本申請是申請號為201280033181.7、申請日為2012年5月11日、發明名稱為“細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物及其用途”的中國發明專利申請的分案申請，原申請為國際申請號為pct/us2012/037648的國家階段申請，該國際申請要求申請日為2011年5月11日，申請號為61/484,836的美國臨時專利申請的優先權。相關申請的交叉引用本發明要求2011年5月11日提交的美國臨時專利申請號61/484,836的優先權，其整個內容特此通過引用并入。序列表本發明包括已經以ascii格式電子提交的序列表,其整個內容特此通過引用并入。所述ascii副件于2014年1月15日生成,并命名為2008575-0035_sl.txt,其具有35,444個字節。
背景技術：
：補體是由超過30種血漿蛋白和細胞結合的蛋白組成的系統，該系統在先天性免疫和適應性免疫中起重要作用。補體系統的蛋白通過多種蛋白相互作用和裂解事件在一系列酶促級聯中起作用。補體激活通過3個主要途徑而發生：抗體依賴性的經典途徑，旁路途徑，和結合甘露糖的凝集素(mbl)途徑。不適當的或過度的補體激活是許多嚴重疾病和病癥的根本原因或促成因素，在過去的數十年中已經做出了大量努力來探究不同的補體抑制劑作為治療劑。但是，仍然需要用于多種治療目的的用于抑制補體激活的創新方案。技術實現要素：在某些方面，本發明提供了細胞反應性坎普他汀(compstatin)類似物。例如，本發明提供了細胞反應性坎普他汀類似物，包含細胞反應性坎普他汀類似物的組合物，和制備、鑒別、表征和/或使用細胞反應性坎普他汀類似物的方法。在某些方面，本發明提供了一種生理上可接受的組合物，其包含細胞反應性坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了一種藥用級組合物，其包含細胞反應性坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了長效坎普他汀類似物。例如，本發明提供了長效坎普他汀類似物，包含長效坎普他汀類似物的組合物，和制備、鑒別、表征和/或使用長效坎普他汀類似物的方法。在某些方面，本發明提供了一種生理上可接受的組合物，其包含長效坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了一種藥用級組合物，其包含長效坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了靶向坎普他汀類似物。例如，本發明提供了靶向坎普他汀類似物，包含靶向坎普他汀類似物的組合物，和制備、鑒別、表征和/或使用靶向坎普他汀類似物的方法。在某些方面，本發明提供了一種生理上可接受的組合物，其包含靶向坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了一種藥用級組合物，其包含靶向坎普他汀類似物。本發明另外提供了保護細胞免于補體介導的損傷的方法。在某些實施方案中，所述方法包括：使所述細胞與細胞反應性坎普他汀類似物接觸。在不同的實施方案中，所述細胞可以是任意類型的細胞。例如，在某些實施方案中，所述細胞是血細胞。在某些實施方案中，所述血細胞是紅血細胞(rbc)，也被稱作紅細胞。在某些實施方案中，所述細胞具有異常低的一種或多種補體調節蛋白的表達、表面密度和/或活性。例如，所述細胞可以具有編碼這樣的蛋白的基因的突變，其中所述突變會導致編碼的蛋白的表達減少或缺失和/或活性降低。在不同的實施方案中，所述細胞可以是任意動物類型或物種。例如，所述細胞可以是哺乳動物，例如，靈長類動物(人或非人靈長類動物)、嚙齒動物(例如，小鼠、大鼠、兔)、有蹄動物(例如，豬、綿羊、奶牛)、犬科動物或貓科動物。在許多實施方案中，所述保護是針對靈長類動物補體，例如，人補體。在某些實施方案中，使所述細胞離體(在受試者體外)接觸。在某些實施方案中，使所述細胞在體內(在受試者例如人體內)接觸。在某些實施方案中，所述細胞將要移植進受試者中或已經移植進受試者中。在某些方面，本發明提供了一種分離的細胞，其具有與其共價連接的坎普他汀類似物。在某些方面，本發明提供了一種分離的組織或器官，其具有與至少一些它的細胞連接的坎普他汀類似物。本發明提供了治療需要治療補體介導的障礙的受試者的方法。在某些實施方案中，所述方法包括：給所述受試者施用細胞反應性坎普他汀類似物。在某些實施方案中，所述方法包括：給所述受試者施用長效坎普他汀類似物。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物是細胞反應性坎普他汀類似物。在某些實施方案中，所述補體介導的障礙是陣發性夜間血紅蛋白尿(pnh)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(ahus)或與補體介導的溶血有關的其它障礙。在某些實施方案中，所述障礙是缺血/再灌注(i/r)損傷(例如，由于心肌梗塞、血栓栓塞性中風或外科手術。在某些實施方案中，所述障礙是創傷。在某些實施方案中，所述障礙是移植排斥。在本申請中提及的所有文章、書籍、專利申請、專利、其它出版物、網站和數據庫通過引用并入本文。在說明書和任意并入的參考文獻之間沖突的情況下，以說明書(包括對其做出的任何修改)為準。除非另有說明，在本文中使用本領域接受的術語和縮寫的含義。附圖說明圖1的圖顯示了隨著肽濃度(μm)而變化的坎普他汀類似物ca28(seqidno:28)和3種長效坎普他汀類似物(ca28-1、ca28-2、ca28-3)的補體激活抑制活性百分比。使用經典的補體抑制測定，在體外試驗了補體激活的抑制。該圖顯示了通過平均2組測量的結果所得到的值。ca28(圓圈；紅色)，ca28-1(交叉(x)；藍色)；ca28-2(三角形；綠色)，ca28-3(正方形；紫色)。圖2的圖顯示了隨著化合物濃度(μm)而變化的ca28和長效坎普他汀類似物ca28-2和ca28-3的補體激活抑制活性百分比。ca28(正方形，淺灰色)，ca28-2(菱形，黑色)，ca28-3(圓圈，深灰色)。ca28-3是含有多個肽部分的化合物。盡管每個肽部分的活性小于單個ca28分子的活性，在摩爾基礎上，ca28-3的總活性超過ca28的活性。圖3的圖顯示了在單次靜脈內注射以后，食蟹猴中ca28和長效坎普他汀類似物ca28-2和ca28-3的血漿濃度相對于時間的關系。以200mg/kg施用ca28。分別以50mg/kg施用ca28-2和ca28-3。在為這些實驗計算劑量時，假定施用的ca28-2和ca28-3物質由80％(w/w，基于干重)的活性化合物組成。但是，在樣品分析過程中，標準曲線假定100％(w/w，基于干重)的活性化合物，超出30％的估測值。因而，cmax的值會高估實際的cmax。ca28(正方形，淺灰色)，ca28-2(三角形，黑色)，ca28-3(圓圈，深灰色)。圖4的圖顯示了隨著化合物濃度(μm)而變化的ca28和長效坎普他汀類似物ca28-4的補體激活抑制活性百分比。使用經典的補體抑制測定，在體外試驗了補體激活的抑制。該圖顯示了通過平均ca28-4的4組測量的結果所得到的值。ca28(正方形，淺灰色)，ca28-4(交叉，黑色)。圖5的圖顯示了在單次靜脈內注射以后，食蟹猴中ca28和長效坎普他汀類似物ca28-2、ca28-3和ca28-4的濃度相對于時間的關系。以200mg/kg施用ca28。分別以50mg/kg施用ca28-2、ca28-3和ca28-4。在為這些實驗計算劑量時，假定施用的ca28-2和ca28-3物質由80％(w/w，基于干重)的活性化合物組成。但是，在樣品分析過程中，標準曲線假定100％(w/w，基于干重)的活性化合物。因而，cmax的值會將在指定的劑量(基于干質量)施用這些化合物時所達到的cmax高估30％的估測值。ca28(正方形，淺灰色)，ca28-2(三角形，黑色)，ca28-3(圓圈，深灰色)，ca28-4(倒三角形，黑色)。具體實施方式i.定義除非另有說明或另外從上下文中顯而易見，否則有關數字時的術語“大約”或“約”一般包括在所述數字的±10％內、在某些實施方案中±5％內、在某些實施方案中±1％內、在某些實施方案中±0.5％內的數字(所述數字不允許超過可能值的100％的情形除外)。“補體組分”或“補體蛋白”是補體系統激活所涉及的蛋白或參與一種或多種補體介導的活性的蛋白。經典補體途徑的組分包括例c1q、c1r、c1s、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c5b-9復合物(也被稱作膜攻擊復合物(mac))，和任何上述的活性片段或酶切割產物(例如，c3a、c3b、c4a、c4b、c5a等)。旁路途徑的組分包括例如因子b、因子d和備解素。凝集素途徑的組分包括例如mbl2、masp-1和masp-2。補體組分還包括可溶性補體組分的細胞結合受體，其中這樣的受體在可溶性補體組分結合以后介導這樣的可溶性補體組分的一種或多種生物活性。這樣的受體包括例如c5a受體(c5ar)、c3a受體(c3ar)、補體受體1(cr1)、補體受體2(cr2)、補體受體3(cr3、也被稱作cd45)等。應當理解，術語“補體組分”無意包括充當補體激活的“觸發劑”的那些分子和分子結構，例如抗原-抗體復合物、存在于微生物或人工表面上的外來結構等。“補體介導的障礙”是其中已知或懷疑補體激活在至少一些罹患該障礙的受試者中是促成因素和/或至少部分地是誘發因素的任意障礙，例如，其中補體激活導致組織損傷的障礙。補體介導的障礙的非限制性例子包括、但不限于：(i)以溶血或溶血性貧血為特征的各種障礙，諸如非典型溶血性尿毒癥綜合征、冷凝集素疾病、陣發性夜間血紅蛋白尿、輸血反應；(ii)移植排斥(例如，超急性或急性移植排斥)或移植物功能障礙；(iii)涉及缺血/再灌注損傷的障礙，諸如創傷、外科手術(例如，動脈瘤修復)、心肌梗塞、缺血性中風；(iv)呼吸系統障礙，諸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)；(v)關節炎，例如，類風濕性關節炎；(vi)眼科障礙，諸如年齡相關的黃斑變性(amd)、糖尿病視網膜病變、青光眼和葡萄膜炎。“障礙”在本文中與“疾病”、“病癥”和類似詞語互換使用，表示生物體的健康的任何病損或異常功能狀態，例如，其中指示醫學和/或外科手術處置或受試者適當地尋求針對它的醫學和/或外科手術注意的任何狀態。還應當理解，在特定種類內列出的特定障礙是為了方便，且無意限制本發明。應該理解，某些障礙可以適當地列在多個種類中。“補體調節蛋白”是參與調節補體活性的蛋白。補體調節蛋白可以減量調節補體活性，例如，通過抑制補體激活或通過滅活一種或多種被激活的補體蛋白或加速一種或多種被激活的補體蛋白的衰變。補體調節蛋白的例子包括c1抑制劑、c4結合蛋白、簇連蛋白、玻璃體結合蛋白、cfh、因子i、以及細胞結合蛋白cd46、cd55、cd59、cr1、cr2和cr3。本文中關于兩個或更多個部分使用的“連接的”是指，所述部分彼此以物理方式結合或連接以形成足夠穩定的分子結構，以致所述部分在形成連接的條件下(并且優選在使用新分子結構的條件下，例如在生理條件下)保持結合。在本發明的某些優選實施方案中，所述連接是共價連接。在其它實施方案中，所述連接是非共價的。各部分可直接或間接連接。當兩個部分直接連接時，它們彼此共價鍵合，或者足夠緊鄰以致兩個部分之間的分子間力保持其結合。當兩個部分間接連接時，它們各自共價地或非共價地連接至第三部分，所述第三部分保持所述兩個部分之間的結合。一般而言，當將兩個部分說成通過“連接基團”或“連接部分”連接時，所述兩個被連接的部分之間的連接是間接的，并且通常所述被連接的部分各自共價地鍵合至連接部分。使用“接頭”可以連接2個部分。接頭可以是與要連接的實體在合理時間段內在符合所述實體(其部分可以根據條件經過適當保護)的穩定性的條件下足量反應以產生合理產率的任何合適部分。通常，所述接頭含有至少2個官能團，其中之一與第一實體反應，另一個官能團與第二實體反應。應當理解，在接頭已經與要連接的實體反應以后，術語“接頭”可以表示得到的結構的源自所述接頭的部分，或者至少表示不包括反應過的官能團的部分。連接部分可以包含這樣的部分：其不參與與要連接的實體的鍵，且其主要目的可以是使所述實體在空間上彼此分離。這樣的部分可以被稱作“隔離物”。本文中使用的“多肽”表示氨基酸的聚合物，任選包括一個或多個氨基酸類似物。蛋白是由一個或多個多肽組成的分子。肽是相對較短的多肽，長度通常介于約2個與60個氨基酸之間，例如長度介于8個與40個氨基酸之間。術語“蛋白”、“多肽”和“肽”可互換使用。本文中使用的多肽可以含有氨基酸，例如蛋白質中天然存在的氨基酸、蛋白質中非天然存在的氨基酸和/或不為氨基酸的氨基酸類似物。本文中使用的氨基酸的“類似物”可以是在結構上類似于氨基酸的不同氨基酸，或在結構上類似于氨基酸的除氨基酸外的化合物。已知大量本領域公知的在蛋白質中常見的20種氨基酸(“標準”氨基酸)的類似物。可以修飾多肽中的一個或多個氨基酸，例如，通過添加化學實體，如糖基、磷酸酯基、法呢基、異法呢基、脂肪酸基團、用于連接、官能化或其它修飾的接頭等。某些非限制性的合適的類似物和修飾描述于wo2004026328和/或下面。多肽可以例如在n末端被乙酰化和/或例如在c末端被酰胺化。本文中使用的“反應性官能團”表示包括、但不限于以下的基團：烯烴、炔烴、醇、酚、醚、氧化物、鹵化物、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、氰酸酯、異氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯、胺、肼、腙、酰肼、重氮基、重氮鎓、硝基、腈、硫醇、硫化物、二硫化物、亞砜、砜、磺酸、亞磺酸、縮醛、縮酮、酸酐、硫酸酯、次磺酸異腈、脒、酰亞胺、亞氨酯(imidate)、硝酮(nitrone)、羥胺、肟、異羥肟酸硫代異羥肟酸、聯烯(allene)、原酸酯、亞硫酸酯、烯胺、炔胺、脲、假脲、氨基脲、碳化二亞胺、氨基甲酸酯、亞胺、疊氮化物、偶氮化合物、氧化偶氮基化合物和亞硝基化合物、n-羥基琥珀酰亞胺酯、馬來酰亞胺、巰基等。制備這些官能團中的每一種的方法是本領域眾所周知的，并且它們對于特定目的的應用或修飾都在本領域技術人員的能力范圍內(參見，例如，sandler和karo,編.organicfunctionalgrouppreparations,academicpress,sandiego,1989,和hermanson,g.,bioconjugatetechniques,第2版,academicpress,sandiego,2008)。“特異性結合”通常表示靶多肽(或更一般而言，靶分子)與結合分子(例如抗體或配體)之間的物理結合。所述結合通常依賴于可被結合分子識別的靶標的特定結構特征(例如抗原決定簇、表位、結合槽或裂隙)的存在。例如，如果抗體對表位a具特異性，則含有表位a的多肽的存在，或游離的未標記的a在含有游離的經標記的a和與其結合的結合分子的反應物中的存在，將降低與結合分子結合的經標記的a的量。應當理解，特異性不需要是絕對的，而通常表示在其中發生結合的情形。例如，本領域眾所周知，眾多抗體除與靶分子中存在的表位反應外，還與其它表位交叉反應。取決于欲使用抗體的應用，所述交叉反應性可以是可接受的。本領域普通技術人員將能夠選擇特異性程度足以適合在任何給定應用(例如用于檢測靶分子、用于治療目的等)中進行的抗體或配體。還應當理解，可以在額外因素的情形中評價特異性，例如結合分子對靶標的親和力相對于結合分子對其它靶標(例如競爭劑)的親和力。如果結合分子對需要檢測的靶分子表現出高親和力并且對非靶分子表現出低親和力，則所述抗體可能成為可接受的試劑。在從一個或多個情形中確立結合分子的特異性后，即可將其用于其它、優選類似的情形，而無需再評價其特異性。在某些實施方案中，在所測試的條件下，例如在生理條件下，表現出特異性結合的2個分子的親和力(如通過平衡解離常數kd所測得)是10-3m或更小，例如，10-4m或更小，例如，10-5m或更小，例如，10-6m或更小，10-7m或更小，10-8m或更小，或10-9m或更小。根據本發明治療的“受試者”通常是人、非人靈長類動物或低等動物(例如，小鼠或大鼠)，其表達或含有至少一些靈長類動物(例如，人)補體組分c3和任選的一種或多種其它靈長類動物補體組分。在某些實施方案中，所述受試者是雄性。在某些實施方案中，所述受試者是雌性。在某些實施方案中，所述受試者是成年人，例如，至少18歲(例如，18-100歲)的人。本文中關于治療受試者使用的“治療”表示，提供治療，即，提供受試者的任何類型的醫學或外科手術處置。可以提供治療以便逆轉、緩解疾病，抑制所述疾病的進展，預防或降低所述疾病的可能性，或者以便逆轉、緩解疾病的一種或多種征狀或表現，抑制或防止所述征狀或表現的進展，預防或降低止所述征狀或表現的可能性。“預防”表示，使至少一些個體在至少一段時間內不會出現疾病或者疾病的征狀或表現。治療可以包括：在發展出指示疾病的一種或多種征狀或表現后，給受試者施用化合物或組合物，例如以便逆轉、緩解、降低所述疾病的嚴重程度，和/或抑制或防止所述疾病的進展，和/或逆轉、緩解、降低所述疾病的一種或多種征狀或表現的嚴重程度，和/或抑制或所述疾病的一種或多種征狀或表現。可以將化合物或組合物施用給已經發展疾病的受試者或相對于一般群體的成員而言具有增加的發展所述疾病的風險的受試者。可以將化合物或組合物施用給這樣的受試者：其已經發展疾病，且與確診該疾病的其它個體相比，或者與所述受試者的典型的平均的這種征狀或表現或惡化風險相比，具有增加的發展所述疾病的一種或多種特定征狀或表現或者所述疾病的惡化的風險。例如，所述受試者可能已經暴露于“觸發劑”，所述“觸發劑”使所述受試者處于增加的經歷惡化的風險(例如，暫時增加的風險)。可以預防性地施用化合物或組合物，即，在發展出所述疾病的任何征狀或表現之前。通常，在該情況下，所述受試者將處于發展疾病的風險中，例如，相對于一般群體的成員，所述成員任選地以年齡、性別和/或其它人口統計變量的方式相匹配。本文中使用的術語“脂族”表示這樣的烴部分：其可以是直鏈(即，無分支)、支鏈或環狀(包括稠合的、橋連和螺稠合的多環)，且可以是完全飽和的，或者可以含有一個或多個不飽和單元，但是其是非芳族的。除非另外指出，脂族基團含有1-30個碳原子。在某些實施方案中，脂族基團含有1-10個碳原子。在其它實施方案中，脂族基團含有1-8個碳原子。在其它實施方案中，脂族基團含有1-6個碳原子，且在其它實施方案中，脂族基團含有1-4個碳原子。合適的脂族基團包括、但不限于：直鏈或支鏈的烷基、烯基和炔基，以及它們的雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。本文中使用的“烷基”表示，具有約1至約22個碳原子(以及其中碳原子范圍和具體個數的所有組合和子組合)的飽和直鏈、支鏈或環狀烴，其中在本發明的某些實施方案中，約1至約12個碳原子、或約1至約7個碳原子是優選的。烷基包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環己基、環辛基、金剛烷基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。本文中使用的“鹵素”表示f、cl、br或i。本文中使用的“烷酰基”表示其中具有約1-10個碳原子(以及碳原子范圍和具體個數的所有組合和子組合)、例如約1-7個碳原子的任選地被取代的直鏈或支鏈脂族無環殘基，如將理解的，所述殘基用單鍵連接至末端c＝o基團(且也可以被稱作“酰基”)。