本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，更具體的，涉及一種磷酸奧司他韋分散型膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：磷酸奧司他韋，化學(xué)名為(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)環(huán)己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：由瑞士羅氏公司研發(fā)推出，磷酸奧司他韋具有很強(qiáng)的抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，對A、B型流感病毒均有效，其性質(zhì)和制備方法等信息公開于WO1998007685A1和WO1996026933A1中。磷酸奧司他韋目前上市的劑型有顆粒劑、膠囊劑、和干混懸劑等。顆粒劑或干混懸劑適合于臨用前配制成液體制劑，便于老人、小孩以及不適合吞咽人群服用。但是磷酸奧司他韋是一種苦味特別大的藥物，因此其藥物組合物難以下咽。中國專利CN101389323B公開了一種藥物組合物，其含有賦形劑以及磷酸奧司他韋，其中該賦形劑選自在25℃、相對濕度70％下平衡水分含量為1重量％以下的糖和糖醇的一種以上，且該糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分別為0.01重量％以下。為了抑制該藥物組合物的苦味，所述發(fā)明中還加入了大量的甜味劑(如蔗糖或甜葉菊提取物)以掩蓋苦味。中國專利CN1820774B公開了一種磷酸奧司他韋顆粒劑及其制備方法，所述顆粒劑包含1.97～19.8重量％的磷酸奧司他韋，75.0～97.5重量％的稀釋劑，0.1～5.0重量％的粘合劑，以及1.0～5.0重量％的食用香精、甜味劑和/或食用色素。技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明概述上述所述的現(xiàn)有技術(shù)中，公開的實施例中使用了蔗糖、甜葉菊提取物和糖精鈉等甜味劑，然而這些公開的甜味劑與磷酸奧司他韋組合使用后，盡管其能夠掩蓋磷酸奧司他韋的苦味，但是其會影響處方中磷酸奧司他韋的穩(wěn)定性，導(dǎo)致磷酸奧司他韋組合物中雜質(zhì)增長迅速，不利于藥物的長期保存和安全使用。本發(fā)明提供一種磷酸奧司他韋分散型膠囊，所述膠囊有別于普通的口服膠囊，所述磷酸奧司他韋分散型膠囊，可將膠囊內(nèi)容物加入到流體食物中(果汁、牛奶、果醬等)一同服下，可很好的解決兒童給藥的難題。然而磷酸奧司他韋具有很大的苦味，直接與流體食物混合服用對兒童而言難以接受。因此需要加入適當(dāng)?shù)难谖秳瑫r要保證所述磷酸奧司他韋分散型膠囊的穩(wěn)定性。因此，尋求一種口感良好、便于攜帶和穩(wěn)定性優(yōu)良的磷酸奧司他韋方便于兒童使用的處方是值得期待的。本發(fā)明人在經(jīng)過對磷酸奧司他韋晶型充分的研究后，經(jīng)過多次實驗摸索，發(fā)現(xiàn)一種口感良好、便于攜帶和穩(wěn)定性優(yōu)良的磷酸奧司他韋分散型膠囊。由于分散型膠囊主要是通過把膠囊內(nèi)的藥物與流體食物混合給兒童使用，因此對所述分散型膠囊進(jìn)行掩味是非常必須的。非常意外地，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在使用三氯蔗糖或阿斯巴甜作為甜味劑時，可以有效的矯正磷酸奧司他韋分散型膠囊的口味，同時具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。在此，本發(fā)明一方面提供一種磷酸奧司他韋分散型膠囊；另一方面提供一種制備所述磷酸奧司他韋分散型膠囊的制備方法。術(shù)語定義本發(fā)明中“％”，除另有說明外均指質(zhì)量百分比。本發(fā)明中“RRT”，出另有說明外是指色譜分析檢測中的相對保留時間。本發(fā)明中“v/v”，出另有說明外是指體積比。本發(fā)明中所涉及的具體數(shù)值是指該數(shù)值±5％。發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種磷酸奧司他韋分散型膠囊，所述膠囊包含磷酸奧司他韋、甜味劑和其他藥學(xué)可接受的輔料，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。本發(fā)明還提供一種磷酸奧司他韋分散型膠囊，所述膠囊包含磷酸奧司他韋、甜味劑和其他藥學(xué)可接受的輔料，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。其中所述的磷酸奧司他韋的含量是5.0％～45.0％，所述的甜味劑的含量是0.1％～5.0％。其中所述的磷酸奧司他韋含量是30mg、45mg或75mg，按奧司他韋計。其中所述的藥學(xué)可接受的輔料可以是填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、pH調(diào)節(jié)劑和食用香精中的一種或幾種。其中所述的填充劑可以是但不限于乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、玉米淀粉、糊精、麥芽糖糊精、預(yù)膠化淀粉、蔗糖和明膠中的一種或幾種。其中優(yōu)選山梨醇、麥芽糖醇或甘露醇中的一種或幾種。