具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子及制備方法與流程

文檔序號：12433102閱讀：516來源：國知局

本發明屬于有機/無機復合功能材料技術領域，具體涉及一種具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子及其制備方法。

背景技術：

水凝膠是一種具有空間三維結構，能夠吸水溶脹的聚合物軟材料。根據應用環境或用途的不同，它的化學性能、力學性能及生物相容性等性能都可以根據需要進行調節。水凝膠在生物組織工程、藥物釋放領域極具應用前景。水凝膠可以作為仿生材料，在生物體內模擬類似于皮膚、軟骨等無血管的組織；還可以利用其作為載體，通過凝膠內部的空洞和通道進行藥物分子的吸收及釋放。

溫度響應性水凝膠是一類能夠根據外環境溫度的變化調節自身性能的智能材料。常見的溫度響應性水凝膠的聚合物網絡構象可以根據溫度變化進行調節，它們都具有一個臨界溶解溫度，在此溫度以上和此溫度以下，凝膠網絡可以實現完全的收縮或舒張構象。

磁性納米粒子通常是指直徑小于100nm的零維納米材料。它們具有極大的比表面積，而且由于其尺寸較小，通常具有超順磁特性，因此被廣泛用于核磁顯影成像、藥物靶向釋放、腫瘤熱療等領域。

溫度響應磁水凝膠納米粒子則結合了上述材料的優勢。它們具有：1)較小的尺寸(根據制備方法的不同，尺寸也有不同，但通常直徑都小于500nm)；2)溫度響應特性。即通過變換溫度，凝膠網絡構象會發生變化；3)一定的磁性能。通過施加外來磁場，能夠實現該納米粒子的定向移動和富集。

這類材料在藥物控制釋放領域具有極強的應用價值。首先，將藥物分子負載于凝膠納米粒子內部。其次，將負載了藥物的納米粒子通過磁場在生物體內移動和定位。最后，通過改變磁場場強，使得納米粒子內部的磁性粒子升溫，引起水凝膠網絡的構象變化，負載的藥物將被釋出，從而實現藥物分子的精準靶向釋放。

目前，在磁性納米粒子表面構筑水凝膠層的方法仍有以下三個問題需要解決或優化：1)構筑步驟較為繁瑣；2)構筑方法可控性較差；3)制備過程中磁性納米粒子的穩定性需要保持。例如已公開專利No.105251456A報道了一種將多羥基高聚物和一種含氮高聚物作為載體分散于含有磁性物質鐵、鈷和/或鎳離子的溶液中，然后向溶液中加入沉淀劑氫氧化鈉，制得的磁性凝膠小球。該專利中凝膠層對于磁性納米粒子的吸附完全取決于分子間作用力，因此循環次數只能達到1-10次，穩定性尚需提高。已授權專利No.102875823B報道了一種通過聚合交聯預先制備塊狀凝膠，再研磨形成為磁性微凝膠的方法。但該方法無法制備得到納米級別的磁性凝膠粒子。

技術實現要素：

本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子的制備方法。

本發明的技術方案如下：

具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子的制備方法，包含如下步驟：

(1)、合成含有高效吸附單元以及含有交聯點的溫度響應性單元的二元功能接枝共聚物；

(2)、利用共聚物中的高效吸附單元將共聚物分子吸附在磁性納米粒子表面；

(3)引入交聯劑，將溫度響應性單元的分子結構鎖定，形成凝膠層。

下述份數均為質量份數：

(1)、將10～30份的聚合物主鏈，20～40份含有交聯點的溫度響應單元，5～10份功能多巴胺單體共同溶解在40～120份溶劑A中，加入0.05～0.2份催化劑，惰性氣體鼓泡10～60分鐘，之后在35～60℃下攪拌反應6～48小時，利用透析技術，將反應液透析6～72小時，再冷凍干燥，得到二元功能接枝共聚物；

(2)、將60～120份的二元功能接枝共聚物和10～40份的磁性納米粒子共同溶解并分散在10～40份的溶劑B中，室溫下攪拌20～80分鐘，旋轉蒸發除去溶劑B，再將沉淀物分散于去離子水中，對分散液進行磁吸，傾倒除去未吸附的溶液，重新注入5～25℃的去離子水，該步驟中，磁吸-傾倒-注水-磁吸的過程反復操作2～5次，最后一次，加入pH為4.0～8.0的磷酸緩沖液，得到磁性納米粒子的水分散液。

