本發明涉及一種藥物組合物。
背景技術：
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，具有如式(II)所示的結構，是一種新開發的針對EGFR突變的非小細胞肺癌及EGFR突變與Her2高度表達的非小細胞肺癌的替尼類藥物，被命名為萘普替尼。萘普替尼及其可接受的鹽例如二馬來酸鹽、二甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽的顯著特點是極易產生某種特定的雜質A，經鑒定該雜質分子可能具有如式(I)所示的結構：
以主成分自身對照，雜質A的相對保留時間約為0.50～0.52。更為特殊的是，對萘普替尼及其鹽型和晶型進行研究后，獲得一種晶型穩定的鹽型活性成分，該活性成分單獨存在時，性質比較穩定，在多種因素的影響下以及40℃加速6個月后，該活性成分中的雜質含量變化不明顯。而當該活性成分與賦形劑配伍時，其穩定性下降，其中，雜質A是最容易產生通常也是其最大的雜質來源。
為了防止雜質A的含量過度增長，本發明人通過廣泛地研究活性成分萘普替尼或其鹽，與賦形劑的配伍，最后找到了一組具有低配伍性風險的組合物形式。在嚴格控制貯藏溫度的條件下，所述組合物產生的雜質A的含量可控制在相關的技術指導原則規定的限度內。由于較低的貯藏溫度給實際使用、運輸以及貯藏增加了額外的成本和管理措施，為了實現可在比較寬松的條件下貯藏和運輸含有萘普替尼的制劑，本申請的發明人進一步地研究了雜質A產生的途徑，發現在上述具有低配伍性風險的組合物的基礎上，加入酸可抑制雜質A的產生，從而更好地控制了組合物中雜質A的含量。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種含有萘普替尼的藥物組合物，所述藥物組合物中含有萘普替尼或其藥學上可接受的鹽，以及選自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復合物、微晶纖維素乳糖復合物、交聯聚維酮、膠態二氧化硅和山崳酸甘油酯的一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物中所述萘普替尼為活性游離堿，其可接受的鹽是指游離堿接受酸根形成的各種鹽，此類酸根包括但不限于鹽酸、甲苯磺酸、二馬來酸、醋酸、丁二酸、磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。本發明優選二甲苯磺酸鹽，尤其是二甲苯磺酸鹽的水合物，其中最優選的是含1.0-1.5分子結晶水的二甲苯磺酸鹽。
本發明的藥物組合物中，萘普替尼或其藥學上可接受的鹽的含量優選0.05％-12％(重量)，更優選0.1％-7％(重量)。
在一個優選的實施方式中，本發明含有萘普替尼的藥物組合物，包含以重量計的下述組分：
進一步地，所述組合物還可含有作為穩定劑的藥學上可接受的有機酸或無機酸，所述藥物組合物在長期及加速穩定性考察中雜質A的含量保持不明顯增長，所述雜質A具有式(I)所示結構：
在優選的實施方式中，本發明含有萘普替尼的藥物組合物，包含以重量計的下述組分：
其中所述填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復合物、微晶纖維素乳糖復合物中的一種或幾種；所述崩解劑選自交聯聚維酮XL或XL-10型；所述潤滑劑選自山崳酸甘油酯；所述助流劑選自膠態二氧化硅；所述穩定劑選自苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、依地酸和乳酸。
本發明的藥物組合物中更優選的穩定劑為枸櫞酸、酒石酸和蘋果酸。
為了獲得一種含有萘普替尼的性質穩定雜質含量低的藥物組合物，本申請的發明人對所述藥物組合物的活性成分與各種賦形劑的配伍進行了廣泛的研究。本申請的發明人發現雜質A的產生十分活躍，是必須重點控制的雜質。發明人根據配伍試驗選擇，獲得了一組具有低配伍性風險的可供制劑開發的賦形劑，包括乳糖、甘露醇、淀粉乳糖復合物、微晶纖維素乳糖復合物、交聯聚維酮、膠態二氧化硅、山崳酸甘油酯。令人滿意的是所得到的配伍組合物在0天時的雜質A及其他雜質與活性成分中的保持一致，并無增長。按照本發明的制劑組合物及其劑型，在稍低溫度(30±2℃，RH65±5％)加速6個月仍能滿足限度要求，意味著制劑可在25℃以下的溫度長期保存。