烷酰基包括、但不限于：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、2-甲基-丁酰基、2,2-二甲氧基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等，并且就本發明的目的而言，甲酰基被視作烷酰基。“低級烷酰基”表示具有約1至約5個碳原子(以及碳原子范圍和具體個數的所有組合和子組合)的任選地被取代的直鏈或支鏈脂族無環殘基。這樣的基團包括、但不限于：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基等。本文中使用的“芳基”表示具有約5至約14個碳原子(以及其中碳原子范圍和具體個數的所有組合和子組合)的任選地被取代的、單環或二環芳族環系，其中約6至約10個碳是優選的。非限制性例子包括，例如，苯基和萘基。本文中使用的“芳烷基”表示這樣的烷基殘基：其帶有芳基取代基，并且具有約6至約22個碳原子(以及其中碳原子范圍和具體個數的所有組合和子組合)，其中在某些實施方案中，約6至約12個碳原子是優選的。芳烷基可以任選地被取代。非限制性例子包括，例如，芐基、萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。本文中使用的術語“烷氧基”表示任選地被取代的烷基-o-基團，其中烷基如先前所定義。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。本文中使用的“羧基”表示-c(＝o)oh基團。本文中使用的“烷氧基羰基”表示-c(＝o)o-烷基，其中烷基如先前所定義。本文中使用的“芳酰基”表示-c(＝o)-芳基，其中芳基如先前所定義。示例性芳酰基包括苯甲酰基和萘甲酰基。術語“環系”表示芳族或非芳族、部分不飽和的或完全飽和的、3-10元環系，其包括3-8個原子大小的單環和可包括與非芳族環稠合的芳族5或6元芳基或芳族雜環基團的二環系和三環系。這些雜環包括具有1-3個雜原子的那些雜環，所述雜原子獨立地選自氧、硫和氮。在某些實施方案中，術語雜環表示非芳族5-、6-、或7-元環或多環基團，其中至少一個環原子是選自o、s和n的雜原子，包括、但不限于，二環或三環基團，其包含具有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的稠合6元環。在某些實施方案中，“環系”表示環烷基，其在本文中用于表示具有3-10個(例如，4-7個)碳原子的基團。環烷基包括、但不限于任選地被取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。在某些實施方案中，“環系”表示任選地被取代的環烯基或環炔基部分。通常，被取代的化學部分包括一個或多個替代氫的取代基。示例性取代基包括例如鹵代、烷基、環烷基、芳烷基、芳基、巰基、羥基(-oh)、烷氧基、氰基(-cn)、羧基(-cooh)、-c(＝o)o-烷基、氨基羰基(-c(＝o)nh2)、-n-取代的氨基羰基(-c(＝o)nhr”)、cf3、cf2cf3等。關于上文所述的取代基，每個部分r”可獨立地為例如h、烷基、環烷基、芳基或芳烷基中任一個。本文中使用的“l-氨基酸”表示通常存在于蛋白質中的任何天然存在的左旋α-氨基酸，或那些α-氨基酸的烷基酯。術語“d-氨基酸”表示右旋α-氨基酸。除非另有說明，否則本文中提及的所有氨基酸都是l-氨基酸。本文中使用的“芳族氨基酸”是包含至少一個芳族環的氨基酸，例如其包含一個芳基。本文中使用的“芳族氨基酸類似物”是包含至少一個芳族環的氨基酸類似物，例如其包含一個芳基。ii.概述本發明提供了細胞反應性坎普他汀類似物和與其有關的方法，例如，其使用方法。細胞反應性坎普他汀類似物是這樣的化合物：其包含坎普他汀類似物部分和細胞反應性官能團，所述官能團能夠與在細胞表面上暴露的官能團反應(例如，在生理條件向)以形成共價鍵。所述細胞反應性坎普他汀類似物因而變得與細胞共價連接。不希望受任何特定理論約束，細胞連接的坎普他汀類似物會保護細胞免于補體介導的損傷，例如，通過結合在細胞表面處和/或在細胞附近的c3(其可以是c3(h2o)的形式)和抑制c3裂解和激活，和/或通過結合c3b和抑制它在細胞上的沉積或在補體激活級聯中的參與。在本發明的某些方面，使分離的細胞與細胞反應性坎普他汀類似物離體(在體外)接觸。在本發明的某些方面，所述細胞存在于分離的組織或器官(例如，要移植進受試者中的組織或器官)中。在本發明的某些方面，通過將細胞反應性坎普他汀類似物施用給受試者，使細胞與細胞反應性坎普他汀類似物在體內接觸。所述細胞反應性坎普他汀類似物變得在體內與細胞共價連接。在某些方面，本發明的方案會保護細胞、組織和/或器官免于補體激活的有害作用至少2周，在這期間無需再治療。在某些方面，本發明提供了包含靶向部分的坎普他汀類似物，所述靶向部分與存在于細胞或組織表面上的靶分子非共價地結合，或與未連接至細胞或組織的細胞外物質非共價地結合。這樣的坎普他汀類似物在本文中被稱作“靶向坎普他汀類似物”)。所述靶分子經常是連接至細胞膜和暴露于細胞表面上的蛋白或碳水化合物。所述靶向部分將坎普他汀類似物靶向細胞、組織或易于補體激活的位置。在本發明的某些方面，使分離的細胞與靶向坎普他汀類似物離體(在體外)接觸。在本發明的某些方面，所述細胞存在于分離的組織或器官(例如，要移植進受試者中的組織或器官)中。在本發明的某些方面，將靶向坎普他汀類似物施用給受試者，且其變得與在體內與細胞、組織或細胞外物質非共價結合。在某些方面，本發明的方案會保護細胞、組織和/或器官免于補體激活的有害作用至少2周，在這期間無需再治療。在某些實施方案中，靶向坎普他汀類似物包含靶向部分和細胞反應性部分。所述靶向部分將坎普他汀類似物靶向特定細胞類型，例如通過與這樣的細胞上的分子非共價地結合。所述細胞反應性部分然后共價地結合細胞或細胞外物質。在其它實施方案中，靶向坎普他汀類似物不包含細胞反應性部分。在某些方面，本發明提供了長效坎普他汀類似物，其中所述長效坎普他汀類似物包含延長所述化合物在體內的半衰期的部分諸如聚乙二醇(peg)(例如，通過降低它從血液的清除率)。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物不包含靶向部分或細胞反應性部分。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物包含靶向部分和/或細胞反應性部分。iii.補體系統為了促進本發明的理解，且無意以任何方式限制本發明，本部分提供了補體和它的激活途徑的概述。其它細節參見，例如，kubyimmunology,2006年第6版；paul,w.e.,fundamentalimmunology,lippincottwilliams&wilkins；2008年第6版；和walportmj.,complement.2個部分的第一部分.nengljmed.,344(14):1058-66,2001。補體是先天性免疫系統的一個分支，其在對抗傳染性病原體的身體防御中起重要作用。補體系統包含30多種血清蛋白和細胞蛋白，所述蛋白涉入三個主要途徑：稱為經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。經典途徑通常通過抗原與igm或igg抗體的復合物與c1的結合而觸發(但某些其它激活劑也可以啟動此途徑)。激活的c1裂解c4和c2，除了產生c2a和c2b之外，還產生c4a和c4b。c4b與c2a組合以形成c3轉化酶，其裂解c3以形成c3a和c3b。c3b與c3轉化酶的結合會產生c5轉化酶，其將c5裂解成c5a和c5b。c3a、c4a和c5a是過敏毒素，并且介導急性炎癥應答中的多種反應。c3a和c5a還是趨化因子，其吸引免疫系統細胞諸如嗜中性粒細胞。旁路途徑是由例如微生物表面和各種復合多糖啟動和放大。在此途徑中，c3向c3(h2o)的水解(其以低水平自發發生)會導致因子b(其被因子d裂解)的結合，從而產生流體相c3轉化酶，所述c3轉化酶通過將c3裂解成c3a和c3b而激活補體。c3b結合靶標諸如細胞表面，并與因子b(其以后被因子d裂解)形成復合物，從而產生c3轉化酶。表面結合的c3轉化酶會裂解和激活其它c3分子，導致在激活部位緊密靠近處的快速c3b沉積，并導致其它c3轉化酶的形成，這又會產生其它c3b。該過程會導致c3裂解和c3轉化酶形成的循環，這會顯著擴大應答。c3的裂解以及另一分子c3b與c3轉化酶的結合會產生c5轉化酶。此途徑的c3和c5轉化酶受宿主細胞分子cr1、daf、mcp、cd59和fh調節。這些蛋白質的作用模式涉及衰變加速活性(即，解離轉化酶的能力)、在因子i對c3b或c4b的降解中充當輔因子的能力，或二者。通常，補體調節蛋白在宿主細胞表面上的存在會阻止在其上面發生顯著的補體激活。兩種途徑中產生的c5轉化酶裂解c5以產生c5a和c5b。c5b然后結合至c6、c7和c8以形成c5b-8，其催化c9的聚合以形成c5b-9膜攻擊復合物(mac)。mac本身插入靶細胞膜中，并引起細胞裂解。細胞膜上的少量mac可能具有除細胞死亡以外的多種后果。凝集素補體途徑是由甘露糖結合凝集素(mbl)和mbl相關絲氨酸蛋白酶(masp)與碳水化合物的結合而啟動。mb1-1基因(在人類中，稱為lman-1)編碼位于內質網與高爾基體(golgi)之間的中間區域中的i型嵌膜蛋白。mbl-2基因編碼存在于血清中的可溶性甘露糖結合蛋白。在人凝集素途徑中，masp-1和masp-2涉入c4和c2的蛋白酶解，產生上文所述的c3轉化酶。補體活性受稱作補體調節蛋白(ccp)或補體激活(rca)蛋白調節劑(rca)的各種哺乳動物蛋白調節(美國專利號6,897,290)。這些蛋白質在配體特異性和補體抑制機制方面存在差異。它們可加速轉化酶的正常衰變和/或充當因子i的輔因子，以將c3b和/或c4b酶促裂解成更小的片段。ccp的特征是存在多個(通常4-56個)同源基序，所述同源基序被稱為短共有重復序列(scr)、補體調節蛋白(ccp)模塊或sushi結構域，其長度為約50-70個氨基酸，含有包括四個二硫鍵鍵合的半胱氨酸(兩個二硫鍵)、脯氨酸、色氨酸和許多疏水殘基的保守基序。ccp家族包括補體受體1型(cr1；c3b:c4b受體)、補體受體2型(cr2)、膜輔因子蛋白(mcp；cd46)、衰變加速因子(daf)、補體因子h(fh)和c4b結合蛋白(c4bp)。cd59是一種在結構上與ccp無關的膜結合的補體調節蛋白。補體調節蛋白通常用于限制否則可能在哺乳動物(例如，人宿主)的細胞和組織上發生的補體激活。因而，“自我”細胞通常會被保護免于有害作用，所述有害作用否則會在這些細胞上發生補體激活以后而產生。補體調節蛋白的缺點或缺陷涉入多種補體介導的障礙(例如，如本文中討論的)的發病機制。iv.坎普他汀類似物坎普他汀是一種環狀肽，其結合至c3并抑制補體激活。美國專利號6,319,897描述了一種具有序列ile-[cys-val-val-gln-asp-trp-gly-his-his-arg-cys]-thr(seqidno:1)的肽，其中兩個半胱氨酸之間的二硫鍵由括號表示。應當理解，在美國專利號6,319,897中未使用名稱“坎普他汀”，但隨后在科技文獻和專利文獻(參見，例如，morikis,等人,proteinsci.,7(3):619-27,1998))中用它來表示具有與美國專利號6,319,897中所公開的seqidno:2相同的序列、但是如表1中所示在c末端處被酰胺化的肽(seqidno:8)。術語“坎普他汀”在本文中與所述用法一致地使用(即，表示seqidno:8)。已經開發出具有比坎普他汀更高的補體抑制活性的坎普他汀類似物。參見，例如，wo2004/026328(pct/us2003/029653),morikis,d.,等人,biochemsoctrans.32(第1部分):28-32,2004,mallik,b.,等人,j.med.chem.,274-286,2005；katragadda,m.,等人.j.med.chem.,49:4616-4622,2006；wo2007062249(pct/us2006/045539)；wo2007044668(pct/us2006/039397),wo/2009/046198(pct/us2008/078593)；wo/2010/127336(pct/us2010/033345)和下面的討論。坎普他汀類似物可以在例如n末端和/或c末端被乙酰化或酰胺化。例如，坎普他汀類似物可以在n末端被乙酰化和在c末端被酰胺化。與本領域的用法一致，本文中使用的“坎普他汀”以及本文中相對于坎普他汀的活性描述的坎普他汀類似物的活性表示在c末端被酰胺化的坎普他汀(mallik,2005，出處同上)。坎普他汀或其補體抑制類似物的多聯體或多聚體也可用于本發明中。本文中使用的術語“坎普他汀類似物”包括坎普他汀及其任何補體抑制類似物。術語“坎普他汀類似物”包括坎普他汀以及這樣的其它化合物：所述化合物基于坎普他汀設計或鑒別，并且當使用例如本領域認可的任何補體激活測定或基本上類似或相當的測定測量時，其補體抑制活性是坎普他汀的補體抑制活性的至少50％。某些合適的測定描述于：美國專利號6,319,897,wo2004/026328,morikis，出處同上，mallik，出處同上，katragadda2006，出處同上，wo2007062249(pct/us2006/045539)；wo2007044668(pct/us2006/039397),wo/2009/046198(pct/us2008/078593)；和/或wo/2010/127336(pct/us2010/033345)。所述測定可例如測量旁路途徑或經典途徑介導的紅細胞裂解，或者是elisa測定。在某些實施方案中，使用在wo/2010/135717(pct/us2010/035871)中描述的測定。坎普他汀類似物的活性可以以其ic50(使補體激活抑制50％的化合物濃度)的方式來表示，如本領域所公認的，較低ic50值指示較高活性。用于本發明中的優選坎普他汀類似物的活性至少與坎普他汀的活性相同。應當指出，已知某些修飾會降低或消除補體抑制活性，并且其可以明確地排除在本發明任何實施方案之外。使用旁路途徑介導的紅細胞裂解測定(wo2004/026328)，已經將坎普他汀的ic50測量為12μm。應當理解，所測量的給定坎普他汀類似物的準確ic50值將隨實驗條件(例如，在測定中使用的血清濃度)而變化。例如從在基本上相同的條件下確定多種不同化合物的ic50值的實驗所獲得的比較值是有用的。在一個實施方案中，坎普他汀類似物的ic50值不超過坎普他汀的ic50值。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物的活性是坎普他汀的2到99倍(即，所述類似物的ic50是坎普他汀ic50的1/2至1/99)。例如，所述活性可以是坎普他汀10-50倍，或是坎普他汀的50-99倍。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物的活性是坎普他汀的活性的99-264倍。例如，所述活性可以是坎普他汀的活性的100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或264倍。在某些實施方案中，所述活性是坎普他汀的活性的250-300、300和350、350和400、或400和500倍。本發明另外涵蓋這樣的坎普他汀類似物：其活性是坎普他汀的活性的500-1000倍或更多。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物的ic50是在約0.2μm至約0.5μm之間。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物的ic50是在約0.1μm至約0.2μm之間。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物的ic50是在約0.05μm至約0.1μm之間。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物的ic50是在約0.001μm至約0.05μm之間。使用等溫滴定量熱法，可以測量坎普他汀結合c3的kd值(katragadda,等人,j.biol.chem.,279(53),54987-54995,2004)。已經將多種坎普他汀類似物與c3的結合親和力與它們的活性相關聯，如本領域所公認的，較低的kd指示較高的結合親和力。證實了某些試驗的類似物的結合親和力與活性之間的線性關系(katragadda,2004，出處同上；katragadda2006，出處同上)。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物結合c3的kd介于0.1μm與1.0μm之間、介于0.05μm與0.1μm之間、介于0.025μm與0.05μm之間、介于0.015μm與0.025μm之間、介于0.01μm與0.015μm之間、或介于0.001μm與0.01μm之間。“基于坎普他汀設計或鑒別的”化合物包括、但不限于包含通過以下方式獲得其序列的氨基酸鏈的化合物：(i)修飾坎普他汀的序列(例如，用不同的氨基酸或氨基酸類似物替換坎普他汀序列的一個或多個氨基酸，將一個或多個氨基酸或氨基酸類似物插入坎普他汀的序列中，或從坎普他汀序列刪除一個或多個氨基酸)；(ii)從其中將坎普他汀的一個或多個氨基酸隨機化的噬菌體展示肽文庫選擇，并任選進一步根據方法(i)進行修飾；或(iii)通過篩選與坎普他汀或利用方法(i)或(ii)獲得的其任何類似物競爭結合c3或其片段的化合物來鑒別。許多有用的坎普他汀類似物包含疏水簇、β轉角和二硫鍵。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物的序列包含通過在坎普他汀序列中進行1、2、3或4個置換(即，由不同標準氨基酸或非標準氨基酸替代坎普他汀序列中的1、2、3或4個氨基酸)而獲得的序列，或基本上由所述序列組成。在本發明的某些實施方案中，4位的氨基酸被改變。在本發明的某些實施方案中，9位的氨基酸被改變。在本發明的某些實施方案中，4位和9位的氨基酸被改變。在本發明的某些實施方案中，僅4位和9位的氨基酸被改變。在本發明的某些實施方案中，4位或9位的氨基酸被改變，或在某些實施方案中，4位和9位的氨基酸都被改變，而且另外位于選自1、7、10、11和13位的多達兩個氨基酸也被改變。在本發明的某些實施方案中，4位、7位和9位的氨基酸被改變。在本發明的某些實施方案中，2位、12位或兩個位置的氨基酸都被改變，前提條件是，所述改變保留欲環化的化合物的能力。在2位和/或12位的這種改變可以是除1、4、7、9、10、11和/或13位改變之外還有的改變。其序列是通過替換坎普他汀序列的一個或多個氨基酸而獲得的任何坎普他汀類似物的序列任選地在c末端進一步包括多達1、2或3個額外氨基酸。在一個實施方案中，所述額外氨基酸是gly。其序列是通過替換坎普他汀序列的一個或多個氨基酸而獲得的任何坎普他汀類似物的序列任選地在c末端進一步包括多達5個或多達10個額外氨基酸。應當理解，除非另有說明或從上下文顯而易見，否則坎普他汀類似物可以具有本文所述各種實施方案的任何一個或多個特性或特征，并且任意實施方案的特性或特征可另外表征本文所述的任何其它實施方案。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物的序列包含除對應于坎普他汀序列4位和9位的位置以外都與坎普他汀一致的序列，或基本上由所述序列組成。