本發(fā)明涉及藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含奧硝唑的藥物產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
：牙齦炎與牙周炎是口腔常見的感染性疾病，此類疾病的反復發(fā)作嚴重影響人類的生活質(zhì)量，牙齦炎與牙周炎與厭氧菌的感染有著密切的關(guān)系。奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，是繼甲硝唑、替硝唑之后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。其作用機理是通過分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。因其不良反應小、療效顯著等特點，國外已廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴、賈第蟲、毛滴蟲等感染引起的各種疾病。亞硝酸鹽對抑制微生物的增殖有特殊的作用，但其抗微生物的機制迄今為止仍不十分清楚。美國科學家和心臟病專家意外發(fā)現(xiàn)給健康志愿者注入微量亞硝酸鹽，結(jié)果志愿者體內(nèi)血液流量增加兩倍，而當志愿者運動時，體內(nèi)的亞硝酸鹽含量馬上直線下降，說明身體正在積極使用亞硝酸鹽，因此，科學家認為亞硝酸鹽可以用作藥物，用來治療鐮狀細胞血癥、心臟病、腦動脈瘤等和血液流量有關(guān)的疾病。在現(xiàn)有技術(shù)中，未見對于奧硝唑和亞硝酸鹽的組合進行任何研究和報道。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種對于厭氧菌感染療效更好的奧硝唑藥物產(chǎn)品。具體技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種含奧硝唑的藥物產(chǎn)品，含有奧硝唑和亞硝酸鹽，其中亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比不高于1.0％w/w。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比不高于0.8％w/w。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％-0.8％w/w。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品中，亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％-0.05％w/w。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品中，奧硝唑的重量為0.25g-1.5g，優(yōu)選為0.5g或1g。一種含奧硝唑的藥物產(chǎn)品的制劑，由上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品與藥學上可接受的載體組成。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品的制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品的制劑為注射液，由含奧硝唑的藥物產(chǎn)品與藥學上可接受的注射液載體混合而成。上述藥學上可接受的注射液載體為丙二醇和乙醇的混合液，乙醇選自體積百分含量為95-100％的乙醇，如95％、96％、98％、99％的乙醇、無水乙醇等。一種制備上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品的制劑的制備方法，步驟為將含奧硝唑的藥物產(chǎn)品與乙醇和丙二醇混合均勻后，過濾除菌，灌封，滅菌即得。上述含奧硝唑的藥物產(chǎn)品，其在用于制備抗厭氧菌及抗原蟲藥物中的應用。除非另有說明，本發(fā)明所述的百分含量均為重量百分含量。本發(fā)明所指亞硝酸鹽包括亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等含亞硝酸根離子的無機鹽。本發(fā)明所指奧硝唑包括左旋奧硝唑、右旋奧硝唑、左旋奧硝唑和右旋奧硝唑的任意比例混合物以及奧硝唑消旋體。本發(fā)明的藥物制劑可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型，適合于本發(fā)明的劑型選自口服制劑、外用制劑或注射劑，優(yōu)選為口服制劑，更優(yōu)選為注射劑。本發(fā)明所述的藥學上可接受的載體為本領(lǐng)域熟知的用于制備所述制劑的常用賦形劑或輔料。本發(fā)明研究中意外發(fā)現(xiàn)，當奧硝唑和微量亞硝酸鹽聯(lián)合使用時，其對于厭氧菌導致的牙齦炎治療效果更為顯著。具體實施方式實施例1對于大鼠牙周炎治療協(xié)同作用的實驗實驗用厭氧菌培養(yǎng)取牙齦卟啉單胞菌48hBHI-S瓊脂平皿菌落，用2ml生理鹽水洗脫后，吹打使菌落分散，接種于厭氧菌瓊脂平板上，置厭氧盒內(nèi)，放入產(chǎn)氣袋，于35℃培養(yǎng)72h，取出后繼續(xù)接種于厭氧菌瓊脂平板上，重復3次。牙周炎模型建立取健康SD大鼠100只，220±20g，雌雄各半，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，待大鼠進入麻醉狀態(tài)后，取其仰臥位，四肢和頭固定于固定板上。打開大鼠口腔，用絲線結(jié)扎雙側(cè)上頜第二磨牙牙頸部，結(jié)扎線盡量放入牙齦溝內(nèi)。每日觀察，如結(jié)扎線脫落重新結(jié)扎，結(jié)扎后給予10％糖水代替飲用水。實驗前，按每只大鼠每日20mg劑量，將氨芐青霉素磨碎后放入飲水中口服，共飲用3d，以便抑制不利于牙齦卟啉菌定居牙根的內(nèi)源性細菌。喂飼氨芐青霉素后，通過管飼給予每只大鼠0.3ml5.5×109CFU/ml的牙齦卟啉菌48h培養(yǎng)物，以后每72h追加1次，共管飼牙齦卟啉單胞菌3次。觀察每組大鼠口腔牙齦組織有無充血，出血，腫膿，溢膿，潰瘍，糜爛，給藥期間觀察各組動物進食量，體重和牙齦指數(shù)(牙齦指數(shù)的分值在2以上方可為本實驗采用)。分組及給藥方法將牙周炎模型大鼠按牙齦指數(shù)隨機分為10組，雌雄各半，每組10只。