其中所述的粘合劑可以是但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。其中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或聚維酮。其中所述的崩解劑可以是但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉和低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。其中優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮。其中所述的助流劑可以是但不限于膠體二氧化硅或滑石粉或其混合物。其中所述的潤滑劑可以是但不限于硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、蔗糖硬脂酸酯、氫化植物油、硬脂酸、膠體二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇6000中的一種或幾種。其中優(yōu)選硬脂酸富馬酸鈉。其中所述的pH調(diào)節(jié)劑可以是但不限于檸檬酸及其水合物與其藥學(xué)可接受的鹽的混合物、檸檬酸二氫堿金屬鹽、乳酸鈉或琥珀酸鈉，優(yōu)選一水合檸檬酸與檸檬酸鈉組合。其中所述的食用香精可以是但不限于水蜜桃香精、甜橙香精、草莓香精、奶油香精、蘋果香精、菠蘿香精和香蕉香精中的一種或幾種。其中優(yōu)選水蜜桃香精或甜橙香精。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％磷酸奧司他韋，0.5％～5.0％的甜味劑以及其他藥學(xué)上可接受輔料，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％磷酸奧司他韋，0.5％～5.0％的甜味劑以及其他藥學(xué)上可接受輔料，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的填充劑，0％～5.0％的崩解劑，1.0％～4.0％的粘合劑，0.5％～5.0％的甜味劑，0.5％～5.0％的pH調(diào)節(jié)劑，0.5％～2.0％的潤滑劑，0.2％～2.0％的助流劑，還可以進(jìn)一步包含0.1％～1.0％的食用香精，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的填充劑，0％～5.0％的崩解劑，1.0％～4.0％的粘合劑，0.5％～5.0％的甜味劑，0.5％～5.0％的pH調(diào)節(jié)劑，0.5％～2.0％的潤滑劑，0.2％～2.0％的助流劑，還可以進(jìn)一步包含0.1％～1.0％的食用香精，其中所述的甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的填充劑，0％～5.0％的崩解劑，1.0％～4.0％的粘合劑，0.5％～5.0％的甜味劑，0.5％～5.0％的pH調(diào)節(jié)劑，0.5％～2.0％的潤滑劑，0.2％～2.0％的助流劑，還可以進(jìn)一步包含0.1％～1.0％的食用香精；其中所述的填充劑是甘露醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或幾種，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮，粘合劑是聚維酮或羥丙甲基纖維素，甜味劑是三氯蔗糖或阿斯巴甜，pH調(diào)節(jié)劑是一水檸檬酸和檸檬酸鈉的混合物，潤滑劑是硬脂酸富馬酸鈉，助流劑是滑石粉或膠體二氧化硅，食用香精是水蜜桃香精或甜橙香精。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的填充劑，0％～5.0％的崩解劑，1.0％～4.0％的粘合劑，0.5％～5.0％的甜味劑，0.5％～5.0％的pH調(diào)節(jié)劑，0.5％～2.0％的潤滑劑，0.2％～2.0％的助流劑，還可以進(jìn)一步包含0.1％～1.0％的食用香精；其中所述的填充劑是甘露醇、山梨醇和麥芽糖醇中的一種或幾種，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮，粘合劑是聚維酮或羥丙甲基纖維素，甜味劑是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物，pH調(diào)節(jié)劑是一水檸檬酸和檸檬酸鈉的混合物，潤滑劑是硬脂酸富馬酸鈉，助流劑是滑石粉或膠體二氧化硅，食用香精是水蜜桃香精或甜橙香精。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的填充劑，0％～5.0％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，1.0％～4.0％聚維酮，0.5％～3.0％的三氯蔗糖，0.5％～5.0％的一水檸檬酸及檸檬酸鈉混合物，0.5％～2.0％的硬脂酸富馬酸鈉，0.2％～2.0％的滑石粉和0.1％～1.0％的水蜜桃香精；其中所述的填充劑是山梨醇、甘露醇和麥芽糖醇中的一種或多種。在一些實施例中，本發(fā)明所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊，包含10.0％～40.0％的磷酸奧司他韋，45.0％～85.0％的山梨醇和麥芽糖醇，0％～5.0％的交聯(lián)聚維酮，1.0％～4.0％羥丙甲基纖維素，1.0％～3.0％的阿斯巴甜，0.5％～5.0％的一水檸檬酸及檸檬酸鈉混合物，0.5％～2.0％的硬脂酸富馬酸鈉，0.2％～2.0％的膠體二氧化硅和0.1％～1.0％的水蜜桃香精。