坎普他汀和活性略高于坎普他汀的某些坎普他汀類似物僅含有標準氨基酸(“標準氨基酸”為甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、賴氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和組氨酸)。具有提高的活性的某些坎普他汀類似物包含一個或多個非標準氨基酸。有用的非標準氨基酸包括單鹵代和多鹵代(例如氟代)氨基酸、d-氨基酸、高氨基酸、n-烷基氨基酸、脫氫氨基酸、芳族氨基酸(除苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸外)、鄰氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸或對氨基苯甲酸、磷酸-氨基酸、甲氧基化氨基酸和α,α-二取代的氨基酸。在本發明的某些實施方案中，通過用相應的d-氨基酸替換本文別處所述的坎普他汀類似物中的一個或多個l-氨基酸，設計坎普他汀類似物。這樣的化合物及其使用方法是本發明的一個方面。適用的示例性非標準氨基酸包括：2-萘基丙氨酸(2-nai)、1-萘基丙氨酸(1-nai)、2-茚滿基甘氨酸甲酸(2ig1)、二氫色氨酸(dht)、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸(bpa)、2-α-氨基丁酸(2-abu)、3-α-氨基丁酸(3-abu)、4-α-氨基丁酸(4-abu)、環己基丙氨酸(cha)、同素環己基丙氨酸(hcha)、4-氟-l-色氨酸(4fw)、5-氟-l-色氨酸(5fw)、6-氟-l-色氨酸(6fw)、4-羥基-l-色氨酸(4oh-w)、5-羥基-l-色氨酸(5oh-w)、6-羥基-l-色氨酸(6oh-w)、1-甲基-l-色氨酸(1mew)、4-甲基-l-色氨酸(4mew)、5-甲基-l-色氨酸(5mew)、7-氮雜-l-色氨酸(7aw)、α-甲基-l-色氨酸(αmew)、β-甲基-l-色氨酸(βmew)、ν-甲基-l-色氨酸(νmew)、鳥氨酸(orn)、瓜氨酸、正亮氨酸、γ-谷氨酸等。在本發明的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物包含一種或多種trp類似物(例如相對于坎普他汀序列，在4位和/或7位)。示例性的trp類似物如上所述。也參見beene,等人.biochemistry41:10262-10269,2002(特別描述單鹵代的和多鹵代的trp類似物)；babitzke和yanofsky,j.biol.chem.270:12452-12456,1995(特別描述甲基化的和鹵代的trp以及其它trp和吲哚類似物)；以及美國專利6,214,790、6,169,057、5,776,970、4,870,097、4,576,750和4,299,838。其它trp類似物包括在α或β碳處以及任選在吲哚環的一個或多個位置被取代(例如被甲基取代)的變體。包含兩個或更多個芳族環(包括其被取代、未被取代或可替換地被取代的變體)的氨基酸作為trp類似物是值得關注的。在本發明的某些實施方案中，在例如4位的trp類似物是5-甲氧基、5-甲基-、1-甲基-或1-甲酰基-色氨酸。在本發明的某些實施方案中，使用包含1-烷基取代基(例如低級烷基(例如c1-c5)取代基)的trp類似物(例如在4位)。在某些實施方案中，使用n(α)甲基色氨酸或5-甲基色氨酸。在某些實施方案中，使用包含1-烷酰基取代基(例如低級烷酰基(例如c1-c5))的類似物。例子包括1-乙酰基-l-色氨酸和l-β-色氨酸。在某些實施方案中，trp類似物的疏水性相對于trp有所增加。例如，吲哚環可以被一個或多個烷基(例如甲基)取代。在某些實施方案中，trp類似物參加與c3的疏水相互作用。這樣的trp類似物可以位于例如相對于坎普他汀序列的4位。在某些實施方案中，trp類似物包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分，或者包含兩個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分。在某些實施方案中，trp類似物與c3形成氫鍵的傾向相對于trp增加，但疏水性相對于trp沒有增加。trp類似物的極性比trp強，和/或參加與c3上氫鍵供體的靜電相互作用的能力有所增加。具有增加的氫鍵形成性質的某些示例性trp類似物在吲哚環上包含帶負電荷的取代基。這樣的trp類似物可以位于例如相對于坎普他汀序列的7位。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物包含一種或多種ala類似物(例如在相對于坎普他汀序列的9位)，例如除在側鏈包含一個或多個ch2基團外都與ala一致的ala類似物。在某些實施方案中，ala類似物是無支鏈的單甲基氨基酸，例如2-abu。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物包含一種或多種trp類似物(例如，在相對于坎普他汀序列的4位和/或7位)和一種ala類似物(例如，在相對于坎普他汀序列的9位)。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物是包含序列為(x’aa)n-gln-asp-xaa-gly-(x”aa)m(seqidno:2)的肽的化合物，其中各x’aa和各x”aa是獨立選擇的氨基酸或氨基酸類似物，其中xaa是trp或trp類似物，并且其中n＞1和m＞1，而且n+m是5-21。所述肽具有gln-asp-xaa–gly(序列id號：70)的核心序列，其中xaa是trp或trp類似物，例如，與氫鍵供體形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加、但在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。例如，所述類似物可以是其中trp的吲哚環被帶負電部分(例如鹵素諸如氟)取代的類似物。在一個實施方案中，xaa是5-氟色氨酸。在沒有相反證據的情況下，本領域技術人員會認識到，其序列包含此核心序列并且抑制補體激活和/或結合c3的任何非天然存在的肽都能基于坎普他汀序列而設計。在一個替代實施方案中，xaa是除trp類似物外允許gln-asp-xaa-gly(序列id號：70)肽形成β轉角的氨基酸或氨基酸類似物。在本發明的某些實施方案中，所述肽具有x’aa-gln-asp-xaa-gly(seqidno:3)的核心序列，其中x’aa和xaa選自trp和trp類似物。在本發明的某些實施方案中，所述肽具有x’aa-gln-asp-xaa-gly(seqidno:3)的核心序列，其中x’aa和xaa選自trp、trp類似物以及包含至少一個芳族環的其它氨基酸或氨基酸類似物。在本發明的某些實施方案中，在肽的情況下，所述核心序列形成β轉角。β轉角可以是柔性的，以致當例如使用核磁共振(nmr)評估時，所述肽可呈現兩種或更多種構象。在某些實施方案中，x’aa是包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分、或者包含兩個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分的trp類似物。在本發明的某些實施方案中，x’aa選自：2-萘基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-茚滿基甘氨酸甲酸、二氫色氨酸和苯甲酰基苯丙氨酸。在本發明的某些實施方案中，x’aa是疏水性比trp強的trp類似物。例如，x’aa可以是1-甲基色氨酸。在本發明的某些實施方案中，xaa是形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加、但是在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。在本發明的某些實施方案中，形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加的trp類似物在trp的吲哚環上(例如在5位)包含修飾，例如鹵素原子對5位的氫原子的替代。例如，xaa可以是5-氟色氨酸。在本發明的某些實施方案中，所述肽具有x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa(seqidno:4)的核心序列，其中x’aa和xaa各獨立地選自trp和trp類似物，并且x”aa選自his、ala、ala類似物、phe和trp。在本發明的某些實施方案中，x’aa是疏水性比trp強的trp類似物，例如1-甲基色氨酸，或在吲哚環上(例如1、4、5或6位)具有烷基取代基的其它trp類似物。在某些實施方案中，x’aa是包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分、或者包含兩個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分的trp類似物。在本發明的某些實施方案中，x’aa選自：選自：2-萘基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-茚滿基甘氨酸甲酸、二氫色氨酸和苯甲酰基苯丙氨酸。在本發明的某些實施方案中，xaa是與c3形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加、但是在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。在本發明的某些實施方案中，形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加的trp類似物在trp的吲哚環上(例如在5位)包含修飾，例如鹵素原子對5位的氫原子的替代。例如，xaa可以是5-氟色氨酸。在某些實施方案中，x”aa是ala或ala類似物(例如abu)或另一無支鏈單甲基氨基酸。在本發明的某些實施方案中，所述肽具有x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa(seqidno:4)的核心序列，其中x’aa和xaa各獨立地選自trp、trp類似物以及包含至少一個芳族側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，并且x”aa選自his、ala、ala類似物、phe和trp。在某些實施方案中，x”aa選自trp類似物、芳族氨基酸和芳族氨基酸類似物。在本發明的某些優選實施方案中，所述肽是環狀的。所述肽可通過任何兩個氨基酸之間的鍵環化，其中一個氨基酸是(x’aa)n，而另一個位于(x”aa)m內。在某些實施方案中，肽的環狀部分是9到15個氨基酸長，例如10到12個氨基酸長。在某些實施方案中，肽的環狀部分是11個氨基酸長，并且在2位與12位氨基酸之間具有鍵(例如二硫鍵)。例如，肽可以是13個氨基酸長，并且在2位與12位氨基酸之間具有鍵，由此產生11個氨基酸長的環狀部分。在某些實施方案中，所述肽包含序列x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa4-gln-asp-xaa-gly-x”aa1-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)或由所述序列組成。在某些實施方案中，x’aa4和xaa選自trp和trp類似物，并且x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5獨立地選自氨基酸和氨基酸類似物。在某些實施方案中，x’aa4和xaa選自芳族氨基酸和芳族氨基酸類似物。x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5中的任意一個或多個可以與坎普他汀中的相應位置的氨基酸相同。在一個實施方案中，x”aa1是ala或無支鏈單甲基氨基酸。肽可以通過(i)x’aa1、x’aa2或x’aa3與(ii)x”aa2、x”aa3、x”aa4或x”aa5之間的共價鍵環化。在一個實施方案中，肽通過x’aa2與x”aa4之間的共價鍵環化。在一個實施方案中，共價結合的氨基酸各自是cys，而且共價鍵是二硫(s-s)鍵。在其它實施方案中，共價鍵是c-c、c-o、c-s或c-n鍵。在某些實施方案中，共價結合的殘基之一是其側鏈包含伯胺或仲胺的氨基酸或氨基酸類似物，另一共價結合的殘基是其側鏈包含羧酸基團的氨基酸或氨基酸類似物，并且共價鍵是酰胺鍵。其側鏈包含伯胺或仲胺的氨基酸或氨基酸類似物包括賴氨酸，和通式結構nh2(ch2)nch(nh2)cooh的二氨基甲酸，諸如2,3-二氨基丙酸(dapa)、2,4-二氨基丁酸(daba)和鳥氨酸(orn)，其中n分別為1(dapa)、2(daba)和3(orn)。其側鏈包含羧酸基團的氨基酸的例子包括二羧基氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸。還可以使用類似物，例如β-羥基-l-谷氨酸。在某些實施方案中，肽用硫醚鍵環化，例如，如在pct/us2011/052442(wo/2012/040259)中所述。例如，在某些實施方案中，任意肽中的二硫鍵被硫醚鍵替代。在某些實施方案中，形成胱硫醚。在某些實施方案中，所述胱硫醚是δ-胱硫醚或γ-胱硫醚。在某些實施方案中，修飾包括：用ch2的添加來替代seqidno:5中的x’aa2和x”aa4處的半胱氨酸之間的cys-cys二硫鍵(或其它序列中的對應位置)以形成在x’aa2或x”aa4處的高半胱氨酸，和引入硫醚鍵以形成胱硫醚。在一個實施方案中，所述胱硫醚是γ-胱硫醚。在另一個實施方案中，所述胱硫醚是δ-胱硫醚。根據本發明的另一種修飾包括，在不添加ch2的情況下用硫醚鍵替代二硫鍵，由此形成羊毛硫氨酸。在某些實施方案中，至少在某些條件下，與含有二硫鍵的坎普他汀類似物相比，含有替代硫醚的二硫鍵的坎普他汀類似物具有增加的穩定性。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是包含具有以下序列的肽的化合物：xaa1-cys-val-xaa2-gln-asp-xaa2*-gly-xaa3-his-arg-cys-xaa4(seqidno:6)；其中：xaa1是ile、val、leu、b1-ile、b1-val、b1-leu或包含gly-ile或b1-gly-ile的二肽，且b1代表第一封端部分；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn中任一個的羧基末端-oh任選地被第二封端部分b2替換；并且兩個cys殘基通過二硫鍵連接。在某些實施方案中，xaa4是leu、nle、his或phe、或選自xaa5-ala和xaa5-asn的二肽、或三肽xaa5-ala-asn，其中xaa5選自leu、nle、his或phe，且其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、leu、nle、his、phe、ala或asn中的中任一個的羧基末端-oh任選地被第二封端部分b2替換；并且兩個cys殘基通過二硫鍵連接。在其它實施方案中，xaa1不存在，或為任何氨基酸或氨基酸類似物，并且xaa2、xaa2*、xaa3和xaa4如上面所定義。如果xaa1不存在，則n末端cys殘基可以具有與其連接的封端部分b1。在另一個實施方案中，xaa4為任何氨基酸或氨基酸類似物，并且xaa1、xaa2、xaa2*和xaa3如上面所定義。在另一個實施方案中，xaa4是選自thr-ala和thr-asn的二肽，其中羧基末端-oh或者ala或asn任選地被第二封端部分b2替換。在seqidno:6的坎普他汀類似物的任意實施方案中，xaa2可以是trp。在seqidno:6的坎普他汀類似物的任意實施方案中，xaa2可以是包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分、或者包含兩個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分的trp類似物。例如，trp類似物可以選自2-萘基丙氨酸(2-nai)、1-萘基丙氨酸(1-nai)、2-茚滿基甘氨酸甲酸(ig1)、二氫色氨酸(dht)和4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸。在seqidno:6的坎普他汀類似物的任意實施方案中，xaa2可以是疏水性比trp強的trp類似物。例如，所述trp類似物可以選自1-甲基色氨酸、4-甲基色氨酸、5-甲基色氨酸和6-甲基色氨酸。在一個實施方案中，trp類似物是1-甲基色氨酸。在一個實施方案中，xaa2是1-甲基色氨酸，xaa2*是trp，xaa3是ala，并且其它氨基酸與坎普他汀的那些相同。在seqidno:6的坎普他汀類似物的任意實施方案中，xaa2*可以是trp類似物，例如與c3形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加并且在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。在某些實施方案中，trp類似物在吲哚環上包含帶負電取代基。例如，trp類似物可以選自5-氟色氨酸和6-氟色氨酸。在本發明的某些實施方案中，xaa2是trp，并且xaa2*是與c3形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加并且在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。在seqidno:6的坎普他汀類似物的某些實施方案中，xaa2是疏水性比trp強的trp類似物，例如選自1-甲基色氨酸、4-甲基色氨酸、5-甲基色氨酸和6-甲基色氨酸的trp類似物，并且xaa2*是與c3形成氫鍵的傾向相對于trp有所增加并且在某些實施方案中疏水性相對于trp沒有增加的trp類似物。例如，在一個實施方案中，xaa2是甲基色氨酸，并且xaa2*是5-氟色氨酸。在某些上述實施方案中，xaa3是ala。在某些上述實施方案中，xaa3是無支鏈的單甲基氨基酸，例如abu。本發明另外提供了如上文所述的seqidno:6的坎普他汀類似物，其中xaa2和xaa2*獨立地選自trp、trp類似物，以及包含至少一個芳族環的其它氨基酸或氨基酸類似物，并且xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp、trp類似物、或另一芳族氨基酸或芳族氨基酸類似物。在本發明的某些實施方案中，存在于本文所述的任意坎普他汀類似物的n末端或c末端處的封端部分是使肽穩定以防降解(否則其將在哺乳動物(例如人類或非人靈長類動物)血液或間隙液中發生)的任何部分。例如，封端部分b1可以是改變肽的n末端結構從而抑制肽的n末端氨基酸與相鄰氨基酸之間的肽鍵裂解的任何部分。封端部分b2可以是改變肽的c末端結構從而抑制肽的c末端氨基酸與相鄰氨基酸之間的肽鍵裂解的任何部分。可以使用本領域已知的任何合適的封端部分。在本發明的某些實施方案中，封端部分b1包含酰基(即，羧酸在去除-oh基團后剩余的部分)。酰基通常包含1-12個碳，例如1-6個碳。例如，在本發明的某些實施方案中，封端部分b1選自：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基等。