按照表1及表2所示給藥劑量給藥。奧硝唑的給藥劑量為40mg/kg(按照藥理實驗中標準體重大鼠與人體間的等效劑量換算關(guān)系計算得出)。給藥方式為將樣品溶解于適量乙醇和丙二醇混合溶液中，并使用0.9％氯化鈉注射液稀釋后注射使用。空白對照組給予同體積的溶劑和氯化鈉注射液。表1觀察及檢測指標：牙齦指數(shù)(gingivalindex,GI):檢查使用鈍頭探針，結(jié)合視診和探診。0分-正常牙齦；1分-牙齦輕度炎癥：輕度水腫和顏色改變，探診不出血；2分-牙齦中度炎癥：牙齦色紅、水腫，探診出血；3分-牙齦重度炎癥：明顯發(fā)紅、水腫，有潰瘍或自動出血傾向。牙的松動度(TM)：1分-頰舌向松動；2分-頰舌向和近遠中向均松動；3分-頰舌向、近遠中向和垂直向均松動。齦溝液中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性(GCF-AST)檢測方法將兩條periopaper濾紙放入微離心管中，在電子分析天平上稱重記錄，備用。隔濕取樣牙，用兩條濾紙條分別插入試驗牙的頰、腭側(cè)位點齦溝內(nèi)，直至遇輕微阻力為止，30s后取出，合并放入一個微離心管中(若濾紙條帶血，則棄之不要)，再稱取微離心管的重量，兩次重量之差即為齦溝液的量，再按比重為1換算為體積，稱重后裝入300μl0.9％的生理鹽水，室溫放置1h后離心10min(3000r/min)，取上清液，用全自動生化分析儀測定GCF-AST活性水平，測試溫度為37℃。統(tǒng)計分析對于藥物的協(xié)同作用進行研究，運用改良的burgi公式，設(shè)A、B兩藥單獨作用的效應分別為EA、EB，若q＞1.15為增強，q＜0.85為拮抗，q介于0.85～1.15之間為相加。各組數(shù)據(jù)用SPSS13.0計算機統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗統(tǒng)計，P＜0.01為顯著性差異。試驗結(jié)果如下表2-4所示。表2*造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組GI值的q值，分別為1.56、1.44和1.22、1.18，均大于1.15，表明在本發(fā)明的比例范圍下，奧硝唑和亞硝酸鹽聯(lián)用時具有明顯的協(xié)同增強作用。表3#造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組TM值的q值，分別為1.52、1.42、1.25、1.16，均大于1.15，可見在本發(fā)明的比例范圍下，奧硝唑和亞硝酸鹽聯(lián)用時具有明顯的協(xié)同增強作用。表4Δ造模后各組間P＞0.01，沒有顯著性差異。計算各組AST濃度的q值，分別為1.51、1.35、1.26、1.19，均大于1.15，可見在本發(fā)明的比例范圍下，奧硝唑和微量亞硝酸鹽聯(lián)用時具有明顯的協(xié)同增強作用。根據(jù)上述實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的奧硝唑與亞硝酸鹽比例下，奧硝唑與微量亞硝酸鹽在抗厭氧菌感染的治療中具有明顯的協(xié)同增強作用。實施例2奧硝唑注射液的制備處方1:成分含量奧硝唑組合物1500mg(以奧硝唑計)95％乙醇0.9g丙二醇加至3ml奧硝唑組合物1中包含：奧硝唑500mg，亞硝酸鈉7.5mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為1.0％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和95％乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規(guī)格為3ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方2：成分含量奧硝唑組合物21g(以奧硝唑計)丙二醇1g無水乙醇加至4mL奧硝唑組合物2中包含：奧硝唑1g，亞硝酸鈉0.3mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.02％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規(guī)格為4ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方3：成分含量奧硝唑組合物31g(以奧硝唑計)丙二醇1ml無水乙醇加至6ml奧硝唑組合物3中包含：奧硝唑1g，亞硝酸鉀0.92mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.05％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規(guī)格為6ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。處方4：奧硝唑組合物4中包含：奧硝唑1.5g，亞硝酸鈉0.02mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為0.001％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑與丙二醇和乙醇混合均勻；(2)0.22μm濾膜過濾除菌，灌封，規(guī)格為6ml；(3)122℃，12min滅菌，即得。實施例3奧硝唑片劑的制備處方1：成分含量奧硝唑組合物4250mg乳糖100mg微晶纖維素100mg羧甲基淀粉鈉6mg預膠化淀粉15mg硬脂酸鎂1mg奧硝唑組合物4中包含奧硝唑250mg，亞硝酸鉀4.62mg，相當于亞硝酸鹽占奧硝唑的重量百分比為1.0％w/w。制備方法：(1)將奧硝唑組合物和輔料分別粉碎、過篩；(2)將奧硝唑組合物和乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，以10％預膠化淀粉漿為粘合劑制備顆粒；(3)顆粒干燥后整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片即得。上述內(nèi)容詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何方式進行組合。為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。當前第1頁1 2 3