本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應用。

背景技術：

非酒精性脂肪性肝病( NAFLD) 已成為許多地區慢性肝病的重要病因，其中以非酒精性脂肪性肝炎( NASH) 發病率最高。非酒精性脂肪性肝炎的特點是病人無嗜酒史，但組織學特征改變類似酒精性肝炎且肝大、血清轉氨酶升高。嚴重者更可發展為肝纖維化和肝硬化，甚至肝癌。

研究表明，腸道菌群結構的失調可以導致宿主循環系統血漿中內毒素 (endotoxin) 增加，誘發持續低度炎癥，阻斷胰島素的細胞內的信號傳遞系統，導致胰島素抵抗。而胰島素抵抗是產生脂肪肝，肥胖，代謝綜合癥的重要原因。例如，肝臟螺旋桿菌（Helicobacter Hepaticus，H. hepaticus）作為一種已知的肝臟致病菌，位于消化道下段，它在易感動物中可以引起慢性炎癥和腫瘤的形成。例如，在小鼠模型中已經發現，H. hepaticus 可以引起慢性肝炎，炎癥性腸病（inflammatory bowl diseases, IBD），結腸炎，結直腸癌。H. hepaticus 現在也在膽囊疾病的病人膽汁中檢測到，而且也與肝癌有一定相關性。在一些免疫缺陷的小鼠，如 IL-10 基因敲除小鼠，重癥聯合免疫缺陷（Scid）小鼠，Rag 基因缺陷小鼠中可以檢測到 H.hepaticus 的大量增生。表明宿主的免疫系統的缺乏對于感染 H. hepaticus 是一個先決條件。雖然 H. hepaticus 在代謝綜合癥中的作用還不知道，而同一屬中的 H. pylori 與代謝綜合癥的關系已有報道。

此外，高脂高糖飲食誘導代謝綜合征的產生很可能就是通過改變腸道內的菌群（dysbiosis），打破其平衡結構來實現的。通過動物模型也研究表明，高脂飲食可以改變腸道菌群生態結構。瘦型的模型動物比較肥胖模型動物而言，有更高豐度的擬桿菌 （Bacteroidetes）含量，而肥胖型小鼠腸道所含的厚壁菌門 (Firmicutes) 的豐度增加。宏基因組分析發現肥胖小鼠腸道菌中編碼分解多糖的基因包括糖原水解酶的基因增加，導致腸道能量吸收的增加。另外，大量的臨床研究也表明，肥胖病人腸道發生類似的變化，即擬桿菌門（Bacteroidetes）的豐度降低，而厚壁菌門 (Firmicutes) 的豐度增加。同時肥胖也 會引起腸道菌群多樣性的降低。

腸道菌群的異常是通過什么機理導致代謝綜合癥發生的，一般認為腸道菌群的異常將對腸道的免疫系統造成過度的激活，產生持續而低度的炎癥，而后者將抑制胰島素的信號傳導，產生胰島素抵抗，進而產生高血糖。為了降低高血糖，肝臟將血糖轉化為甘油三脂，而過度的甘油三脂，及其積累會產生脂變（fat degeneration）, 形成脂肪肝，即普通脂肪肝（simple steatosis）。如前所述，在第二次打擊（second hit）例如肝臟病毒感染的條件下，普通脂肪肝將有可能進一步轉化為非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）。而后者的特點是持續的肝臟炎癥，肝臟實質細胞（hepatocytes）的損傷，氣球樣脂肪變 (ballooning fat degeneration)。肝臟實質細胞的損傷將會產生多重代謝紊亂，例如肝臟分解膽固醇的能力降低，導致 LDL-C升高，HDL-C降低，從而造成心血管疾病 , 動脈粥樣硬化 (Atherosclerosis), 溶血系統的紊亂，如腦血栓、中風。

大量研究表明，脂肪肝的發生，發展與胰島素抵抗 (insulin resistance，IR) 和遺傳易感性密切相關。而脂肪肝包括多種肝病，例如非酒精性單純性脂肪肝 (non-alcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 及其相關肝硬化（cirrhosis）和肝癌 （hepatocellular carcinoma)。據報道，在西方發達國家，NAFLD 已成為慢性肝病的最常見病因，普通成人患病率達 20 ～ 40%，其中 NASH 和肝硬化分別為10%以及3%。肥胖患者的單純性脂肪肝患病率高達80%、NASH 患病率為 25%、肝硬化患病率為 4%。近年我國 NAFLD 的患病率增長迅速且有低齡化的發病趨勢，上海、廣州、香港等地區的 NAFLD 患病率約15%。