在一個實施方案中，封端部分b1是乙酰基，即，xaa1是ac-ile、ac-val、ac-leu或ac-gly-ile。在本發明的某些實施方案中，封端部分b2是伯胺或仲胺(-nh2或-nhr1，其中r是有機部分，例如烷基)。在本發明的某些實施方案中，封端部分b1是中和/或降低負電荷(否則其可以在生理ph存在于n末端)的任何部分。在本發明的某些實施方案中，封端部分b2是中和/或降低負電荷(否則其可以在生理ph存在于c末端)的任何部分。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物分別在n末端和/或c末端被乙酰化或酰胺化。坎普他汀類似物可以在n末端被乙酰化、在c末端被酰胺化，和/或在n末端被乙酰化和在c末端被酰胺化。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物在n末端包含烷基或芳基，而非乙酰基。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是包含具有以下序列的肽的化合物：xaa1-cys-val-xaa2-gln-asp-xaa2*-gly-xaa3-his-arg-cys-xaa4(seqidno:7)；其中:xaa1是ile、val、leu、ac-ile、ac-val、ac-leu或包含gly-ile或ac-gly-ile的二肽；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn中任一個的羧基末端-oh任選地被-nh2替換；并且兩個cys殘基通過二硫鍵連接。在某些實施方案中，xaa4是leu、nle、his、或phe、或選自xaa5-ala和xaa5-asn的二肽、或三肽xaa5-ala-asn，其中xaa5選自leu、nle、his或phe，且其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、leu、nle、his、phe、ala或asn中任一個的羧基末端-oh任選地被第二封端部分b2替換；并且兩個cys殘基通過二硫鍵連接。在某些實施方案中，xaa1、xaa2、xaa2*、xaa3和xaa4如上文關于seqidno:6的各個實施方案所述。例如，在某些實施方案中，xaa2*是trp。在某些實施方案中，xaa2是疏水性比trp強的trp類似物，例如1-甲基色氨酸。在某些實施方案中，xaa3是ala。在某些實施方案中，xaa3是無支鏈的單甲基氨基酸。在本發明的某些實施方案中，xaa1是ile，且xaa4是l-thr。在本發明的某些實施方案中，xaa1是ile，xaa2*是trp，且xaa4是l-thr。本發明另外提供了如上文所述的seqidno:7的坎普他汀類似物，其中xaa2和xaa2*獨立地選自trp、trp類似物、其它氨基酸或芳族氨基酸類似物，并且xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp、trp類似物、或另一芳族氨基酸或芳族氨基酸類似物。在本文所述任意坎普他汀類似物的某些實施方案中，使用phe類似物而不是phe。表1提供了可用于本發明中的坎普他汀類似物的非限制性列表。所述類似物在左邊一欄中以縮寫形式提及，其中指示了在指定位置(1-13)與親本肽坎普他汀相比較的特定修飾。與本領域的用法一致，本文中使用的“坎普他汀”和本文中相對于坎普他汀的活性描述的坎普他汀類似物的活性，表示在c末端被酰胺化的坎普他汀肽。除非另有說明，否則表1中的肽在c末端被酰胺化。粗體字用于指示某些修飾。與坎普他汀有關的活性是基于公開的數據和其中所述的測定(wo2004/026328,wo2007044668,mallik,2005；katragadda,2006)。當參考多個報導活性的出版物時，使用最新公開的值，并且應認識到，在各測定之間存在差異的情況下，可以對值進行調整。還應當理解，在本發明的某些實施方案中，在表1中列出的肽當用于本發明的治療組合物和方法中時，通過兩個cys殘基之間的二硫鍵環化。用于環化肽的替代方式也在本發明范圍內。如上面所指出的，在本發明的不同實施方案中，坎普他汀類似物(例如，本文中公開的任意坎普他汀類似物)的一個或多個氨基酸可以是n-烷基氨基酸(例如，n-甲基氨基酸)。例如，但不限于，在所述肽的環狀部分內的至少一個氨基酸、在環狀部分的n末端的至少一個氨基酸和/或在環狀部分的c末端的至少一個氨基酸可以是n-烷基氨基酸，例如，n-甲基氨基酸。在本發明的某些實施方案中，例如，坎普他汀類似物包含n-甲基甘氨酸，例如，在與坎普他汀的8位對應的位置處和/或在與坎普他汀的13位對應的位置處。在某些實施方案中，表1中的一種或多種坎普他汀類似物含有至少一個n-甲基甘氨酸，例如，在與坎普他汀的8位對應的位置處和/或在與坎普他汀的13位對應的位置處。表1na＝不可得到在本發明的組合物和方法的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物具有選自序列9-36的序列。在本發明的組合物和方法的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物具有選自seqidno:14、21、28、29、32、33、34和36的序列。在本發明的組合物和/或方法的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物具有選自seqidno:30和31的序列。在本發明的組合物和方法的一個實施方案中，所述坎普他汀類似物具有seqidno:28的序列。在本發明的組合物和方法的一個實施方案中，所述坎普他汀類似物具有seqidno:32的序列。在本發明的組合物和方法的一個實施方案中，所述坎普他汀類似物具有seqidno:34的序列。在本發明的組合物和方法的一個實施方案中，所述坎普他汀類似物具有seqidno:36的序列。在本發明的組合物和方法的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物具有表1中描繪的序列，但是其中ac-基團被如上文所述的替代封端部分b1替換。在某些實施方案中，所述-nh2基團被如上文所述的替代封端部分b2替換。在一個實施方案中，所述坎普他汀類似物結合與坎普他汀基本上相同的人類c3的β鏈的區域。在一個實施方案中，坎普他汀類似物是這樣的化合物：其結合至坎普他汀所結合的人類c3的β鏈的c末端部分的分子量為約40kda的片段(soulika,a.m.,等人,mol.immunol.,35:160,1998；soulika,a.m.,等人,mol.immunol.43(12):2023-9,2006)。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其結合至如在坎普他汀-c3結構(例如，晶體結構或nmr衍生的3d結構)中確定的坎普他汀結合位點。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其可以置換坎普他汀-c3結構中的坎普他汀，并與c3形成與坎普他汀基本上相同的分子間接觸。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其結合至肽-c3結構(例如晶體結構)中具有表1所述序列(例如seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36)的肽的結合位點。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其結合至肽-c3結構(例如晶體結構)中具有seqidno:30或31的肽的結合位點。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其可以置換肽-c3結構中具有seqidno:9-36(例如seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36)的肽，并且能與c3形成與所述肽基本上相同的分子間接觸。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：其可以置換肽-c3結構中seqidno:30或31的肽，并且能與c3形成與所述肽基本上相同的分子間接觸。本領域普通技術人員使用常規實驗方法能夠容易地確定坎普他汀類似物是否結合c3的β鏈的c末端部分的片段。例如，本領域技術人員可以如下合成可光交聯形式的坎普他汀類似物：在所述化合物中，例如在序列的c末端，包括光交聯氨基酸，例如對苯甲酰基-l-苯丙氨酸(bpa)(soulika,a.m.,等人，出處同上)。可以任選地包括額外氨基酸，例如表位標簽，如flag標簽或ha標簽，以便利化合物的檢測，例如，通過蛋白質印跡法。將坎普他汀類似物與所述片段一起溫育，并開始交聯。坎普他汀類似物與c3片段的共定位指示結合。也可以使用表面等離子體共振來確定坎普他汀類似物是否結合c3或其片段上的坎普他汀結合位點。本領域技術人員能夠使用分子建模軟件程序來預測一種化合物是否能與c3形成與坎普他汀或具有表1中任意肽的序列(例如，seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36，或在某些實施方案中，seqidno:30或31)的肽基本上相同的分子間接觸。坎普他汀類似物可以通過本領域已知的多種肽合成方法經由氨基酸殘基的縮合來制備，例如，根據常規肽合成方法，可以使用本領域已知的方法，通過在體外或在活細胞中從編碼它們的合適核酸序列表達來制備。例如，可以使用如下述文獻中所述的標準固相方法來合成肽：malik，出處同上，katragadda，出處同上，wo2004026328，和/或wo2007062249。使用本領域已知的各種保護基和方法，可以對潛在反應性部分諸如氨基和羧基、反應性官能團等進行保護和隨后去保護。參見，例如，“protectivegroupsinorganicsynthesis”,第3版greene,t.w.和wuts,p.g.,編,johnwiley&sons,newyork:1999。使用標準方案諸如反相hplc，可以純化肽。如果需要的話，使用已知方法諸如反相hplc，可以進行非對映異構肽的分離。如果需要的話，可以將制劑低壓凍干，隨后溶解于合適溶劑(例如，水)中。使用堿(例如naoh)，可以調整所得溶液的ph，例如調到生理ph。如果需要的話，可以通過質譜法來表征肽制劑，例如以確認質量和/或二硫鍵形成。參見，例如，mallik，2005，和katragadda，2006。通過添加分子(諸如聚乙二醇(peg)或類似分子)，可以修飾任選地連接至細胞反應性部分或靶向部分的坎普他汀類似物，以穩定化合物、降低其免疫原性、延長其在體內的壽命、增強或減弱其可溶性和/或增強其對降解的抗性。聚乙二醇化方法是本領域眾所周知的(veronese,f.m.和harris,adv.drugdeliv.rev.54,453-456,2002；davis,f.f.,adv.drugdeliv.rev.54,457-458,2002)；hinds,k.d.和kim,s.w.adv.drugdeliv.rev.54,505-530(2002；roberts,m.j.,bentley,m.d.和harris,j.m.adv.drugdeliv.rev.54,459-476；2002)；wang,y.s.等人.adv.drugdeliv.rev.54,547-570,2002)。多種聚合物諸如peg和經修飾的peg(包括可與多肽方便地連接的衍生化的peg)描述于nektaradvancedpegylation2005-2006productcatalog,nektartherapeutics,sancarlos,ca中，其也提供了適當的綴合操作的細節。在另一個實施方案中，將坎普他汀類似物融合至免疫球蛋白或其部分的fc結構域。在一些其它的實施方案中，將坎普他汀類似物綴合至白蛋白部分或白蛋白結合肽。因而，在某些實施方案中，用一種或多種多肽或非多肽組分修飾坎普他汀類似物，例如，將坎普他汀類似物聚乙二醇化或綴合至另一個部分。在某些實施方案中，所述組分不是免疫球蛋白或其部分的fc結構域。可以將坎普他汀類似物提供為多聚體或超分子復合物的一部分，所述超分子復合物可以包括單一分子物質或多種不同物質(例如，多種不同的類似物)。在某些實施方案中，坎普他汀類似物是多價化合物，其包含與聚合主鏈或支架共價地或非共價地連接的多個坎普他汀類似物部分。所述坎普他汀類似物部分可以是相同的或不同的。在本發明的某些實施方案中，所述多價化合物包含單一坎普他汀類似物部分的多個實例或拷貝。在本發明的其它實施方案中，所述多價化合物包含兩種或更多種不同坎普他汀類似物部分(例如3、4、5或更多種不同的坎普他汀類似物部分)中的每一種的一個或多個實例。在本發明的某些實施方案中，所述坎普他汀類似物部分的數目(“n”)是2-6。在本發明的其它實施方案中，n是7-20。在本發明的其它實施方案中，n是20-100。在其它實施方案中，n是100-1,000。在本發明的其它實施方案中，n是1,000至10,000。在其它實施方案中，n是10,000至50,000。在其它實施方案中，n是50,000至100,000。在其它實施方案中，n是100,000至1,000,000。坎普他汀類似物部分可以與聚合支架直接連接，或可以通過連接部分連接，所述連接部分將坎普他汀類似物部分連接至聚合支架。所述連接部分可以連接至單一坎普他汀類似物部分和連接至聚合支架。可替代地，連接部分可以具有多個與其連接的坎普他汀類似物部分，以使所述連接部分將多個坎普他汀類似物部分連接至聚合支架。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物包含具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸，例如lys殘基。例如，使lys殘基或包含lys殘基的序列附加至坎普他汀類似物的n末端和/或c末端。在某些實施方案中，所述lys殘基與坎普他汀類似物的環狀部分被剛性或柔性隔離物分開。所述隔離物可以例如包含被取代的或未被取代的、飽和的或不飽和的烷基鏈、寡(乙二醇)鏈和/或其它部分，例如，如在第vi部分中關于接頭所述。所述鏈的長度可以是例如2-20個碳原子。在其它實施方案中，所述隔離物是肽。所述肽隔離物的長度可以是例如1-20個氨基酸，例如長度為4-20個氨基酸。例如，合適的隔離物可以包含多個gly殘基、ser殘基或二者，或由其組成。任選地，具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸和/或隔離物中的至少一個氨基酸是d-氨基酸。可以使用多種聚合主鏈或支架中的任一種。例如，聚合主鏈或支架可以為聚酰胺、多糖、聚酸酐、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、多肽、聚氧化乙烯或樹枝狀聚合物。合適的方法和聚合主鏈描述于例如wo98/46270(pct/us98/07171)或wo98/47002(pct/us98/06963)中。在一個實施方案中，所述聚合主鏈或支架包含多種反應性官能團，諸如羧酸、酸酐或琥珀酰亞胺基團。所述聚合主鏈或支架與坎普他汀類似物反應。在一個實施方案中，所述坎普他汀類似物包含多種不同反應性官能團(諸如羧酸、酸酐或琥珀酰亞胺基團)中的任一種，其與聚合主鏈上的適當基團反應。可替代地，可以彼此結合形成聚合主鏈或支架的單體單元首先與坎普他汀類似物反應，并且得到的單體發生聚合。在另一個實施方案中，將短鏈預聚合、官能化，然后使不同組成的短鏈的混合物裝配成較長聚合物。v.坎普他汀模擬物坎普他汀的結構是本領域已知的，并且許多具有比坎普他汀更高活性的坎普他汀類似物的nmr結構也是已知的(malik，出處同上)。結構信息可以用于設計坎普他汀模擬物。在一個實施方案中，所述坎普他汀模擬物是這樣的任意化合物：其與坎普他汀或任意坎普他汀類似物(例如其序列列于表1中的坎普他汀類似物)競爭結合c3或其片段(例如坎普他汀所結合的β鏈的40kd片段)。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物具有等于或大于坎普他汀活性的活性。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物與坎普他汀相比更穩定、更易于口服得到或具有更好的生物利用度。所述坎普他汀模擬物可以為肽、核酸、或小分子。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物是與在坎普他汀-c3結構(例如晶體結構或得自nmr實驗的3-d結構)中所確定的坎普他汀的結合位點結合的化合物。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物是這樣的化合物：其在坎普他汀-c3結構中可以置換坎普他汀，并且可以與c3形成與坎普他汀基本上相同的分子間接觸。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物是這樣的化合物：其與肽-c3結構中具有表1所列序列(例如，seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36，或在某些實施方案中，seqidno:30或31)的肽的結合位點結合。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物是這樣的化合物：其可以置換肽-c3結構中具有表1所列序列(例如，seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36，或在某些實施方案中，seqidno:30或31)的肽，并且可以與c3形成與所述肽基本上相同的分子間接觸。在某些實施方案中，所述坎普他汀模擬物具有非肽主鏈，但具有以基于坎普他汀序列而設計的序列排列的側鏈。本領域技術人員會明白，在確定短肽的特定所需構象后，設計肽或肽模擬物以配合所述構象的方法是眾所周知的。參見，例如，g.r.marshall(1993),tetrahedron,49:3547-3558；hruby和nikiforovich(1991),molecularconformationandbiologicalinteractions,p.balaram和s.ramasehan,編,indianacad.ofsci.,bangalore,pp.429-455),eguchim,kahnm.,minirevmedchem.,2(5):447-62,2002。與本發明特別相關的是，通過考慮氨基酸殘基的各種側鏈的貢獻(例如對于官能團的作用或空間考慮)，可以進一步精化肽類似物的設計，如本領域關于坎普他汀及其類似物以及其它所述。本領域普通技術人員應當理解，就提供結合c3和抑制補體激活所需的特定主鏈構象和側鏈官能團的目的而言，肽模擬物可以起與肽相同的作用。因此，本發明的范圍涵蓋，通過使用能連接形成合適主鏈構象的天然存在的氨基酸、氨基酸衍生物、類似物或非氨基酸分子來制備結合c3的、抑制補體的化合物，并利用所述化合物。非肽類似物或包含肽和非肽組分的類似物在本文中有時稱為“肽模擬物”或“電子等排模擬物”，用于指具有大致相同的主鏈構象特征和/或其它官能團的肽的置換或衍生化，以致其與示例性說明的肽足夠類似以抑制補體激活。更一般來說，坎普他汀模擬物是其中藥效團的位置類似于它們在坎普他汀中的定位(即使主鏈不同)的任何化合物。