本發明具體涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種高載藥量曲安奈德膠束的制備方法。

背景技術：

曲安奈德是一種非水溶性甾體激素藥物，是人工合成的一種含氟長效糖皮質激素。作為一種長效甾體類抗炎藥已用于多種疾病治療（眼部炎癥、關節炎等等），并顯示了一定的療效和較好的安全性。但是該藥物的水溶性差，毒副作用大等缺點極大的限制了其臨床長期應用。如何提高藥物水溶性以及減少藥物的毒副作用成為目前研究的熱點和難題。為了解決這些難題，研究人員采用高分子聚合物為藥物載體將藥物分子分散其中構建載藥膠束制劑，提高藥物水溶性以及降低藥物毒副作用，為臨床疾病治療提奠定了基礎。如Araz Sabzevari等研究人員采用PLGA為藥物載體，采用乳液揮發法制備了曲安奈德/PLGA納米顆粒用于眼部葡萄膜炎的治療（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 84(1): 63-71）; Wai-Leung Langston Suen 等研究人員采用葉酸修飾聚合物為載體用于包裹曲安奈德以提高藥物對于視網膜色素上皮細胞的靶向性，增強其抗新生血管療效(Journal of Controlled Release, 2013, 167(1): 21-28)。

目前制備藥物高分子聚合物膠束的方法中通常需要采用有機溶劑作為溶媒，容易在膠束制劑制備過程中發生殘留，引入相關毒副作用。同時，采用傳統的聚合物膠束制備方法，亦存在藥物裝載量不高、穩定性差等缺點。

技術實現要素：

為了解決曲安奈德水溶性差、藥物裝載量低等缺點，滿足藥物的臨床應用需求。本發明制備了一種高載藥量曲安奈德膠束的制備方法。該制備方法具有制備過程與方法簡單，無需使用有機溶劑，藥物裝載量高等優點。

本發明采用的技術解決方案是： 一種高載藥量曲安奈德膠束的制備方法，包括以下步驟：

（1）將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液中，加入與曲安奈德-丁二酸衍生物等當量的碳酸鈉水溶液，獲得曲安奈德水凝膠；；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液中形成聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇溶液,置于0-20℃條件保存；；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇溶液0-20℃條件下物理混合，加熱至20℃以上體系發生自組裝獲得澄清透明的曲安奈德膠束制劑。

所述的步驟（1）和（2）中的磷酸鹽緩沖溶液PH為7.4。

所述的步驟（2）中聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇的Mw為3500。

所述的步驟（2）中聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇溶液濃度為40 wt%。

所述的步驟（3）中曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇溶液的混合的體積比為1：1。

本發明的有益效果是：本發明提供了一種高載藥量曲安奈德膠束的制備方法，相較于傳統的聚合物膠束制備方法，物裝載量更高、穩定性更強。本發明制備的膠束制劑具有制備過程與方法簡單，制備過程中無需使用有機溶劑，藥物裝載量高等優點。

附圖說明

圖1為本發明曲安奈德膠束制劑在37℃條件下示意圖。

圖2為本發明曲安奈德膠束（2 wt% TA 和 20 wt%PECE 物理混合）的粒徑分布圖。

圖3為本發明曲安奈德膠束（2 wt% TA 和 20 wt%PECE 物理混合）的透射電鏡圖。

具體實施方式

實例1 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度37℃下制備2 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得4 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成60 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至37℃獲得澄清透明的2 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例2 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度37℃下制備2 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得4 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至37℃獲得澄清透明的2 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例3 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度37℃下制備2 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得4 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成20 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至37℃獲得澄清透明的2 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例4 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度37℃下制備2 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得4 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成10 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至37℃獲得澄清透明的2 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例5 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度37℃下制備3 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得6 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至37℃獲得澄清透明的3 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例6 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度50℃下制備3 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得6 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至50℃獲得澄清透明的3 wt%曲安奈德膠束制劑。

實例7 (以磷酸鹽緩沖溶液為溶液，在溫度80℃下制備3 wt%曲安奈德膠束):

(1) 將曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）中，加入等當量的碳酸鈉水溶液（1mM），獲得6 wt%曲安奈德水凝膠；

（2）將聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸鹽緩沖溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃條件保存；

（3）將曲安奈德水凝膠與聚乙二醇-聚己內酯-聚乙二醇水溶液4℃條件下按照1:1等體積物理混合，加熱至80℃獲得澄清透明的3 wt%曲安奈德膠束制劑。

根據圖2的曲安奈德膠束的粒徑分布圖，可得曲安奈德膠束平均粒徑為20nm。

根據圖3的曲安奈德膠束的透射電鏡圖膠束呈球形，平均粒徑20nm。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，本發明的保護范圍并不僅局限于上述實施例，凡屬于本發明思路下的技術方案均屬于本發明的保護范圍。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理前提下的若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。