此外，腸道菌群紊亂 (dysbiosis)、以及小腸細菌的過度生長、腸道粘膜損傷，引發慢性炎癥，導致腸道通透性改變從而破壞腸道生物完整性，大量腸源性內毒素進入門脈系統，促發炎癥介質進一步釋放， 在 NAFLD 轉化為 NASH 的發生中起到重要的作用。

隨著社會不斷的發展，脂肪肝病的患病率較高，脂肪肝人群不斷增加，目前市場上治療脂肪肝的藥物遠遠不能滿足市場需求，因此，開發一種滿足市場需求的脂肪肝藥物是非常必要的。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應用。

本發明的目的是這樣實現的，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療脂肪肝藥物中的應用，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結構：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

乙酰天麻素是本發明申請人在治療眩暈領域的主打品種，在該領域擁有很高的市場份額，近幾年，隨著老品種二次開發的不斷推進，本發明申請人發現了該化合物及其衍生物在其他疾病領域也有著不錯的治療效果，例如，乙酰天麻素及其衍生物對抗阿爾茨海默病。至今，尚無關于以乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物為活性成分，或含有乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的藥物用于通過恢復腸道微生態平衡來治療非酒精性脂肪肝的研究。本發明提供了一種乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途，為臨床治療非酒精性脂肪肝提供了新的選擇。

本發明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物類似于益生元，使腸道的微生物菌群生態達成平衡，從而限制了條件致病菌的生長，腸道細菌毒素的釋放，從而緩減肝臟的壓力。本發明通過實驗驗證了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以用于調節腸道菌群（腸道菌群為擬桿菌屬細菌，進一步為α－變形菌綱細菌），增加擬桿菌屬細菌數量、抑制α －變形菌綱的豐度。腸道菌群的失調與非酒精性脂肪肝有密切相關性，因此，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的制備可以用于預防及治療非酒精性脂肪肝。在非酒精性脂肪肝過程中，擬桿菌屬細菌數量會降低，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以上調擬桿菌屬細菌數量。在非酒精性脂肪肝過程中，α－變形桿菌綱的豐度上升，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以抑制α－變形桿菌綱的數量。

附圖說明

圖1為擬桿菌屬相對定量結果示意圖；

圖2為α－變形菌綱相對定量結果示意圖。

具體實施方式

下面結合實施例和附圖對本發明作進一步的說明，但不以任何方式對本發明加以限制，基于本發明教導所作的任何變換或替換，均屬于本發明的保護范圍。

本發明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應用為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療脂肪肝藥物中的應用，所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結構：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應用為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物中的應用所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有以下結構：

其中，R為H或具有生物活性的化合物殘基。

所述的R為、、、、、、NO₂或H。

本發明所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的應用中的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的藥物制劑為所述的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物中加入藥學上可接受的輔料制備成片劑、口服液、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、膏劑、滴丸劑、糖漿劑、散劑、沖劑和酊劑。

本發明提供了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途。該用途是本發明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物用于制備治療非酒精性脂肪肝藥物的應用。本發明通過試驗研究了乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對非酒精性脂肪肝大鼠模型血脂CHO、TG值的影響，其中，接受KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172和KPC-3000100治療的實驗動物血脂CHO、TG值水平與模型組相比都有了明顯的下降，與陽性藥水飛薊賓對照組相當，實驗結果表明本發明所示乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有改善非酒精性脂肪肝癥狀的作用；本發明通過大鼠實驗研究了如式I所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對大鼠腸道擬桿菌屬細菌和α－變形菌綱細菌的影響，其中，接受KPC-3000157、KPC-3000159、KPC-3000161、KPC-3000162、KPC-3000165、KPC-3000170、KPC-3000172和KPC-3000100治療的大鼠，擬桿菌屬細菌的豐度上升，α－變形菌綱細菌豐度下降，實驗結果表明如本發明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以恢復腸道微生態平衡。由此可見，本發明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物通過恢復腸道微生態平衡對非酒精性脂肪肝具備較好的治療效果，為臨床治療非酒精性脂肪肝提供了新的選擇。

本發明所示的乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在制備治療非酒精性脂肪肝藥物的用途中所用試劑、原料藥或輔料均可由市場購得。

下面以具體實施案例對本發明做進一步說明：

實施例1

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對非酒精性脂肪肝大鼠模型血脂CHO、TG值的影響

表1 實施例中涉及化合物

實驗材料及方法：

1、動物與材料

SD大鼠165只，由昆明醫科大學動物中心提供，體重為180±20g，自由飲食，飼養條件為 22±2℃。乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物由昆藥集團自制。