因較低的貯藏溫度給實際使用、運輸以及貯藏增加了額外的成本和管理措施，故發明人做了進一步地研究。發明人對雜質A的降解機理進行了深入研究，如下述反應流程所示：
活性成分萘普替尼或其鹽所處的微環境如果是堿性的，則易誘發雜質A的產生，而且這種反應是持續的，不會因為降解產物的積累而使反應受到抑制。進一步地，發明人發現在上述活性成分萘普替尼或其鹽與本發明所選擇的賦形劑的組合物的基礎上加入某些無機酸或者有機酸可以抑制雜質A的產生，故所述酸是一種穩定劑。因此，在所述的組合物中添加作為穩定劑的藥學上可接受的有機酸或無機酸，其中所述有機酸或無機酸選自苯甲酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、依地酸和乳酸。該藥物組合物可控制雜質的產生，提高藥物組合物長期穩定性。
本發明提供的組合物適合制成的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑及散劑等固體制劑，其中片劑尤其包括具有HPMC薄膜包衣的片劑。
活性成分的穩定性限制了制劑工藝，例如活性成分萘普替尼或其鹽對濕熱敏感，制劑工序中就應避免有濕法制粒、干燥等工序。本發明實施例中優選直接壓片或直接填充等制備方式；另外還可能存在藥物晶型變化的考慮。片劑的制備方法由原料性質決定，優選能夠確保原料穩定的制備工藝。本發明實施中優選干法制粒壓片和粉末直接壓片工藝，最優選粉末直接壓片，該制備工藝包括過篩、混合、壓片工序，期間不涉及熱、濕處理，有助于最大限度的保證活性成分的穩定。片劑根據需要可以包薄膜衣，薄膜衣優選成分盡可能簡單的配方，其中優選HPMC為膜材的包衣配方；包衣配方優選酯類作為增塑劑，例如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯，包衣配方優選的色錠為二氧化鈦。膠囊劑的制備法中也與片劑制備時的原則一致，即避免涉及濕、熱處理，優選粉末直接填充，應選擇合適的具有良好流動性的賦形劑。根據所填充的內容物的重量，可以填充1至4號明膠膠囊或HPMC膠囊。顆粒劑可以通過采用常規的制粒技術，例如濕法制粒、干法制粒或流化床制粒后分裝至適宜的包裝袋中得到。散劑則在保證混合均勻的前提下，將原料藥與賦形劑混合后直接分裝在適宜的包裝中即可。
具體實施例
以下實施例的目的是為了促進本領域的技術人員更加充分地理解本發明的技術方案和意圖，而不限定本發明保護的范圍。實施例1-3所用到的原料藥(二甲苯磺酸萘普替尼)由發明人根據中國專利ZL201410822395.3和ZL201410826075.5所述方法合成的中試規模的產品，含量在99.8％-100.3％之間，水分3.0-3.1％(卡爾費休法)。其他所述相關輔料均為市售產品。
實施例1：賦形劑的選擇
表1原輔料相容性研究結果
表1所列的為原料藥與輔料混合粉在影響因素條件下儲存10天后的雜質含量的變化結果，按照以下標準劃分相應的風險等級：
1級(低風險)：最大單雜小于0.1％和總雜小于0.2％；
2級(中風險)：最大單雜0.1-0.2％或總雜0.2％-0.4％；
3級(高風險)：最大單雜超過0.2％或總雜超過0.4％。
表2原輔料相容性風險評估
由表2的風險評估結果可知，包含：淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、L-HPC、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、PVA中的一種或若干種成分的組合物存在較高的風險。本發明發現的低風險的組合物包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素乳糖復合物、淀粉乳糖復合物、酒石酸、枸櫞酸、交聯聚維酮、膠態二氧化硅和山崳酸甘油酯中的若干種成分。
實施例2：制劑的制備
以下實施例是制備含有活性成分二甲苯磺酸萘普替尼的制劑的方法。
2.1制備二甲苯磺酸萘普替尼的膠囊劑和散劑
表3制備二甲苯磺酸萘普替尼的膠囊劑和散劑的原料及比重
制備方法：根據表3所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，然后與甘露醇、膠態二氧化硅、山崳酸甘油酯過40-60目篩一次并總混，總混完成后，直接置于膠囊自動填充機中，根據內容物重量填裝于4號、3號、2號明膠空心膠囊中即可。