(3)、在磁性納米粒子的水分散液中加入60～180份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和30～120份的N-羥基琥珀酰亞胺，在5～25℃下攪拌30～120分鐘，攪拌完畢后，磁吸，傾倒出未吸附的溶液，再加入pH為4.0～8.0的含有5～60份的交聯劑的磷酸鹽緩沖液，5～25℃下攪拌反應2～12小時，反應完畢后，對分散液進行磁吸，傾倒除去未吸附的溶液，重新注入5～25℃的去離子水，升溫至40～60℃，該步驟中，磁吸-傾倒-注水-升溫-磁吸的過程反復操作2～5次，得到具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子。

步驟(1)所述的二元接枝共聚物，其分子結構中，含有交聯點的溫度響應單元和功能多巴胺單體之間的質量比介于2.2:1.0～5.8:1.0之間；

步驟(1)所述的溶劑A為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一種；

步驟(1)所述的催化劑為N,N,N,N,N-五甲基二乙烯基三胺/氯化亞銅(PMDETA/CuCl，其中二者質量比優選為1:1～5:1)，抗壞血酸鈉/硫酸銅(NaVc/CuSO₄，其中二者質量比優選為1.5:1.0～7.5:1.0)中的一種；

步驟(1)所述的聚合物主鏈的聚合度為2000～6000，為末端為疊氮基的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(P(GMA-N₃))、末端為疊氮基的聚丙烯酸縮水甘油酯(P(GA-N₃))、末端為炔基的聚甲基丙烯酸羥乙酯(P(HEMA-C≡CH))、末端為炔基的聚丙烯酸羥乙酯(P(HEA-C≡CH))中的一種；

所述的含有交聯點的溫度響應單元的聚合度為2000～12000，含有交聯點的溫度響應單元包括摩爾比為1:1000～50:1000的交聯點單體和溫度響應單體，含有交聯點的溫度響應單元，為末端為炔基或疊氮基的聚N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酸的無規共聚物(P(NIPAAm-co-AA)-C≡CH或P(NIPAAm-co-AA)-N₃)、末端為炔基或疊氮基的聚N-異丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯的無規共聚物(P(NIPAAm-co-GMA)-C≡CH或P(NIPAAm-co-GMA-N₃)中的一種；

所述的功能多巴胺單體為炔基多巴胺(DOPA-C≡CH)或疊氮基多巴胺(DOPA-N₃)中的一種；

其中聚合物主鏈A以及含有交聯點的溫度響應單元的合成參考已公開專利文獻No.103755968A，功能多巴胺單體的合成參考論文文獻Chemistry-European Journal.2013,19(26):8673-8678；

步驟(2)所述的磁性納米粒子的合成參考論文文獻ACS Nano,2012,6(1):389-399；

步驟(2)所述的溶劑B為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種。

步驟(3)所述的交聯劑為乙二胺、雙氨基聚乙二醇(重均分子量優選為200～700Da)中的一種。

本發明的原理是：

通過可控的聚合手段所合成的二元接枝共聚物，其主鏈上接枝有多巴胺單元，多巴胺分子結構中特有的鄰苯二酚基團能夠和磁性納米粒子表面的離子迅速發生配合，將接枝共聚物吸附在磁性納米粒子表面，形成核殼結構，但僅僅是這種單純的吸附并不穩定。通過交聯溫度響應性單元中所含的交聯點，能夠固化這種核殼結構，從而形成溫度響應性凝膠層。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：

(1)二元功能聚合物具有連續的、大量的吸附位點，可以迅速在磁性納米粒子表面產生吸附效果，吸附過程溫和簡便，不會對磁性納米粒子結構和性能產生負面影響；

(2)二元功能聚合物對于磁性納米粒子的包裹較為全面，可基本實現對磁性納米粒子的單分散包裹，凝膠粒子的循環性能持續且穩定；(3)所制備的磁水凝膠納米粒子的溫度響應性能及溶脹行為，均可以通過調節二元功能接枝共聚物中含有交聯點的溫度響應單元的結構來實現，其交聯點的數目，單元的長度均可以根據不同的需要，在合成過程中預先調節。

附圖說明

圖1一種具有溫度響應性的核殼結構磁水凝膠納米粒子的制備方法示意圖；

圖2由實施例4制備得到的磁水凝膠納米粒子的掃描電子顯微鏡照片(未染色)；

圖3由實施例4制備得到的磁水凝膠納米粒子的直徑隨溫度的循環變化圖。

具體實施方式

以下結合附圖進一步對該制備方法做詳細描述。

下面結合實施例及附圖對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例中使用的原料如下：

實施例1