肽模擬物用于開發高親和力肽類似物的用途是本領域眾所周知的。假定旋轉約束與肽內的氨基酸殘基的旋轉約束類似，借助于拉馬錢德蘭圖(hruby和nikiforovich1991)和其它已知技術，可以分析包含非氨基酸部分的類似物，并驗證它們的構象基序。本領域普通技術人員將能夠容易地確立合適的篩選測定，以鑒別額外坎普他汀模擬物并選擇具有所需抑制活性的那些模擬物。例如，可以標記(例如，用放射性標記或熒光標記)坎普他汀或其類似物，并在不同濃度試驗化合物存在下與c3接觸。評價試驗化合物的減少坎普他汀類似物與c3結合的能力。使坎普他汀類似物與c3的結合明顯減少的試驗化合物是候選坎普他汀模擬物。例如，使坎普他汀類似物-c3復合物的穩態濃度減少、或使坎普他汀類似物-c3復合物的形成速率降低至少25％或至少50％的試驗化合物是候選坎普他汀模擬物。本領域普通技術人員將認識到，可以使用所述篩選測定的多種變化形式。欲篩選的化合物包括天然產物、適體文庫、噬菌體展示文庫、使用組合化學合成的化合物文庫等。本發明包括：基于上述核心序列來合成化合物的組合文庫，和篩選所述文庫以鑒別坎普他汀模擬物。還可以使用這些方法中的任一種來鑒別新坎普他汀類似物，其具有比迄今所試驗的坎普他汀類似物更高的抑制活性。應當理解，坎普他汀模擬物可以用于本發明的細胞反應性的化合物中，并且本發明提供了這樣的細胞反應性坎普他汀模擬物。vi.細胞反應性的或長效的坎普他汀類似物本發明提供了多種細胞反應性坎普他汀類似物。在某些方面，細胞反應性坎普他汀類似物包含式a-l-m的化合物，其中a是包含細胞反應性官能團j的部分，l是任選地存在的連接部分，且m包含坎普他汀類似物部分。在不同的實施方案中，所述坎普他汀類似物部分可以包含任意坎普他汀類似物，例如，上述的任意坎普他汀類似物。式a-l-m包括：其中a-l存在于坎普他汀類似物部分的n末端的實施方案，其中a-l存在于坎普他汀類似物部分的c末端的實施方案，其中a-l連接至坎普他汀類似物部分的氨基酸的側鏈的實施方案，和其中相同的或不同的a-l存在于m的兩端的實施方案。應當理解，當某些坎普他汀類似物作為坎普他汀類似物部分存在于式a-l-m的化合物中時，坎普他汀類似物的官能團將與l的官能團反應以形成與a或l的共價鍵。例如，細胞反應性坎普他汀類似物(其中坎普他汀類似物部分包含含有氨基酸的坎普他汀類似物，所述氨基酸具有含伯胺(nh2)基團的側鏈(所述坎普他汀類似物可以由式r1—(nh2)表示))可以具有式r1—nh—l-a，其中已經形成與l的新共價鍵(例如，n—c)，且丟失氫。因而，術語“坎普他汀類似物部分”包括這樣的分子結構：其中坎普他汀類似物的至少一個原子參加與第二部分的共價鍵，所述第二部分可以是例如側鏈的修飾。類似的考慮適用于在上述多價化合物中存在的坎普他汀類似物部分。在某些實施方案中，在坎普他汀類似物(例如，在上面第iv部分中描述的坎普他汀類似物)的n末端或c末端處的封端部分被細胞反應性坎普他汀類似物的結構中的a-l替代。在某些實施方案中，a或l包含封端部分。在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物的摩爾活性為具有相同氨基酸序列(和，如果適用的話，一個或多個封端部分)、但是不包含細胞反應性部分的對應坎普他汀類似物的活性的至少約10％、20％或30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。在某些其中細胞反應性坎普他汀類似物包含多個坎普他汀類似物部分的實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物的摩爾活性是所述坎普他汀類似物部分的活性總和的至少約10％、20％或30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。在不同的實施方案中，細胞反應性部分a可以包含多種不同的細胞反應性官能團j中的任一種。一般而言，細胞反應性官能團可以至少部分地基于例如下述因素來選擇：(a)要靶向的特定官能團；(b)在生理上可接受的離體條件(例如，生理上可接受的ph和滲量)下和/或在體內條件下(例如，在血液中)，反應性官能團與靶官能團反應的能力；(c)在生理上可接受的離體條件下和/或在體內，反應性官能團和靶官能團之間的反應的特異性；(d)由反應性官能團與它的靶官能團的反應產生的共價鍵的穩定性(例如，在體內條件下)；(e)合成包含反應性官能團的細胞反應性坎普他汀類似物的容易性，等。在某些實施方案中，選擇這樣的反應性官能團：其在不釋放離去基團的情況下與它的靶化學基團反應。在某些實施方案中，選擇這樣的反應性官能團：其在與靶標反應以后導致離去基團的釋放。含有這樣的基團的化合物可以用于，例如，監測反應的進展和/或程度。在某些實施方案中，離去基團在產生的量(例如，基于濃度和/或產生的絕對量)方面是細胞、組織或器官在生理上可接受的，和/或在體內產生的量(例如，基于在有關體液諸如血液中的濃度，和/或基于產生的絕對量)方面是受試者在醫學上可接受的。在某些實施方案中，至少部分地除去離體產生的離去基團，例如，通過洗滌細胞，或通過洗滌或灌注組織或器官，例如用鹽水。在許多實施方案中，在本發明中使用的細胞反應性官能團與氨基酸殘基的側鏈和/或與蛋白的n末端氨基或c末端羧基反應。在某些實施方案中，所述細胞反應性官能團可與存在于半胱氨酸殘基側鏈中的巰基(-sh)基團反應。在某些實施方案中，使用馬來酰亞胺基團。馬來酰亞胺基團會在生理ph與蛋白的半胱氨酸殘基的巰基反應，并形成穩定的硫醚鍵。在某些實施方案中，使用鹵代乙酰基，諸如碘代乙酰基或溴代乙酰基。鹵代乙酰基會在生理ph與巰基反應。碘代乙酰基的反應通過來自巰基的硫原子對碘的親核取代而進行，從而產生穩定的硫醚鍵。在其它實施方案中，使用碘乙酰胺基團。在某些實施方案中，所述細胞反應性官能團會與氨基(-nh2)基團反應，所述氨基存在于蛋白的n末端處和賴氨酸殘基的側鏈中(ε-氨基)。在某些實施方案中，使用活化的酯，例如，琥珀酰亞胺基酯(即，nhs酯)。例如，n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)或它的水溶性的類似物(磺基-nhs)可以用于合成中，由此得到的細胞反應性坎普他汀類似物包含nhs酯。在某些實施方案中，所述細胞反應性官能團會與羧基(-cooh)基團反應，所述羧基存在于蛋白的c末端處和氨基酸殘基的側鏈中。在某些實施方案中，所述細胞反應性坎普他汀類似物可與羥基(-oh)基團反應，所述羥基存在于不同氨基酸的側鏈中和糖基化蛋白的碳水化合物部分中。一般而言，連接部分l可以包含任意一種或多種脂族和/或芳族部分，所述部分適合形成結合所述連接的部分的穩定化合物。本文中使用的術語“穩定”優選地表示這樣的化合物：其具有足以實現制備的穩定性，且其維持化合物的完整性足夠的時間段，例如，以用于本文中描述的一個或多個目的。在某些實施方案中，l包含飽和的或不飽和的、被取代的或未被取代的、支鏈或無支鏈的、脂族鏈，其具有1-30個、1-20個、1-10個、1-6個或5個碳原子或更少碳原子的長度，其中長度表示主(最長)鏈中的c原子的數目。在某些實施方案中，所述脂族鏈包含一個或多個可以獨立地選擇的雜原子(o、n、s)。在某些實施方案中，l的主鏈中的原子的至少50％是碳原子。在某些實施方案中，l包含飽和的烷基部分(ch2)n，其中n是1-30。在某些實施方案中，l包含一個或多個雜原子，且具有1-1000個、1-800個、1-600個、1-400個、1-300個、1-200個、1-100個、1-50個、1-30個或1-10個碳原子的鏈長度。在某些實施方案中，l包含寡(乙二醇)部分(-(o-ch2-ch2-)n)其中n是1-500、1-400、1-300、1-200、1-100、10-200、200-300、100-200、40-500、30-500、20-500、10-500、1-40、1-30、1-20或1-10。在某些實施方案中，l包含：不飽和的部分諸如-ch＝ch-或-ch2-ch＝ch-；包含非芳族環系的部分(例如，環己基部分)、芳族部分(例如，芳族環系諸如苯基部分)；醚部分(-c-o-c-)；酰胺部分(-c(＝o)-n-)；酯部分(-co-o-)；羰基部分(-c(＝o)-)；亞胺部分(-c＝n-)；硫醚部分(-c-s-c-)；氨基酸殘基；和/或通過2個相容的反應性官能團的反應可以形成的任意部分。在某些實施方案中，連接部分或細胞反應性部分的一個或多個部分被包括、但不限于以下的一個或多個部分對其上的一個或多個氫(或其它)原子的獨立替換所取代：脂族；芳族、芳基；烷基、芳烷基、烷酰基、芳酰基、烷氧基；硫代；f；c1；br；i；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chc12；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-或-grg1，其中g是-o-、-s-、-nrg2-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-so2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrg2-、-oc(＝o)-、-nrg2c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nrg2-、-nrg2c(＝o)o-、-nrg2c(＝o)nrg2-、-c(＝s)-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝s)s-、-c(＝nrg2)-、-c(＝nrg2)o-、-c(＝nrg2)nrg3-、-oc(＝nrg2)-、-nrg2c(＝nrg3)-、-nrg2so2-、-nrg2so2nrg3-或-so2nrg2-，其中rg1、rg2和rg3的每次出現獨立地包括、但不限于：氫、鹵素或任選地被取代的脂族、芳族或芳基部分。應當理解，環系當作為取代基存在時，可以任選地經由直鏈部分連接。本發明預見到的取代基和變量的組合優選地是導致穩定化合物形成的那些，所述化合物可用于本文所述的方法的任意一種或多種中，例如，可用于治療一種或多種障礙和/或用于接觸細胞、組織或器官(如本文中所述)，和/或可在一種或多種這樣的化合物的制備中用作中間體。在不同的實施方案中，l可以包含一個或多個在上述段落中描述的任意部分。在某些實施方案中，l包含2個或更多個不同的部分，所述部分彼此連接以形成通常具有1至約60個原子、1至約50個原子(例如，1-40個、1-30個、1-20個、1-10個或1-6個原子)的長度的結構，其中長度表示主(最長)鏈中的原子的數目。在某些實施方案中，l包含2個或更多個不同的部分，所述部分彼此連接以形成在主(最長)鏈中通常具有1至約40個(例如，1-30個，例如，1-20個、1-10個或1-6個)碳原子的結構。一般而言，這樣的細胞反應性坎普他汀類似物的結構可以由式a-(lpj)j-m表示，其中j通常是在1-10之間，且每個lpj獨立地選自在上述段落中描述的部分。在許多實施方案中，l包含一個或多個含碳鏈諸如-(ch2)n-和/或-(o-ch2-ch2-)n，其彼此共價連接和/或與細胞反應性官能團或坎普他汀類似物連接，例如，通過由2個相容的反應性官能團的反應產生的部分(例如，酰胺、酯或醚部分)。在某些實施方案中，l包含寡(乙二醇)部分和/或飽和的烷基鏈。在某些實施方案中，l包含-(ch2)m-c(＝o)-nh-(ch2ch2o)n(ch2)pc(＝o)-或-(ch2)m-c(＝o)-nh-(ch2)p(och2ch2)nc(＝o)-。在某些實施方案中，選擇m、n和p，使得鏈中的碳的數目是1-500，例如，2-400、2-300、2-200、2-100、2-50、4-40、6-30或8-20。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-500，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-400，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-300，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-200，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-100，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-50，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-25，和/或p是2-10。在某些實施方案中，m是2-10，n是1-8，和/或p是2-10。任選地，至少一個-ch2-被ch-r替代，其中r可以是任意取代基。任選地，至少一個-ch2-被雜原子、環系、酰胺、酯或醚部分替代。在某些實施方案中，l不包含在最長鏈中具有超過3個碳原子的烷基。在某些實施方案中，l不包含在最長鏈中具有超過4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子的烷基。在本發明的某些實施方案中，a包含細胞反應性官能團j和包含連接部分lp1和反應性官能團的接頭l1，所述反應性官能團與坎普他汀類似物反應以產生a-m。在某些實施方案中，使用包含2個反應性官能團和連接部分lp2的雙功能接頭l2·l的反應性官能團與a和m的適當的反應性官能團反應，以產生細胞反應性坎普他汀類似物a-l-m。在某些實施方案中，所述坎普他汀類似物包含含有連接部分lp3的接頭l3。例如，如下面討論的，包含反應性官能團的接頭可以存在于n或c末端處，或者包含反應性官能團的部分可以經由接頭連接至n或c末端。因而，l可以含有多個連接部分lp，所述連接部分lp例如由a貢獻，由用于連接a和m的接頭貢獻，和/或由坎普他汀類似物貢獻。應該理解，當存在于結構a-l-m中時，在反應之前存在于l1、l2、l3等中的某些反應性官能團將經歷反應，使得所述反應性官能團的僅一部分將存在于最終的結構a-l-m中，且所述化合物將含有由所述官能團的反應形成的部分。一般而言，如果化合物含有2個或更多個連接部分，所述連接部分可以相同或不同，且可以在不同的實施方案中獨立地選擇。多個連接部分lp可以彼此連接以形成更大的連接部分l，且至少一些這樣的連接部分可以具有與其連接的一個或多個坎普他汀類似物和/或細胞反應性官能團。在包含多個坎普他汀類似物的分子中，所述坎普他汀類似物可以相同或不同，且如果不同的話，可以獨立地進行選擇。這同樣適用于連接部分和反應性官能團。本發明包括包含一個或多個細胞反應性官能團的多價坎普他汀類似物的用途，包含一個或多個細胞反應性官能團的坎普他汀類似物的多聯體的用途。在某些實施方案中，至少一個連接是穩定的非共價連接諸如生物素/抗生物素蛋白(抗生蛋白鏈菌素)連接或大約等同強度的其它非共價連接。在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物包含這樣的坎普他汀類似物：其中seqidno:3-36中的任一個在n末端、c末端或二者處延長一個或多個氨基酸，其中至少一個氨基酸具有包含反應性官能團的側鏈，所述反應性官能團是例如：伯胺或仲胺、巰基、羧基(其可以作為羧酸鹽基團存在)、胍基、酚基團、吲哚環、硫醚或咪唑環。在某些實施方案中，所述氨基酸是l-氨基酸。在某些實施方案中，任意一個或多個氨基酸是d-氨基酸。如果添加多個氨基酸，所述氨基酸可以獨立地進行選擇。在某些實施方案中，使用所述反應性官能團(例如，伯胺或仲胺)作為用于添加包含細胞反應性官能團的部分的靶標。具有包含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸包括賴氨酸(lys)和通式結構nh2(ch2)nch(nh2)cooh的二氨基甲酸，諸如2,3-二氨基丙酸(dapa)、2,4-二氨基丁酸(daba)和鳥氨酸(orn)，其中n分別為1(dapa)、2(daba)和3(orn)。在某些實施方案中，至少一個氨基酸是半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸或組氨酸。半胱氨酸具有包含巰基的側鏈。天冬氨酸和谷氨酸具有包含羧基(可離子化為羧酸鹽基團)的側鏈。精氨酸具有包含胍基的側鏈。酪氨酸具有包含酚基團(可離子化為酚鹽基團)的側鏈。色氨酸具有包含吲哚環的側鏈，包括例如色氨酸。蛋氨酸具有包含硫醚基的側鏈，包括例如蛋氨酸。組氨酸具有包含咪唑環的側鏈。可以得到多種包含側鏈(其包含一個或多個這樣的反應性官能團)的非標準氨基酸，包括天然存在的氨基酸和在自然界中不存在的氨基酸。參見，例如，hughes,b.(編),aminoacids,peptidesandproteinsinorganicchemistry,第1-4卷,wiley-vch(2009-2011)；blaskovich,m.,handbookonsynthesesofaminoacidsgeneralroutestoaminoacids,oxforduniversitypress,2010。本發明包括這樣的實施方案，其中使用一個或多個非標準氨基酸來提供用于添加包含細胞反應性官能團的部分的靶標。在化合物合成過程中，可以適當地保護任意一個或多個氨基酸。例如，在涉及靶氨基酸側鏈的反應過程中，可以保護一個或多個氨基酸。在某些其中使用含巰基的氨基酸作為用于添加包含細胞反應性官能團的部分的靶標的實施方案中，當通過在其它氨基酸(諸如半胱氨酸)之間形成分子內二硫鍵而環化化合物時，保護巰基。在該段落的討論中，使用具有含胺基團的側鏈的氨基酸作為一個例子。本發明包括類似的實施方案，其中使用具有含不同反應性官能團的側鏈的氨基酸。在某些實施方案中，具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸經由肽鍵直接連接至seqidno:3-36中的任一個的n末端或c末端。在某些實施方案中，具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸經由連接部分連接至seqidno:3-36中的任一個的n末端或c末端，所述連接部分可以含有任意一種或多種上述的連接部分。在某些實施方案中，至少2個氨基酸連接至任一端或兩端。所述2個或更多個連接的氨基酸可以通過肽鍵彼此連接，或者至少一些連接的氨基酸可以通過連接部分彼此連接，所述連接部分可以含有任意一種或多種本文中描述的連接部分。因而，在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物包含式b1-r1-m1-r2-b2的坎普他汀類似物部分m，其中m1代表seqidno:3-36中的任一個，r1或r2可以缺少，r1和r2中的至少一個包含具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸，且b1和b2是任選地存在的封端部分。r1和/或r2可以通過肽鍵或非肽鍵連接至m1。r1和/或r2可以包含連接部分lp3。例如，r1可以具有式m2-lp3，和/或r2可以具有式lp3-m2，其中lp3是連接部分，且m2包含至少一個具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸。例如，m2可以是lys或包含lys的氨基酸鏈。在某些實施方案中，lp3包含一個或多個氨基酸，或由其組成。例如，lp3的長度可以是1至約20個氨基酸，例如，4-20個氨基酸的長度。在某些實施方案中，lp3包含多個gly、ser和/或ala殘基，或由其組成。