水飛薊賓膠囊由購自天津天士力制藥有限公司；CHO、TG、均在昆藥集團生物學部檢測。

2、非酒精性脂肪肝大鼠模型的建立與分組

2.1 分組：

將165只大鼠隨機分為11組，分別為空白組、陽性組、模型組、KPC-3000157組、KPC-3000159組、KPC-3000161組、KPC-3000162組、KPC-3000165組、KPC-3000170組、KPC-3000172組和KPC-3000100組。所有大鼠喂養一周后開始實驗。

2.2 模型建立：

除空白對照給與生理鹽水外，其余各組采用高脂乳劑（50g花生油加熱，加入15g膽固醇融化，攪勻后加入3.5ml的吐溫80，制成油相，使用50ml水、10g全脂奶粉、1g食鹽、20g蔗糖和3.5ml丙二醇加熱后介入1g脫氧膽酸鈉，制成水相，隨后將油相和水相進行充分混合成高脂乳劑），根據大鼠體重每周兩次喂食，平時以高脂飼料維持，連續喂食12周。12周后每組隨機處死3只，測定血脂CHO、TG值，觀察模型是否成功。

2.3 給藥：

模型成功后，除了空白對照組與模型組外，其余各組加灌胃各組相應的藥物 （陽性組按 4.5mg／kg灌胃水飛薊賓膠囊，KPC-3000157組、KPC-3000159組、KPC-3000161組、KPC-3000162組、KPC-3000165組、KPC-3000170組、KPC-3000172組和KPC-3000100組均按３mｇ／ｋｇ灌胃），空白組與模型組依舊按1ml／100g灌胃生理鹽水。再連續灌胃8周。

2.4 指標檢測及結果：

腹主動脈取血，分離血清，測定膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)，結果見表2。另外，取大鼠新鮮糞便提取細菌 DNA 進行 定量 PCR 分析。

表 2 乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物對大鼠血脂指標的影響（±ｓ）

注：模型組與空白對照組比較，^＃＃Ｐ＜０．０１；給藥組與模型組比較，＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１

由表2可見，乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物具有改善非酒精性脂肪肝癥狀的作用。

實施例 2

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物上調非酒精性脂肪肝大鼠腸道內的擬桿菌屬細菌

作為革蘭氏陰性細胞，擬桿菌屬是腸道最主要的共生菌。一般認為擬桿菌屬為腸道中化能有機營養的專性厭氧桿菌，我們發現非酒精性脂肪肝的進程與腸道擬桿菌屬細菌的下降有關。大量的文章證明在肥胖病人腸道中厚壁菌門細菌明顯增加，而擬桿菌下降。圖1所示為大鼠糞便細菌（擬桿菌屬）相對定量結果。與正常健康大鼠對比，非酒精性脂肪肝大鼠其糞便中擬桿菌屬(Firmicutes) 細菌相對含量顯著下降，而經乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物治療大鼠擬桿菌屬細菌恢復至正常水平。

實施例 3

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物抑制非酒精性脂肪肝大鼠腸道內的 α －變形菌綱細菌

變形桿菌（proteus species）是人和動物的寄生菌和病原菌。變形桿菌廣泛分布在自然界中及人或動物的腸道內。變形桿菌的大多數成是革蘭氏陰性菌。變形桿菌食物中毒是我國常見的食物中毒之一。 引起食物中毒的變形桿菌主要是普通變形桿菌 (P． vulgaris) 和奇異變形桿菌 (P．mirabikis)。變形桿菌食物中毒還包括普羅威登斯菌屬 (Providencid)中的雷氏普羅威登斯菌(P．rettgeri)及摩根菌屬(Morganella)中的摩氏摩根菌 (M．morganii)。

在該發明中，我們發現非酒精性脂肪肝的進程與腸道 α－變形菌綱的上升有關。重要的是，我們發現口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物可以抑制腸道α－變形菌綱在非酒精性脂肪肝進程中的上升。因此，該發明的“新穎性”與“可實施性”可以通過應用口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物來抑制腸道的條件性致病菌，例如，α－變形菌綱。如圖2所示，說明口服乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物在小鼠體內發揮了平衡腸道菌群的作用。

實施例４

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物片劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物片劑。

實施例５

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物口服液的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物口服液。

實施例６

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物丸劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物丸劑。

實施例７

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膠囊劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膠囊劑。

實施例８

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物顆粒劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物顆粒劑。

實施例９

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膏劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物膏劑。

實施例10

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物滴丸劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物滴丸劑。

實施例11

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物糖漿劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物糖漿劑。

實施例12

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物散劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物散劑。

實施例13

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物沖劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物沖劑。

實施例14

乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物酊劑的制備

取乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物與常規輔料混合，按照常規方法制備獲得乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物酊劑。