另一方面，本發(fā)明還提供了一種制備所述的磷酸奧司他韋分散型膠囊的制備方法，所述方法包括以下步驟：a)分別將磷酸奧司他韋、填充劑、崩解劑、粘合劑和pH調(diào)節(jié)劑加入到制粒鍋中預(yù)混均勻，制得預(yù)混合物；b)將甜味劑溶解于純化水中制備制粒液，所述純化水占預(yù)混合物的17.0％～23.0％；c)將制粒液加入到預(yù)混合物中進(jìn)行濕法制粒，并進(jìn)行干燥和過篩整粒，獲得干燥顆粒；d)然后向干燥顆粒中加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，制備成膠囊。其中，所述制備方法的d)步驟，還可以向干燥顆粒中加入食用香精或者加入甜味劑和香精，混合均勻，制備成膠囊。具體實施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。實施例1制劑處方：制備方法制備批量為1.5kg，按75mg規(guī)格計為6000粒。按處方量分別加入磷酸奧司他韋、山梨醇、麥芽糖醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、一水合檸檬酸、檸檬酸鈉加入制粒鍋中預(yù)混均勻。將處方比例的三氯蔗糖溶于占預(yù)混物17％-23％的水中，得制粒液，采用蠕動泵加入制粒液進(jìn)行制粒；采用流化床干燥，然后過篩網(wǎng)整粒。在干燥顆粒中，加入滑石粉、硬脂酸富馬酸鈉和水蜜桃香精，混合均勻。將總混顆粒填充于膠囊殼中，75mg規(guī)格填充250mg總混顆粒，45mg規(guī)格填充150mg總混顆粒，30mg規(guī)格填充100mg總混顆粒，即得到分散型膠囊。實施例2制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％山梨醇24.40％麥芽糖醇24.40％交聯(lián)聚維酮2.00％檸檬酸鈉3.00％一水合檸檬酸1.00％羥丙甲基纖維素2.00％阿斯巴甜2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％水蜜桃香精0.30％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例3制劑處方：參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例4制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％甘露醇45.30％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.00％檸檬酸鈉4.00％一水合檸檬酸0.80％三氯蔗糖5.00％聚維酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例5制劑處方：參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例6制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋14.78％山梨醇34.71％麥芽糖醇34.71％交聯(lián)聚維酮5.00％檸檬酸鈉1.00％一水合檸檬酸0.30％三氯蔗糖0.50％聚維酮4.00％滑石粉2.00％硬脂酸富馬酸鈉2.00％水蜜桃香精1.00％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例7制劑處方：參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例8制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋9.85％山梨醇80.55％交聯(lián)聚維酮3.00％檸檬酸鈉0.60％一水合檸檬酸0.20％聚維酮3.00％阿斯巴甜1.00％滑石粉0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％甜橙香精0.30％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例9制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％甘露醇45.30％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.00％檸檬酸鈉4.00％一水合檸檬酸1.00％三氯蔗糖4.00％聚維酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.30％水蜜桃香精0.50％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實施例10制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％甘露醇45.80％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.00％檸檬酸鈉4.00％一水合檸檬酸1.00％三氯蔗糖2.00％阿斯巴甜2.00％聚維酮2.00％滑石粉0