2.2制備二甲苯磺酸萘普替尼的顆粒劑
表4制備二甲苯磺酸萘普替尼的顆粒劑的原料及比重
制備方法：根據表4所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，然后與一水乳糖在高速剪切制粒機混合后加入純化水制粒，50-60℃干燥，干燥顆粒與膠態二氧化硅、山崳酸甘油酯總混后填裝在復合膜袋內即得到顆粒劑。
2.3制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑
2.3.1
表5制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：根據表5所示的組分和量，將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，其他輔料過40-60目篩，再一起進行總混后進行壓片，按照規格1～4分別采用6mm、6mm、7mm和9mm圓形淺凹沖模壓成素片。對素片噴涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化鈦)，包衣時控制片表面受熱溫度在40-55℃之間。
2.3.2
表6制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：與實施例2.3.1相同。
2.3.3
表7制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：與實施例2.3.1相同。
2.3.4
表8制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：與實施例2.3.1相同。
2.3.5制備含有穩定劑的二甲苯磺酸萘普替尼的片劑
表9制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：將活性成分二甲苯磺酸萘普替尼過60-100目篩處理，酒石酸粉碎后過80-120目篩處理，將篩分后的二甲苯磺酸萘普替尼、酒石酸和膠態二氧化硅進行預混合，再與其他輔料總混，然后進行壓片，按照規格1～4分別分別采用6mm、6mm、7mm和9mm圓形淺凹沖模壓成素片。對素片噴涂包衣材料(HPMC、三乙酸甘油酯或者二氧化鈦)，包衣時控制片表面受熱溫度在40-55℃之間。
2.3.6制備含有穩定劑的二甲苯磺酸萘普替尼的片劑
表10制備二甲苯磺酸萘普替尼的片劑的原料及比重
制備方法：與實施例2.3.5相同。
實施例4：雜質A含量的檢測
對實施例2.2和實施2.3制備的規格為5mg的包衣片進行加速試驗，雜質A 及總雜的檢測方法如下：
儀器設備：Agilent 1260系列
色譜柱：XBridge Shield RP18柱(100×4.6mm，3.5μm)
流動相：
流動相A：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用氫氧化鈉試液調pH值至7.2)-乙腈(20∶80)
流動相B：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用氫氧化鈉試液調pH值至7.2)-乙腈(40∶60)
線性梯度：
檢測波長：247nm
流速：1.0ml/分鐘
柱溫：30℃
進樣體積：10μl
溶劑：乙腈-水(50∶50)
表11實施例2.3.1-2.3.4的加速試驗考察結果
由上述加速試驗結果可知，在0-1.5個月內，實施例2.3.2、2.3.3和2.3.4的制劑中雜質A和總雜含量遠遠高于實施例2.3.1，且增長顯著。因此，本發明獲得的低風險組合物可明顯降低雜質A的增長速度。
表12實施例2.3.1、實施例2.3.5、實施例2.3.6的加速試驗考察結果
由上述加速試驗結果可以看出，實施例2.3.1的制劑盡管使用的是經考察與活性成分的相容性相對最低的可用藥用輔料，但在較長的時間和較高的加速試驗溫度時，其制劑所含的特定雜質A的含量仍增長較明顯。實施例2.3.5和2.3.6的組合物是在實施例2.3.1的組合物基礎上，加入了本發明所述的酸。如實施例2.3.5和實施例2.3.6的加速試驗結果所證明的，本發明提供的特定組合物能更好的解決雜質A的增長問題，保持雜質A的含量不明顯增長。