在某些實施方案中，lp3不包含含反應性sh基團的氨基酸，諸如cys。在某些實施方案中，lp3包含寡(乙二醇)部分和/或飽和的烷基鏈。在某些實施方案中，lp3經由酰胺鍵連接至m1的n末端氨基酸。在某些實施方案中，lp3經由酰胺鍵連接至m1的c末端氨基酸。所述化合物可以通過添加其它連接部分和/或氨基酸而在任一端或兩端進一步延伸。所述氨基酸可以相同或不同，且如果不同的話，可以獨立地進行選擇。在某些實施方案中，使用2個或更多個具有含反應性官能團的側鏈的氨基酸，其中所述反應性官能團可以相同或不同。可以使用2個或更多個反應性官能團作為用于添加2個或更多個部分的靶標。在某些實施方案中，添加2個或更多個細胞反應性部分。在某些實施方案中，添加細胞反應性部分和靶向部分。在某些實施方案中，在緝拿該氨基酸摻入肽鏈中以后，將接頭和/或細胞反應性部分連接至氨基酸側鏈。在某些實施方案中，在將氨基酸用于合成細胞反應性坎普他汀類似物之前，接頭和/或細胞反應性部分已經連接至氨基酸側鏈。例如，可以使用具有與其側鏈連接的接頭的lys衍生物。所述接頭可以包含細胞反應性官能團，或者可以隨后進行修飾以包含細胞反應性官能團。在下面更詳細地描述了某些細胞反應性坎普他汀類似物。在以下的討論中，使用具有氨基酸序列ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr(seqidno:37)(對應于seqidno:28的坎普他汀類似物，其中在seqidno:37中的星號代表活性化合物中通過二硫鍵連接的半胱氨酸，且(1me)trp代表1-甲基-色氨酸))的肽作為一個示例性的坎普他汀類似物部分；使用馬來酰亞胺(縮寫為mal)作為細胞反應性官能團的一個例子；使用(ch2)n和(o-ch2-ch2)n作為連接部分的例子；使用賴氨酸作為包含反應性官能團的氨基酸的一個例子(在某些化合物中)，和分別使用n和c末端的乙酰化和酰胺化作為在某些化合物中任選地存在的示例性封端部分，且分別用斜體字表示，即，作為ac和nh2。應當理解，使用多種合成方案和使用多種前體，可以制備化合物。下面的不同合成方案和前體的討論無意限制本發明。一般而言，下面描述的任意化合物的任意特征可以與下面或在本文別處描述的其它化合物的特征自由組合，且本發明包括這樣的實施方案。在某些實施方案中，所述細胞反應性部分由包含馬來酰亞胺基團(作為細胞反應性官能團)和鏈烷酸(rcooh)(其中r是烷基)的細胞反應性的化合物提供。例如，可以使用下面描述的6-馬來酰亞胺基己酸(mal-(ch2)5-cooh)。化合物i在某些實施方案中，所述細胞反應性部分由鏈烷酸衍生物提供，在所述鏈烷酸衍生物中，羧酸部分已經被激活，例如，oh部分已經被轉化成更好的離去基團。例如，化合物i的羧基可以與edc反應，隨后與nhs(其可以任選地提供為水溶性的磺基-nhs)反應，從而產生6-馬來酰亞胺基己酸的n-羥基琥珀酰亞胺酯衍生物，即，6-馬來酰亞胺基己酸n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)酯(下面描述)。化合物iiseqidno:37的化合物可以在n末端和/或c末端處被修飾，以產生細胞反應性坎普他汀類似物。例如，通過與ile的n末端氨基反應，可以使用化合物ii來制備下述細胞反應性坎普他汀類似物。馬來酰亞胺-(ch2)5-c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:38)。應當理解，在seqidno:38中，-c(＝o)部分經由c-n鍵連接至鄰近的c末端氨基酸(ile)，其中所述n是氨基酸的一部分，且未顯示。在其它實施方案中，馬來酰亞胺基團連接至thr的c末端，從而產生下述細胞反應性坎普他汀類似物：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(c＝o)-(ch2)5-馬來酰亞胺(seqidno:39)。在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物可以使用雙功能接頭(例如，異雙功能接頭)來合成。下面顯示了一種示例性的異雙功能接頭，其包含(ch2-ch2-o)n和(ch2)m(其中m＝2)部分：化合物iii化合物iii包含作為細胞反應性官能團的馬來酰亞胺基團和可與氨基(例如，n末端氨基或氨基酸側鏈的氨基)容易地反應的nhs酯部分。使用seqidno:37的坎普他汀類似物，可以使用化合物iii的一個實施方案(其中n＝2)來制備下述細胞反應性坎普他汀類似物：馬來酰亞胺-(ch2)2-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:40)應當理解，在seqidno:40的化合物中，-c(＝o)部分經由c-n鍵連接至n末端氨基酸(ile殘基)，其中所述n是氨基酸的一部分，且未顯示。在某些實施方案中，接頭具有化合物iii的式，其中n≥1。本文提供了(ch2-ch2-o)n部分中的n的示例性值。在某些實施方案中，與seqidno:39或seqidno:40的化合物相比，將馬來酰亞胺部分連接至分子的其余部分的烷基鏈含有更多或更少的亞甲基單元，寡(乙二醇)部分含有更多或更少的乙二醇單元，和/或存在更多或更少的側接寡(乙二醇)部分的任一側或兩側的亞甲基單元。下面顯示了解釋幾個這樣的變體的示例性細胞反應性坎普他汀類似物(seqidno:41-46)：馬來酰亞胺-(ch2)2-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:41)馬來酰亞胺-(ch2)3-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:42)馬來酰亞胺-(ch2)5-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:43)馬來酰亞胺-(ch2)4-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:44)馬來酰亞胺-(ch2)2-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:45)馬來酰亞胺-(ch2)5-c(＝o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(＝o)-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2(seqidno:46)在某些實施方案中，將seqidno:37延長以包含在肽的n或c末端處的lys殘基，例如，如下面關于c末端連接所解釋的：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-lys-nh2(seqidno:47)。在某些實施方案中，將lys殘基經由肽接頭連接至seqidno:37的n或c末端，例如，如下面關于c末端連接所解釋的：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(gly)5-lys-nh2(seqidno:48)。在某些實施方案中，將包含伯胺或仲胺的接頭添加至坎普他汀類似物的n或c末端。在某些實施方案中，所述接頭包含烷基鏈和/或寡(乙二醇)部分。例如，可以使用nh2(ch2ch2o)nch2c(＝o)oh(例如，8-氨基-3,6-二氧雜辛酸(aeeac)或11-氨基-3,6,9-三氧雜十一烷酸)或其nhs酯(例如，8-氨基-3,6-二氧雜辛酸或11-氨基-3,6,9-三氧雜十一烷酸的nhs酯)。在某些實施方案中，得到的化合物如下(其中由接頭貢獻的部分以粗體顯示):nh2(ch2)5c(＝o)-ile-cys-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys-thr-nh2(seqidno:49)nh2(ch2ch2o)2ch2c(＝o)-ile-cys-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys-thr-nh2(seqidno:50)在某些實施方案中，將lys殘基經由包含非肽部分的肽接頭連接至seqidno:37的n或c末端。例如，所述接頭可以包含烷基鏈、寡(乙二醇)鏈和/或環系。在某些實施方案中，使用8-aeeac或其nhs酯，從而產生(在c末端處連接lys的情況下)下述化合物(其中由8-aeeac貢獻的部分以粗體顯示)：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-nh2(seqidno:51)應當理解，在seqidno:49和50中，將-c(＝o)部分經由c-n鍵連接至鄰近的ile殘基，其中所述n是氨基酸的一部分，且未顯示。類似地，在seqidno:51中，將-c(＝o)部分經由c-n鍵連接至鄰近的lys殘基，其中所述n是氨基酸的一部分，且未顯示。還應當理解，在seqidno:51中，將nh部分經由c-n鍵連接至鄰近的n末端氨基酸(thr)，其中所述c是氨基酸的羰基碳，且未顯示。可以在伯胺基團處容易地修飾seqidno:47-51的化合物，以產生細胞反應性坎普他汀類似物。例如，seqidno:47-51的化合物(或包含伯胺或仲胺和坎普他汀類似物部分的其它化合物)可以與6-馬來酰亞胺基己酸n-琥珀酰亞胺基酯反應，以產生下述細胞反應性坎普他汀類似物：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-lys-(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:52)。ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(gly)5-lys--(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:53)。mal-(ch2)5-(c(＝o)-nh(ch2)5c(＝o)-ile-cys-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys-thr-nh2(seqidno:54)mal-(ch2)5-(c(＝o)nh(ch2ch2o)2ch2c(＝o)-ile-cys-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys-thr-nh2(seqidno:55)ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:56)在另一個實施方案中，將細胞反應性坎普他汀類似物表示為：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-lys-c(＝o)-ch2(och2ch2)2nh(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:57)。本發明提供了seqidno:38-57的變體，其中-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(序列id號：71)被包含任意其它坎普他汀類似物(例如，seqidno3-27或29-36中的任一個)的氨基酸序列的氨基酸序列替代，前提條件是，存在于坎普他汀類似物的n末端和/或c末端處的封端部分可以缺失，被接頭(其可以包含封端部分)替代，或連接至存在于對應變體中的不同n或c末端氨基酸。在本發明的不同實施方案中使用的其它雙功能交聯劑(其包含作為細胞反應性部分的馬來酰亞胺和作為胺反應性部分的nhs酯)包括，例如，4-(對馬來酰亞胺基苯基)丁酸琥珀酰亞胺基酯(smpb)；4-(n-馬來酰亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸琥珀酰亞胺基酯(smcc)；n-γ-馬來酰亞胺基丁酰基-氧基琥珀酰亞胺酯(gmbs)。磺酸酯向nhs環的添加會產生水溶性的類似物，諸如(4-碘乙酰基)-氨基苯甲酸磺基-琥珀酰亞胺基酯(磺基-siab)、4-(n-馬來酰亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸磺基-琥珀酰亞胺基酯(磺基-smcc)、4-(對馬來酰亞胺基苯基)丁酸磺基-琥珀酰亞胺基酯(磺基-smpb)、磺基-n-γ-馬來酰亞胺基丁酰基-氧基琥珀酰亞胺酯(磺基-gmbs)等，這可以避免對有機溶劑的需要。在某些實施方案中，使用長鏈形式的前述任一種，其包含在nhs酯部分和分子的其它部分之間的間隔臂。所述隔離物可以包含，例如，烷基鏈。一個例子是琥珀酰亞胺基-4-[n-馬來酰亞胺基甲基]環己烷-1-羧基-[6-酰氨基己酸酯]。在某些實施方案中，使用包含nhs酯(作為胺反應性部分)和碘代乙酰基(可與巰基反應)的雙功能接頭。這樣的接頭包括，例如，(4-碘乙酰基)-氨基苯甲酸n-琥珀酰亞胺基酯(siab)；6-[(碘代乙酰基)-氨基]己酸琥珀酰亞胺基酯(siax)；6-[6-(((碘代乙酰基)氨基)-己酰基)氨基]己酸琥珀酰亞胺基酯(siaxx)；4-((碘代乙酰基)氨基)甲基)-環己烷-1-甲酸琥珀酰亞胺基酯(siac)；6-((((4-(碘代乙酰基)氨基)甲基-環己烷-1-羰基)氨基)己酸琥珀酰亞胺基酯(siacx)。在某些實施方案中，使用包含nhs酯(作為胺反應性部分)和吡啶基二硫化物基團(作為可與巰基反應的細胞反應性部分)的雙功能接頭。例子包括：3-(2-吡啶基二硫基)丙酸n-琥珀酰亞胺基酯(spdp)；琥珀酰亞胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫基)甲苯(smpt)和包含在nhs環上的磺酸酯和/或含有烷基鏈的隔離物的形式，所述隔離物在nhs酯部分和分子的其余部分之間(例如，6-(3-[2-吡啶基二硫基]-丙酰氨基)己酸琥珀酰亞胺基酯)(lc-spdp)。可以使用包括額外的或不同的部分的這類接頭的變體。例如，可以在隔離物中使用更長或更短的烷基鏈，或者使用寡(乙二醇)部分替代烷基鏈。一般而言，可以使用多種方案來合成細胞反應性坎普他汀類似物。包含細胞反應性官能團和接頭的細胞反應性的化合物經常可以作為預形成的結構單元來購買。例如，6-馬來酰亞胺基己酸和6-馬來酰亞胺基己酸n-羥基琥珀酰亞胺酯可以從不同的供應商購買。可替代地，這樣的化合物可以使用本領域已知的方法來合成。關于用于合成綴合物的方法和試劑的討論，參見，例如，kellero,rudingerj.helvchimacta.58(2):531-41,1975和hashidas,等人,japplbiochem.,6(1-2):56-63,1984。也參見,hermanson,g.出處同上，和其中的參考文獻。一般而言，本發明包括生產包含坎普他汀類似物部分和細胞反應性官能團的化合物的任意方法，和得到的化合物。在某些實施方案中，在直鏈肽的合成中使用具有與側鏈連接的接頭的氨基酸。所述直鏈肽可以使用本領域已知的標準肽合成方法(例如，標準的固相肽合成)來合成。然后將直鏈肽環化(例如，通過cys殘基的氧化以形成分子內二硫鍵)。然后可以使環狀化合物與包含細胞反應性官能團的接頭反應。在其它實施方案中，使包含細胞反應性官能團的部分在其環化之前與直鏈化合物反應。一般而言，可以適當地保護反應性官能團，以避免在合成細胞反應性坎普他汀類似物的過程中不希望的彼此反應。可以在反應過程中保護細胞反應性官能團、任意氨基酸側鏈和/或肽的任一端或兩端，并隨后去保護。例如，可以保護cys殘基的sh基團和/或sh反應性部分諸如馬來酰亞胺，直到環化以后，以避免它們之間的反應。至少部分地基于特定反應性官能團在合理時間段內達到合理收率的要求，選擇反應條件。可以調節溫度、ph和試劑的濃度，以實現期望的反應程度或速率。參見，例如，hermanson，出處同上。可以純化期望的產物，例如，以除去未反應的包含細胞反應性官能團的化合物、未反應的坎普他汀類似物、接頭、在反應中已經產生的除了期望的細胞反應性坎普他汀類似物以外的產物、存在于反應混合物中的其它物質等。用于制備細胞反應性坎普他汀類似物的組合物和方法，以及在合成中使用的中間體，是本發明的方面。在本發明的某些方面，將上述的接頭用于生產包含諸如聚乙二醇(peg)鏈或其它聚合物等部分的坎普他汀類似物，所述部分會例如穩定化合物、延長其在體內的壽命、增強其可溶性、降低其免疫原性和/或增強其對降解的抗性。不以任何方式限制本發明，這樣的部分在本文中可以被稱作“清除率降低部分”(crm)，且包含這樣的部分的坎普他汀類似物可以被稱作“長效坎普他汀類似物”。在某些實施方案中，當以10mg/kg的劑量靜脈內施用給人類或非人靈長類動物時，長效坎普他汀類似物具有至少1天(例如，1-3天、3-7天、7-14天或14-28天)的平均血漿半衰期。在某些實施方案中，在以10mg/kg的劑量靜脈內施用給人類或非人靈長類動物以后，與具有相同氨基酸序列(和，如果適用的話，一個或多個封端部分)、但是不包含crm的對應坎普他汀類似物的平均血漿半衰期相比，長效坎普他汀類似物的平均血漿半衰期增加了至少2倍，例如，增加了2-5、5-10、10-50或50-100倍。如上面所指出的，在某些實施方案中，seqidno:3-36中的任一個的坎普他汀類似物在n末端、c末端或二者延長了一個或多個氨基酸，其中至少一個氨基酸具有包含反應性官能團(諸如伯胺或仲胺)、巰基、羧基(其可以作為羧酸鹽基團存在)、胍基、酚基團、吲哚環、硫醚或咪唑環的側鏈，所述側鏈會促進與反應性官能團的綴合，以將crm連接至坎普他汀類似物。應該理解，不包含crm的對應坎普他汀類似物也可以缺少一個或多個這樣的氨基酸，所述氨基酸存在于它所對應的長效坎普他汀類似物中。因而，包含seqidno:3-36中的任一個且缺少crm的對應坎普他汀類似物將被理解為分別具有與seqidno:3-36“相同的氨基酸序列”。例如，包含seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36的氨基酸序列且缺少crm的對應坎普他汀類似物將被理解為分別具有與seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36“相同的氨基酸序列”。在某些實施方案中，血漿半衰期是單次靜脈內施用以后的終末半衰期。在某些實施方案中，血漿半衰期是在多次靜脈內施用以后已經達到穩態后的終末半衰期。在某些實施方案中，在單次靜脈內施用給靈長類動物以后，或者在多次靜脈內施用以后，長效坎普他汀類似物在血漿中達到的cmax是不包含crm的對應坎普他汀類似物的cmax的至少5倍，例如，5-50倍。在某些實施方案中，在單次靜脈內施用給靈長類動物以后，或者在多次靜脈內施用以后，長效坎普他汀類似物在血漿中達到的cmax是不包含crm的對應坎普他汀類似物的cmax的10-20倍。在某些實施方案中，靈長類動物是人。在某些實施方案中，靈長類動物是非人靈長類動物，例如，猴，諸如食蟹猴或恒河猴。在某些實施方案中，在以10mg/kg劑量靜脈內施用給人類或非人靈長類動物以后的前24小時中，與對應坎普他汀類似物的腎清除率相比，長效坎普他汀類似物的腎清除率下降了至少2倍，例如，2-5、5-10、10-50或50-100倍。使用例如uv、hplc、質譜法(ms)、或針對crm的抗體、或這樣的方法的組合(諸如lc/ms或lc/ms/ms)，可以測量血液和/或尿樣品中的坎普他汀類似物的濃度。使用本領域普通技術人員已知的方法，可以確定藥代動力學參數諸如半衰期和清除率。