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％水蜜桃香精0.30％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備對比例1制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％山梨醇23.40％麥芽糖醇23.40％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00％檸檬酸鈉3.00％一水合檸檬酸1.00％糖精鈉3.00％聚維酮2.00％膠體二氧化硅0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％水蜜桃香精0.30％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備對比例2制劑處方：參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備對比例3制劑處方：成分含量磷酸奧司他韋39.40％山梨醇23.40％麥芽糖醇23.40％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00％檸檬酸鈉3.00％一水合檸檬酸1.00％甜菊素3.00％聚維酮2.00％膠體二氧化硅0.50％硬脂酸富馬酸鈉1.00％水蜜桃香精0.30％參考實施例1的制備方法進(jìn)行制備實驗例1將上述實施例1～10和對比例1～3所得磷酸奧司他韋分散型膠囊進(jìn)行按照中國藥典2010版附錄XIX原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性實驗考查，實驗條件如下：樣品封裝于PVC/PVDC-AL鋁塑泡罩包裝中；在溫度40℃，相對濕度75％；于0天、第3個月和第6個月后抽檢，考察樣品的雜質(zhì)情況。分析檢測條件：色譜柱：WatersXbridgeC8，5μm，4.6mm×250mm檢測波長：207nm柱溫：50℃流速：1.2mL/min進(jìn)樣量：20μL運行時間：約35min后運行：3min。梯度：時間(min)流動相A，v/v流動相B，v/v流動相C，v/v07515105.07515105.160301035603010流動相A：稱取磷酸二氫鉀6.80g，溶解于1L超純水中，混勻，用氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH至6.0，用0.45μm水系濾膜過濾，超聲即得。流動相B：甲醇流動相C：乙腈加速穩(wěn)定性下數(shù)據(jù)匯總?cè)缦拢簩嵤├?、實施例3～7、和實施例9，更換了填充劑的種類、比例，調(diào)整了原料藥的處方比例；調(diào)整了pH調(diào)節(jié)劑的比例；調(diào)整了甜味劑的處方比例；以及考察了香精對處方的影響。結(jié)果顯示，在加速條件6個月后，采用三氯蔗糖為甜味劑的處方，磷酸奧司他韋分散型膠囊的雜質(zhì)穩(wěn)定性良好，三氯蔗糖和原料藥相容性良好，帶來了其他甜味劑意想不到的結(jié)果。實施例2和實施例8，采用阿斯巴甜為甜味劑，兩處方調(diào)整了原料藥、甜味劑的處方比例，結(jié)果顯示，以阿斯巴甜為甜味劑的處方，磷酸奧司他韋分散型膠囊的雜質(zhì)穩(wěn)定性也很好。實施例10，采用阿斯巴甜和三氯蔗糖兩種甜味劑聯(lián)用的加入方式，結(jié)果顯示兩種甜味劑聯(lián)用，磷酸奧司他韋分散型膠囊穩(wěn)定性也很好。對比例1，采用糖精鈉為甜味劑，加速6個月穩(wěn)定性較差，RRT＝1.43的雜質(zhì)，在加速6月時達(dá)0.28％，相比于實施例1～10的磷酸奧司他韋分散型膠囊，雜質(zhì)增長過快，雜質(zhì)穩(wěn)定性差。對比例2，采用安賽蜜為甜味劑，加速6個月穩(wěn)定性差，加速條件下RRT＝0.19和RRT＝1.43的雜質(zhì)增長速度很快，其中加速6月時RRT＝1.43的雜質(zhì)為1.48％。采用安賽蜜為甜味劑，相比于實施例1～10的磷酸奧司他韋分散型膠囊，雜質(zhì)增長過快，穩(wěn)定性風(fēng)險很高。對比例3，采用甜菊素為甜味劑，加速6個月穩(wěn)定性差，加速條件下RRT＝0.19和RRT＝1.43的雜質(zhì)增長速度較快，其中加速6月時RRT＝1.43的雜質(zhì)為0.69％。采用甜菊素為甜味劑，相比于實施例1～10的磷酸奧司他韋分散型膠囊，雜質(zhì)增長過快，穩(wěn)定性風(fēng)險高。實驗例2通過評估口感的方式，評估實施例3～5、7～8和實施例10所制備獲得磷酸奧司他韋分散型膠囊的掩味效果，具體方法如下：將實施例3～5、7～8和實施例10所制備獲得磷酸奧司他韋分散型膠囊，加入到200mL牛奶中，測試牛奶口味，招募25名志愿者，每位志愿者分6天服用不同處方的牛奶，每位志愿者服用牛奶的順序隨機(jī)排列。對受試者調(diào)查結(jié)果如下：經(jīng)口感考察可知，實施例1～10提供的磷酸奧司他韋分散型膠囊可以非常有效的矯正磷酸奧司他韋的苦味，容易被受試者接受。綜上實施例所述，本發(fā)明提供的磷酸奧司他韋分散型膠囊具有良好的口感，相比于采用三氯蔗糖或阿斯巴甜以外甜味劑的對比例獲得的參比制劑具有在保存過程中，雜質(zhì)比較穩(wěn)定等進(jìn)步性，對藥物的保存和用藥的安全都有很好的作用。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3