380glyasnglnleuserleuglymetglyasnalaargcysmetsermet385390395400proleuserarglysaspvallystrp405<210>2<211>410<212>prt<213>唾液支原體<400>2metservalpheserserlyspheasnglyilehisvaltyrserglu151015ileglygluleugluthrvalleuvalhisgluproglylysgluile202530asptyrilethrproserargleuaspgluleuleupheseralaile354045leugluserhisaspalaarglysgluhisglngluphevalalathr505560leulyslysglulysileasnvalvalgluleuthraspleuvalthr65707580gluthrtyraspleuvalaspglnlysthrlysasplysleuileasp859095glupheleugluaspsergluprovalleuthralagluleulysala100105110thrvallyslyspheleulysserphelysgluthrarglysleuile115120125gluvalmetmetalaglyilethrlystyraspleuglyilelysala130135140asparggluleuilevalaspprometproasnleutyrphethrarg145150155160aspprophealaservalglyasnglyvalthrilehistyrmetarg165170175tyrlysvalargglnarggluthrleupheserargpheilepheasn180185190asnhisprolysleuvallysthrprotrptyrtyraspproalamet195200205lysmetserilegluglyglyaspvalpheiletyrasnasnaspthr210215220leuvalvalglyvalsergluargthraspleuaspthrilethrleu225230235240leualalysasnilelysalaasnlysglucysgluphelysargile245250255valalaileasnvalprolystrpthrasnleumethisleuaspthr260265270trpleuthrmetleuasplysasplyspheleutyrserproileala275280285asnaspilephelysphetrpasptyraspleuvalasnglyglyala290295300asnproglnprolysaspasnglyleuproleuasplysleuleulys305310315320serileileglylysgluprovalleuileproilealaglyhishis325330335alathrgluilegluvalalaarggluthrhispheaspglythrasn340345350tyrleualaileargproglyvalvalileglytyralaargasnglu355360365lysthrasnglualaleulysaspalaglyilethrvalleuprophe370375380lysglyasnglnleuserleuglymetglyasnalaargcysmetser385390395400metproleuserarglysaspvallystrp405410<210>3<211>411<212>prt<213>泡沫支原體<400>3metservalpheaspserlysphelysglyilehisvaltyrserglu151015ileglygluleugluservalleuvalhisgluproglyarggluile202530asptyrilethrproalaargleuaspgluleuleupheseralaile354045leugluserhisaspalaarglysgluhislysglyphevalalaglu505560leulyslysglnasnvalasnvalilegluleuthraspleuvalala65707580gluthrtyrgluleualaserlysglualaglnalalysleuileglu859095asppheilegluaspsergluprovalleuasnalagluglualagln100105110alavalarglyspheleusergluarglysserthrargglumetval115120125glutyrmetmetserglyleuthrlystyrgluleuglyleugluser130135140alaasparggluleuilevalaspprometproasnleutyrphethr145150155160argaspprophealaservalglyasnglyvalthrilehistyrmet165170175lystyrlysvalargglnarggluthrleuphealalysphevalphe180185190serasnhisprolysleuvalasnthrproargtyrtyraspproser195200205metlysleuproilegluglyglyaspvalpheiletyrasnasnglu210215220thrleuvalvalglycyssergluargthrgluleugluthrilethr225230235240leuleualalysasnilelysalaasnlysgluvalgluphelysarg245250255ilevalalaileasnvalprolystrpthrasnleumethi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