用例如winnonlin軟件v5.2(pharsightcorporation,st.louis,mo)，可以執行藥代動力學分析。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物的摩爾活性為具有相同氨基酸序列(和，如果適用的話，一個或多個封端部分)、但是不包含crm的對應坎普他汀類似物的活性的至少約10％、20％、30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。在某些其中長效坎普他汀類似物包含多個坎普他汀類似物部分的實施方案中，長效坎普他汀類似物的摩爾活性是所述坎普他汀類似物部分的活性總和的至少約10％、20％或30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。在某些實施方案中，聚乙二醇(peg)包含具有至少500道爾頓的分子量的(ch2ch2o)n部分。在某些實施方案中，上述的接頭包含具有約500、1,000、1,500、2,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000至100,000道爾頓的平均分子量的(ch2ch2o)n部分。“平均分子量”表示數量平均分子量。在某些實施方案中，(ch2ch2o)n部分的多分散性d是1.0005至1.50，例如，1.005至1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.40或1.50，或1.0005和1.50之間的任意值。在某些實施方案中，(ch2ch2o)n部分是單分散的，且(ch2ch2o)n部分的多分散性是1.0。這樣的單分散的(ch2ch2o)n部分是本領域已知的，且可商購得自quantabiodesign(powell,oh)，并且包括(通過非限制性例子)其中n為2、4、6、8、12、16、20或24的單分散部分。在某些實施方案中，化合物包含多個(ch2ch2o)n部分，其中所述(ch2ch2o)n部分的總分子量是約1,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000至100,000道爾頓。在某些實施方案中，所述化合物包含多個具有確定長度的(ch2ch2o)n部分，例如，n＝4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30或更大。在某些實施方案中，所述化合物包含足夠數目的具有確定長度的(ch2ch2o)n部分，以產生在約1,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000至100,000道爾頓之間的所述(ch2ch2o)n部分的總分子量。在某些實施方案中，n是約30至約3000。在某些實施方案中，將坎普他汀類似物部分連接在直鏈peg的每個末端。可以使用在鏈的每個末端處具有反應性官能團的雙功能peg，例如，如上所述。在某些實施方案中，所述反應性官能團是相同的，而在某些實施方案中，不同反應性官能團存在于每個末端處。在某些實施方案中，提供多個(ch2ch2o)n部分作為支鏈結構。所述支鏈可以連接至線性聚合物主鏈(例如，作為梳狀結構)，或者可以從一個或多個中心基團發散，例如，作為星形結構。在某些實施方案中，支鏈分子具有3-10個(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，支鏈分子具有4-8個(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，支鏈分子具有10、9、8、7、6、5、4或3個(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，星形分子具有10-100個、10-50個、10-30個或10-20個從中心基團發散的(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物因而可以包含，例如，3-10個坎普他汀類似物部分，例如，4-8個坎普他汀類似物部分，每個部分經由在鏈末端處的官能團連接至(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，長效坎普他汀類似物可以包含，例如，10-100個坎普他汀類似物部分，每個部分經由在鏈末端處的官能團連接至(ch2ch2o)n鏈。在某些實施方案中，支鏈或星形peg的分支(有時被稱作“臂”)含有大約相同數目的(ch2ch2o)部分。在某些實施方案中，至少一些分支長度可以不同。應該理解，在某些實施方案中，一個或多個(ch2ch2o)n鏈不具有與其連接的坎普他汀類似物部分。在某些實施方案中，所述鏈的至少約30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％具有與其連接的坎普他汀類似物部分。在本文描述的類和化合物中，如下描繪聚乙二醇部分：將氧原子置于重復單元的右側或重復單元的左側。在僅描繪一種取向的情況下，本發明包括給定化合物或類的聚乙二醇部分的兩種取向(即，(ch2ch2o)n和(och2ch2)n)，或者在化合物或類含有多個聚乙二醇部分的情況下，本公開內容包括所有取向組合。下面解釋了一些示例性的包含反應性官能團的單功能peg的通式。為了解釋目的，描繪了其中反應性官能團包含nhs酯的通式，但是可以使用其它反應性官能團，例如，如上所述。在某些實施方案中，將(ch2ch2o)n描述為在左末端處以甲氧基(och3)終止，但是應該理解，在下面和在本文別處描繪的鏈可以以不同的or部分(例如，脂族基團、烷基、低級烷基或任意其它合適的peg末端基團)或oh基團終止。還應當理解，在不同的實施方案中，除了描述的那些以外的部分可以連接(ch2ch2o)n部分和nhs基團。在某些實施方案中，單功能peg具有式a：式a其中“反應性官能團”和n如上面所定義，并描述在本文中的類和亞類中；r1是氫、脂族或任意合適的末端基團；且t是共價鍵或c1-12直鏈或支鏈烴鏈，其中t的一個或多個碳單元任選地和獨立地被-o-、-s-、-n(rx)-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-n(rx)c(o)-、-c(o)n(rx)-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(rx)so2-或-so2n(rx)-替代；且每個rx獨立地是氫或c1-6脂族。示例性的式a的單功能peg包括：式i在式i中，包含反應性官能團的部分具有通式結構-co-(ch2)m-coo-nhs，其中m＝2。在某些實施方案中，單功能peg具有式i的結構，其中m是1-10，例如，1-5。例如，在某些實施方案中，m是3，如下所示：式ia式ii在式ii中，包含反應性官能團的部分具有通式結構-(ch2)m-coo-nhs，其中m＝1。在某些實施方案中，單功能peg具有式ii的結構，其中m是1-10(例如，其中m是5，如下面式iii所示)，或其中m是0(如下面式iiia所示)。式iii式iiia在某些實施方案中，雙功能的直鏈peg包含在它的每個末端處具有反應性官能團的部分。所述反應性官能團可以是相同的(同雙功能的)或不同的(異雙功能的)。在某些實施方案中，雙功能peg的結構可以是對稱的，其中使用相同部分將反應性官能團連接至在-(ch2ch2o)n鏈的每個末端處的氧原子。在某些實施方案中，使用不同部分將2個反應性官能團連接至分子的peg部分。下面描繪了示例性的雙功能peg的結構。為了解釋目的，描繪了其中反應性官能團包含nhs酯的通式，但是可以使用其它反應性官能團。在某些實施方案中，雙功能的直鏈peg具有式b：式b其中每個t和“反應性官能團”獨立地如上定義，并描述在本文中的類和亞類中，且n如上面所定義，并描述在本文中的類和亞類中。示例性的式b的雙功能peg包括：在式iv中，包含反應性官能團的部分具有通式結構-(ch2)m-coo-nhs，其中m＝1。在某些實施方案中，雙功能peg具有式iv的結構，其中m是1-10，例如，1-5。在式v中，包含反應性官能團的部分具有通式結構-co-(ch2)m-coo-nhs，其中m＝2。在某些實施方案中，雙功能peg具有式v的結構，其中m是1-10，例如，1-5。在某些實施方案中，本發明提供了含有peg的化合物的坎普他汀類似物綴合物和本文中描述的類。在某些實施方案中，使在坎普他汀類似物上的官能團(例如，胺、羥基或硫醇基團)與具有如本文中所述的“反應性官能團”的含有peg的化合物反應，以產生這樣的綴合物。作為例子，式iii和iv分別可以形成具有以下結構的坎普他汀類似物綴合物：或者其中，代表胺基團在坎普他汀類似物上的連接點。在某些實施方案中，胺基團是賴氨酸側鏈基團。應當理解，對應的綴合物可以用任意含有peg的化合物和本文所述類形成，取決于反應性官能團和/或坎普他汀官能團的選擇。在某些實施方案中，有分支的梳形或星形peg包含這樣的部分：其含有在多個-(ch2ch2o)n鏈的每一個的末端處的反應性官能團。所述反應性官能團可以是相同的，或者可以存在至少2種不同的基團。在某些實施方案中，有分支的梳形或星形peg具有下式：其中每個r2獨立地是“反應性官能團”或r1，且每個t、n和“反應性官能團”獨立地如上定義，并描述在本文中的類和亞類中。下面描述了包含nhs部分作為反應性官能團的示例性支鏈peg(具有8個臂或分支)的結構：下面描述了包含nhs部分作為反應性官能團的示例性支鏈peg(具有4個臂或分支)的結構：從主鏈發散的分支的數目可以變化。例如，在不同的實施方案中，在上面式vi和vii中的數目4可以變為0-10之間的任意其它整數。在某些實施方案中，一個或多個分支不含有反應性官能團，且所述分支以-ch2ch2oh或-ch2ch2or基團終止，如上所述。在某些實施方案中，支鏈peg具有式vii、viii或ix(或其具有不同數目的分支的變體)的結構，前提條件是，x是在某些實施方案中，支鏈peg具有式vii、viii或ix(或其具有不同數目的分支的變體)的結構，前提條件是，x是當然，在上面的x部分中的亞甲基(ch2)基團可以替代性地包含較長的烷基鏈(ch2)m，其中m是至多2、3、4、5、6、8、10、20或30，或者可以包含一個或多個本文中描述的其它部分。在某些實施方案中，下面描述了具有nhs或馬來酰亞胺反應基團的示例性支鏈peg：在某些實施方案中，使用式x或xi的變體，其中所述4個分支中的3個或每個包含反應性官能團。可以如下表示peg的其它例子：如上面所指出的，應當理解，如本文中所述的，在不同的實施方案中，可以將多種部分中的任一種摻入長效坎普他汀類似物的肽組分和(ch2ch2o)n-r部分之間，諸如直鏈烷基、酯、酰胺、芳族環(例如，被取代的或未被取代的苯基)、被取代的或未被取代的環烷基結構、或它們的組合。在某些實施方案中，這樣的部分可以使得化合物對水解更敏感，所述水解可以從crm釋放出化合物的肽部分。在某些實施方案中，這樣的釋放可以增強化合物的體內組織穿透和/或活性。在某些實施方案中，水解是一般(例如，酸-堿)水解。在某些實施方案中，水解是酶催化的，例如，酯酶催化的。當然，可能發生兩類水解。包含一個或多個這樣的部分和作為反應性官能團的nhs酯的peg的例子如下:在某些實施方案中，支鏈(多臂)peg或星形peg包含季戊四醇核心、六甘油核心或三季戊四醇核心。應該理解，在某些實施方案中，所述分支可以不都從單個點發散。在某些實施方案中，包含一個或多個反應性官能團的單功能的、雙功能的、支鏈和其它peg可以得自，例如，nofamericacorp.whiteplains,ny或bocsciences45-16ramseyroadshirley,ny11967,usa，以及其它，或者可以使用本領域已知的方法制備。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物包含細胞反應性官能團和crm。在某些方面，本發明提供了任意前述細胞反應性坎普他汀類似物的分子的變體，其中細胞反應性官能團或部分被(ch2ch2o)n部分替代，所述(ch2ch2o)n部分具有至少500道爾頓的分子量，例如，至少1,500道爾頓至約100,000道爾頓(例如，約20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000或100,000道爾頓的平均分子量)。示例性的長效坎普他汀類似物如下所述，其中n足以提供約500、1,000、1,500、2,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000至100,000道爾頓的平均分子量。(ch2ch2o)nc(＝o)-ile-cys-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys-thr-nh2)(seqidno:58)ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-c(＝o)-(ch2ch2o)n-nh2(seqidno:59)ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-lys-c(＝o)-(ch2ch2o)n-nh2(seqidno:60)。ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(gly)5-lys-c(＝o)-(ch2ch2o)n-nh2(seqidno:61)ac-(ch2ch2o)nc(＝o)lys-(gly)5-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2)(seqidno:62)ac-(ch2ch2o)nc(＝o)lys-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh2)(seqidno:63)在seqidno:58中，(ch2ch2o)n經由酰胺鍵偶聯至n末端氨基酸。在seqidno:59-63中，(ch2ch2o)n部分經由酰胺鍵偶聯至lys側鏈；因而，應該理解，在seqidno:59、60和61的c末端處的nh2代表肽的c末端的酰胺化，且應該理解，在seqidno:62和63中，在n末端處的ac代表肽的n末端的乙酰化，如上所述。本領域普通技術人員還理解，(ch2ch2o)n部分的游離末端通常用(or)終止，其中帶有下劃線的o代表末端(ch2ch2o)基團中的o原子。(or)經常是諸如羥基(oh)或甲氧基(-och3)基團等部分，盡管可以使用其它基團(例如，其它烷氧基)。因而，例如，在直鏈peg的情況下，seqidno:59可以表示為ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-(c(＝o)-(ch2ch2o)n-r)-nh2(seqidno:64)，其中r是例如h或ch3。在雙功能的、支鏈或星形peg的情況下，r代表分子的其它部分。此外，應該理解，包含反應性官能團的部分可以變化，如本文中所述(例如，根據本文中所述的任意通式)。例如，可以如下表示包含與seqidno:64相同的肽序列的長效坎普他汀類似物，其中包含反應性官能團的部分含有酯和/或烷基鏈：ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-(c(＝o)-(ch2)m-(ch2ch2o)n-r)-nh2(seqidno:65)；ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-(c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-(ch2ch2o)n-r)-nh2(seqidno:66)ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-nh-ch2ch2och2ch2och2-c(＝o)-lys-(c(＝o)-(ch2)m-c(＝o)-(ch2)j(ch2ch2o)n-r)-nh2(seqidno:67)在不同的實施方案中，在seqidno:65-67中，m的范圍可以是1至約2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或30。在不同的實施方案中，在seqidno:67中，j的范圍可以是1至約2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或30。還應當理解，如本文中所述的，在不同的實施方案中，可以將其它部分摻入lys-(c(＝o)-和(ch2ch2o)n-r之間，諸如酰胺、芳族環(例如，被取代的或未被取代的苯基)、或被取代的或未被取代的環烷基結構。本發明提供了seqidno:58-67的變體，其中-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-(序列id號：71)被包含任意其它坎普他汀類似物的氨基酸序列(例如，seqidno3-27或29-36中的任一個)的氨基酸序列替代，前提條件是，存在于坎普他汀類似物的n末端和/或c末端處的封端部分可以缺失，被接頭(其可以包含封端部分)替代，或連接至存在于對應變體中的不同的n或c末端氨基酸。在不同的實施方案中，任意坎普他汀類似物，例如，包含seqidno:3-37中的任一個的任意化合物，可以經由它的n末端或c末端或在它的n末端或c末端附近(例如，經由在它的n末端或c末端氨基酸處或附近的氨基酸的側鏈)直接地或間接地連接至包含反應性官能團的任意部分，例如，式i-xvi或式a-h的任意化合物。在某些實施方案中，所述crm包含存在于人血清中的多肽或其片段、或所述多肽或其片段的基本上類似的變體。在某些實施方案中，所述多肽、片段或變體具有5kd至150kd的分子量，例如，至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100kd或更多，例如，100-120kd、或120kd和150kd。在某些實施方案中，生產長效坎普他汀類似物包括：使包含反應性官能團的坎普他汀類似物與多肽的一個或多個氨基酸側鏈反應，其中所述側鏈包含相容的官能團。在某些實施方案中，生產長效坎普他汀類似物包括：使包含反應性官能團的坎普他汀類似物與多肽的n末端胺和/或c末端羧基反應。在某些實施方案中，生產長效坎普他汀類似物包括：使包含胺-反應性官能團的坎普他汀類似物與具有含伯胺的側鏈的氨基酸(例如，賴氨酸)和/或與多肽的n末端胺反應。在某些實施方案中，生產長效坎普他汀類似物包括：使包含羧基-反應性官能團的坎普他汀類似物與多肽的c末端羧基反應。在某些實施方案中，將坎普他汀類似物部分連接在多肽的每個末端處，且任選地，連接至一個或多個內部氨基酸的側鏈。在某些實施方案中，生產長效坎普他汀類似物包括：使包含巰基-反應性官能團的坎普他汀類似物與多肽的一個或多個巰基反應。在某些實施方案中，將至少一個反應性官能團引入多肽中。例如，在某些實施方案中，在與坎普他汀類似物反應之前，修飾多肽的至少一個側鏈，以將第一種反應性官能團轉化成不同的反應性官能團。在某些實施方案中，引入硫醇。幾種方法可用于將硫醇引入生物分子中，包括還原固有的二硫鍵、以及將胺、醛或羧酸基團轉化成硫醇基團。蛋白中的胱氨酸的二硫鍵交聯可以被二硫蘇糖醇(dtt)、三-(2-羧基乙基)膦(tcep)或三-(2-氰基乙基)膦還原為半胱氨酸殘基。