本發明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法。
背景技術：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。現有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑其主要存在滅菌過程中溶液ph變化較大、成品穩定性差、儲存過程容易結晶、注射過程疼痛明顯，患者順應性差等問題。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種穩定性好、患者順應性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑。本發明的另一目的在于提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或多種。發明人在研究過程中發現，選擇適宜的附加劑種類、特定的原輔料用量配比關系、配合制備過程中特定的ph調節劑以及溶液特定的ph值，可使得上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑滅菌過程溶液ph變化較小，成品穩定性好，儲存過程中不會形成結晶，注射過程患者疼痛感減輕，上述注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺65％～85％，丙二醇8％～25％，卵磷脂5％～25％，苯甲醇1％～5％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節ph至6.5～7.0，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可。為了使得產品穩定性更好，滅菌過程溶液ph值更穩定，上述穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺70％～75％，丙二醇12％～16％，卵磷脂8％～13％，苯甲醇2％～5％；將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節ph至6.8，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可。一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節ph至6.8，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行外包，全檢，入庫，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑滅菌過程中溶液ph基本無變化，產品穩定性好，儲存過程中不會產生結晶，有效期長，可達到18個月以上，有效期內產品雜質少，其總雜質低于0.36％，患者注射過程中疼痛感降低，患者順應性好。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發明的范圍。實施例1一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節ph至6.8，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行外包，全檢，入庫，即得。實為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。實驗一：本發明一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑穩定性實驗實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗18個月性狀、可見異物、ph值、有關物質、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗18個月質量穩定，故本品有效期最少18個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實驗二：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑作為對照樣品；目的：比較兩種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑注射過程中的疼痛程度；方法：取小白鼠，皮下注射(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，觀察小白鼠是否會發生扭體反應，根據小鼠發生扭體反應的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重復30次試驗；試驗結果：試驗結果見下表：產品名稱實驗樣本(小鼠)發生扭體反應個體數扭體反應發生率％供試品30只8只26.7％對照樣品30只25只83.3％結論：由上表可知，本發明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實驗三：不同ph調節劑對產品滅菌前后溶液ph的影響1.實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：為實施例1制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品對照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調節劑，按實施例1的制備方法制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版中國藥典第一步附錄viigph值測定法對產品滅菌前后的溶液ph進行檢驗，考察不同ph調節劑對產品滅菌前后ph的影響。3.實驗結果見下表：4.實驗結論：實施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例2一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，將實施例2樣品分別進行實驗考察，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期18個月質量穩定，故本品有效期最少18個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。不同ph調節劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例3一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，將實施例3樣品分別進行實驗考察，穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期18個月質量穩定，故本品有效期最少18個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。不同ph調節劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例4-6：一種穩定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，將實施例4、5、6的樣品分別進行實驗考察，實施例4、5、6穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期18個月質量穩定，故本品有效期最少18個月。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。不同ph調節劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。當前第1頁12