通過與3-(2-吡啶基二硫基)丙酸琥珀酰亞胺基酯(spdp)反應，隨后用dtt或tcep還原3-(2-吡啶基二硫基)丙酰基綴合物，可以間接地使胺硫醇鹽化。通過與乙酰基硫代乙酸琥珀酰亞胺基酯反應，隨后用50mm羥胺或肼在接近中性ph除去乙酰基，可以間接地使胺硫醇鹽化。通過與2-亞氨基四氫噻吩(硫雜環戊烷)反應，可以直接地使胺硫醇鹽化，所述反應會保留分子的總電荷并引入游離的硫醇。可以將不含硫醇的蛋白中的色氨酸殘基氧化成巰基色氨酸殘基，后者然后可以用碘乙酰胺或馬來酰亞胺進行修飾。包含一個或多個硫醇的多肽可以與包含馬來酰亞胺基團的坎普他汀類似物諸如ac-ile-cys*-val-trp(1-me)-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-aeeac-lys-(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:68)反應，以產生長效坎普他汀類似物。在某些實施方案中，重組地生產多肽。在某些實施方案中，至少部分地重組生產多肽(例如，在細菌中，或在真核宿主細胞諸如真菌、昆蟲、植物或脊椎動物中)，和/或至少部分地使用化學合成來生產多肽。在某些實施方案中，所述多肽是puf。在某些實施方案中，所述多肽是糖基化的。在某些實施方案中，所述多肽是未糖基化的。在某些實施方案中，所述多肽是人血清白蛋白(hsa)。在某些實施方案中，多肽的基本上類似的變體與所述變體的母本多肽充分類似，從而不會被受試者(例如，人受試者)的正常免疫系統識別為外來物。在某些實施方案中，選擇基本上類似的變體的序列中相對于所述變體的母本多肽的改變，從而避免產生mhci類表位。多種本領域已知的方法可以用于預測序列是否包含mhci類表位。本發明另外提供了包含2個或更多個(例如，2-10個)含有crm的坎普他汀類似物的多聚體(例如，多聯體)，其中得到的分子(或其crm組分)的平均分子量是20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000至100,000道爾頓。在某些實施方案中，使用上述的連接部分中的任一種，可以連接包含crm的坎普他汀類似物。vii.靶向坎普他汀類似物本發明提供了包含靶向部分和坎普他汀類似物部分的靶向坎普他汀類似物，其中所述靶向部分非共價地結合至靶分子。在某些方面，本發明提供了與在第vi部分中描述的細胞反應性坎普他汀類似物類似的靶向坎普他汀類似物，其中所述化合物除了包含細胞反應性部分以外，或者作為細胞反應性部分的替代，包含靶向部分。所述靶向部分可以包含，例如，特異性地結合靶分子的抗體、多肽、肽、核酸(例如，適體)、碳水化合物、小分子或超分子復合物。在某些實施方案中，在試驗的條件下，例如，在生理條件下，靶向部分對靶分子的親和力(通過平衡解離常數kd來測量)為10-3m或更小，例如，10-4m或更小，例如，10-5m或更小，例如，10-6m或更小、10-7m或更小、10-8m或更小或10-9m或更小。在本發明的其中靶向部分為抗體的那些實施方案中，所述抗體可以為維持結合能力的任意免疫球蛋白或其衍生物、或具有結合結構域的任意蛋白質，所述結合結構域與免疫球蛋白結合結構域同源或在很大程度上同源。這樣的蛋白質可以衍生自天然來源，或部分或全部以合成方式產生(例如使用重組dna技術、化學合成等)。所述抗體可以屬于任意物種，例如，人類、嚙齒動物、兔、山羊、雞等。所述抗體可以為任意免疫球蛋白類別的成員，包括任意人類類別：igg、igm、iga、igd和ige。在本發明的不同實施方案中，所述抗體可以為抗體片段，諸如fab'、f(ab')2、scfv(單鏈可變)或保留抗原結合位點的其它片段；或以重組方式產生的scfv片段，包括以重組方式產生的片段。參見，例如，allen,t.,naturereviewscancer,第2卷,750-765,2002,和其中的參考文獻。可以使用單價、二價或多價抗體。所述抗體可以為嵌合抗體，其中，例如，將嚙齒動物起源的可變結構域與人起源的恒定結構域融合，從而保留嚙齒動物抗體的特異性。在某些實施方案中，使用展示技術諸如噬菌體展示等，例如在嚙齒類動物中制備人抗體或其部分，所述嚙齒類動物的基因組摻入人免疫球蛋白基因。在某些實施方案中，通過將一個或多個得自非人物種(例如，小鼠)的互補性決定區移植進人抗體序列中，制備人源化抗體。所述抗體可以是部分地或完全地人源化的。關于得到人源化抗體的不同方法(其可以用于得到在本發明中使用的靶向部分)的綜述，參見，例如，almagrojc,franssonj.humanizationofantibodies.frontbiosci.13:1619-33(2008)。抗體可以是多克隆的或單克隆的，盡管就本發明的目的而言，單克隆抗體通常是優選的。在本發明的某些實施方案中，使用f(ab')2或f(ab')片段，而在其它實施方案中，使用包含fc結構域的抗體。生產與基本上任意目標分子特異性結合的抗體的方法是本領域已知的。例如，單克隆或多克隆抗體可以從天然來源純化，例如從生產抗體的動物(例如，在用分子或其抗原片段免疫接種以后)的血液或腹水液純化，或者可以在細胞培養物中以重組方式產生。制備抗體片段的方法(例如，通過消化、二硫鍵還原或合成)是本領域已知的。在本發明的不同實施方案中，靶向部分可以是通過除抗原-抗體相互作用以外的機制與靶分子特異性結合的任意分子。這樣的靶向部分被稱作“配體”。例如，在本發明的不同實施方案中，配體可以為多肽、肽、核酸(例如，dna或rna)、碳水化合物、脂質或磷脂或小分子。在某些實施方案中，小分子是天然存在或人工制造的有機化合物，其具有相對較低的分子量，并且不是蛋白質、多肽、核酸或脂質，其通常具有小于約1500g/mol的分子量，并且通常具有多個碳-碳鍵。一般而言，適體是結合特定蛋白的寡核苷酸(例如，rna或dna，其任選地包含一個或多個經修飾的核苷(例如，除了在rna和dna中最常見的5種標準堿基(a、g、c、t、u)或糖(核糖和脫氧核糖)以外的堿基或糖)或經修飾的核苷間鍵(例如，非磷酸二酯鍵)，所述核苷間鍵例如穩定化分子，例如，通過使它更耐受核酸酶的降解)。在某些實施方案中，寡核苷酸的長度是至多約100個核苷，例如，12-100個核苷的長度。使用被稱作selex的體外進化方法，可以衍生出適體，并且用于得到對目標蛋白特異性的適體的方法是本領域已知的。參見，例如，brodyen,goldl.jbiotechnol.2000march；74(1):5-13。在某些實施方案中，使用肽核酸或鎖定核酸。在本發明的某些實施方案中，靶向部分包含肽。在某些實施方案中，使用展示技術諸如噬菌體展示、核糖體展示、酵母展示等，鑒別與目標靶分子結合的肽。可以使用小分子作為配體。鑒定這樣的配體的方法是本領域已知的。例如，小分子文庫(包括組合文庫)的體外篩選和以計算機為基礎的篩選，例如以鑒定與蛋白質的凹表面(袋)結合的小有機化合物，可以鑒定多種目標蛋白的小分子配體(huang,z.,pharm.和ther.86:201-215,2000)。在本發明的某些實施方案中，靶向部分不是蛋白質或通常用作載體的分子，并且與用于實現產生抗體的目的的抗原綴合。實例為載體蛋白或分子，諸如牛血清白蛋白、鑰孔戚血藍蛋白、牛血清丙種球蛋白和白喉毒素。在本發明的某些實施方案中，所述靶向部分不是免疫球蛋白分子的fc部分。在某些實施方案中，靶向部分是包含它所共價地或非共價地連接的一個或多個額外部分的復合物的一部分。在本發明的不同實施方案中，靶分子可以是由細胞產生的任意分子(包括在細胞表面上表達的任意形式，或至少部分地從細胞外修飾產生的其修飾形式)。在某些實施方案中，靶分子是存在于組織內部或表面上的細胞外物質。在某些實施方案中，靶分子是特定患病或生理狀態的特征，或一個或多個細胞類型或組織類型的特征。靶分子經常是這樣的分子：其至少部分地存在于細胞表面處(例如，跨膜或以其它方式膜連接的蛋白)，使得所述分子的至少一部分可供細胞外結合劑(諸如抗體)結合。靶分子可以、但不一定是細胞類型特異性的。例如，細胞類型特異性的靶分子經常是在特定一個或多個細胞類型表面上或內部的存在水平高于在許多其它細胞類型表面上或內部的水平的蛋白、肽、mrna、脂質或碳水化合物。在某些情況下，細胞類型特異性的靶分子僅以可檢測的水平存在于特定目標細胞類型表面上或內部。但是，應當理解，為了被視作細胞類型特異性的，有用的細胞類型特異性的靶分子不需要是對目標細胞類型絕對特異性的。在某些實施方案中，針對特定細胞類型的細胞類型特異性的靶分子在所述細胞類型中的表達水平是在參照細胞群體中的至少3倍，所述參照細胞群體可以由例如來自多種(例如5-10種或更多種)不同組織或器官的大致等量的細胞的混合物組成。在某些實施方案中，所述細胞類型特異性的靶分子的存在水平是它在參照群體中的平均表達的至少4-5倍、5-10倍或超過10倍。在某些實施方案中，細胞類型特異性的靶分子的檢測或測量允許本領域普通技術人員將一個或多個目標細胞類型與許多、大多數或全部其它類型的細胞區分開。一般而言，使用一種或多種標準技術，諸如rna印跡法,原位雜交,rt-pcr,測序,免疫學方法諸如免疫印跡法、免疫檢測(例如，通過免疫組織化學)或在用熒光標記抗體染色后實施免疫檢測(例如，使用facs)、寡核苷酸或cdna微陣列或膜陣列、蛋白微陣列分析、質譜法等，可以確定大多數靶分子的存在和/或豐度。在某些實施方案中，靶分子是通道、轉運蛋白、受體或至少部分地暴露于細胞表面的其它分子。在某些實施方案中，靶分子是陰離子轉運蛋白或水通道(例如，水通道蛋白)。在某些實施方案中，所述靶分子是至少部分地暴露于紅血細胞表面的蛋白，諸如血型糖蛋白(例如，血型糖蛋白a、b、c或d)或帶3。在某些實施方案中，所述靶分子是至少部分地暴露于內皮細胞表面的蛋白。在某些實施方案中，所述靶分子存在于正常的健康血管系統的表面。在某些實施方案中，所述靶分子存在于激活的內皮細胞的表面。在某些實施方案中，所述靶分子存在于激活的內皮細胞的表面，但是不存在于未激活的內皮細胞的表面。在某些實施方案中，靶分子是這樣的分子：其表達或暴露被諸如損傷或炎癥等刺激誘導。在某些實施方案中，靶分子被受體識別為“非自身的”，所述受體接受含有表達靶分子的細胞的移植物。在某些實施方案中，所述靶分子是碳水化合物異種抗原，針對所述異種抗原的抗體常見于人類中。在某些實施方案中，所述碳水化合物包含血型抗原。在某些實施方案中，所述碳水化合物包含異種抗原，例如，alpha-gal表位(galalpha1-3galbeta1-(3)4glcnac-r)(參見，例如，macherbaandgaliliu.thegalalpha1,3galbeta1,4glcnac-r(alpha-gal)epitope:acarbohydrateofuniqueevolutionandclinicalrelevance.biochimbiophysacta.1780(2):75-88(2008)。在本發明的某些實施方案中，坎普他汀類似物包含靶向部分和crm。在某些實施方案中，靶向坎普他汀類似物包含多個靶向部分，所述靶向部分可以相同或不同。不同的靶向部分可以結合相同的靶分子或不同的靶分子。本發明提供了一種靶向坎普他汀類似物，其就靶向部分、坎普他汀類似物或二者而言是多價的。一般而言，本發明包括生產包含坎普他汀類似物部分和靶向部分的化合物的任意方法，和得到的化合物。在某些實施方案中，使用與在第vi部分中描述的那些基本上類似的方法，可以生產靶向坎普他汀類似物，其中作為細胞反應性部分的替代，或者除了細胞反應性部分以外，使用靶向部分。在某些實施方案中，合成包含肽作為靶向部分的靶向坎普他汀類似物，作為包含坎普他汀類似物部分和肽靶向部分的多肽鏈。任選地，所述多肽鏈包含在坎普他汀類似物部分和靶向部分之間的一個或多個隔離肽。在某些實施方案中，靶向坎普他汀類似物的摩爾活性是具有相同氨基酸序列(和，如果適用的話，一個或多個封端部分)、但是不包含靶向部分的對應坎普他汀類似物的活性的至少約10％、20％或30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。在某些其中靶向坎普他汀類似物包含多個坎普他汀類似物部分的實施方案中，靶向坎普他汀類似物的摩爾活性是所述坎普他汀類似物部分的活性總和的至少約10％、20％或30％，例如，30％至40％、30％至50％、30％至60％、30％至70％、30％至80％、30％至90％或更多。viii.用途細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物具有多種用途。不以任何方式限制本發明，本文中描述了細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的某些用途和本發明的有關方面。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給遭受補體介導的器官、組織或細胞損傷或處于該損傷風險中的受試者。在某些實施方案中，使細胞反應性坎普他汀類似物與離體器官、組織或細胞接觸，并變得與其共價結合。將所述器官、組織或細胞引入受試者中并保護免于否則會由受體的補體系統造成的損傷。不共價地結合細胞的坎普他汀類似物可以用于本文中描述的目的。例如，可以使用被增加化合物在體內的壽命的部分修飾的坎普他汀類似物和/或包含特定部分的坎普他汀類似物，所述特定部分將坎普他汀類似物靶向易于補體激活的細胞類型或位置，并且本發明包括這樣的用途。在某些實施方案中，使用長效坎普他汀類似物。在某些實施方案中，使用包含靶向部分的坎普他汀類似物。在某些實施方案中，使用這樣的坎普他汀類似物：其包含延長化合物在體內的壽命的部分和靶向部分。在下面的討論提及細胞反應性坎普他汀類似物的情況下，本發明提供了與靶向坎普他汀類似物有關的類似組合物和方法以及(至少在關于坎普他汀類似物向受試者施用的那些方面)實施方案，其中作為細胞反應性坎普他汀類似物的替代，或者除了細胞反應性坎普他汀類似物以外，使用不包含靶向部分或細胞反應性部分的坎普他汀類似物，任選地長效坎普他汀類似物。某些感興趣的用途包括：(1)在具有障礙的個體中保護紅血細胞(rbc)免于補體介導的損傷，所述障礙諸如陣發性夜間血紅蛋白尿或非典型溶血性尿毒癥綜合征或以補體介導的rbc裂解為特征的其它障礙；(2)保護移植器官、組織和細胞免于補體介導的損傷；(3)減輕缺血/再灌注(i/r)損傷(例如，在遭受創傷、血管阻塞、心肌梗塞或其中可能發生i/r損傷的其它情形的個體中)；和(4)在多種不同的補體介導的障礙中的任一種中，保護可能暴露于補體組分的各種身體結構(例如，視網膜)或膜(例如，滑膜)免于補體介導的損傷。在細胞或其它身體結構的表面處抑制補體激活的有益效果不限于由保護細胞或結構本身免于直接補體介導的損傷(例如，防止細胞裂解)直接產生的那些。例如，使用細胞反應性坎普他汀類似物抑制補體激活可以減少過敏毒素的產生和引起的嗜中性粒細胞和其它促炎癥事件的流入/激活，和/或減少細胞內的內容物的潛在損傷性釋放，由此可能對遠距離器官系統或遍布體內具有有益效果。a.血細胞保護在本發明的某些實施方案中，使用細胞反應性坎普他汀類似物、細胞靶向的坎普他汀類似物、和/或非靶向的坎普他汀類似物(例如，長效非靶向的坎普他汀類似物)來保護血細胞免于補體介導的損傷。所述血細胞可以是血液的任意細胞組分，例如，紅血細胞(rbc)、白血細胞(wbc)和/或血小板。在某些實施方案中，細胞靶向的坎普他汀類似物被靶向暴露于rbc的細胞表面處的靶分子，諸如血型糖蛋白或帶3。多種障礙與對血細胞的補體介導的損傷有關。這樣的障礙可以源自，例如，個體的細胞的或可溶性的crp中的一種或多種的缺乏或缺陷，例如，由于：(a)編碼這樣的蛋白的基因中的突變；(b)一種或多種crp的生產或適當功能所需要的基因的突變，和/或(c)針對一種或多種crp的自身抗體的存在。補體介導的rbc裂解可以源自針對rbc抗原的自身抗體的存在，所述rbc抗原可以由于眾多原因(經常是特發性的)而產生。具有在編碼crp的基因中這樣的突變和/或具有針對crp或針對它們自身的rbc的抗體的個體處于增加的涉及補體介導的rbc損傷的障礙的風險中。已經發生障礙特有的一種或多種發作的個體處于增加的復發風險中。陣發性夜間血紅蛋白尿(pnh)是一種相對罕見的障礙，其包含以補體介導的血管內溶血、血紅蛋白尿、骨髓衰竭和血栓形成傾向(形成血塊的傾向)為特征的后天性溶血性貧血。據估計，它影響世界上每百萬人中的16人，發生在兩種性別中，并且可以發生在任何年齡，常見于年輕的成年人(bessler,m.和hiken,j.,hematologyamsochematoleducprogram,104-110(2008)；hillmen,p.hematologyamsochematoleducprogram,116-123(2008))pnh是一種以急性溶血性發作為特征的慢性的且使人虛弱的疾病，并且導致顯著的病態和降低的預期壽命。除了貧血以外，許多患者會經歷腹部疼痛、吞咽困難、勃起功能障礙和肺性高血壓，并且處于增加的腎衰竭和血栓栓塞性事件的風險中。pnh在十九世紀初最早被描述為獨特的實體，但是僅在二十世紀五十年代，隨著補體激活的旁路途徑的發現，牢固地確立了pnh中的溶血的原因(parkercj.paroxysmalnocturnalhemoglobinuria:anhistoricaloverview.hematologyamsochematoleducprogram.93-103(2008))。cd55和cd59通常經由糖基磷脂酰肌醇(gpi)錨(將某些蛋白錨定至質膜的糖脂結構)而連接至細胞膜。pnh作為造血干細胞的非惡性克隆繁殖的后果而產生，所述造血干細胞已經獲得piga基因中的體細胞突變，所述piga基因編碼在gpi錨的合成中涉及的蛋白(takedaj,等人.deficiencyofthegpianchorcausedbyasomaticmutationofthepig-ageneinparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.cell.73:703-711(1993))。這樣的干細胞的后代具有有缺陷的gpi錨定蛋白(包括cd55和cd59)。該缺陷使得這些細胞易感補體介導的rbc裂解。使用針對gpi錨定蛋白的抗體的流式細胞計數分析經常被用于診斷。它檢測gpi錨定蛋白在細胞表面處的缺乏，并允許確定缺乏的程度和受影響的細胞的比例(brodskyra.advancesinthediagnosisandtherapyofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.bloodrev.22(2):65-74(2008)。pnhiii型rbc完全缺乏gpi連接蛋白，且對補體非常敏感，而pnhii型rbc具有部分缺乏且具有更低的敏感性。flaer是氣單胞菌溶素原(一種結合gpi錨的細菌毒素)的熒光地標記的無活性變體，且越來越多地與流式細胞計量術一起用于診斷pnh。flaer與粒細胞的結合的缺乏足以診斷pnh。在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物會保護pnhrbc免于c3b的沉積。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給遭受非典型溶血綜合征(ahus)的受試者。ahus是一種以微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和急性腎衰竭為特征的慢性障礙，且由不適當的補體激活造成，經常歸因于編碼補體調節蛋白的基因中的突變(warwicker,p.,等人..kidneyint53,836-844(1998)；kavanagh,d.和goodship,t.pediatrnephrol25,2431-2442(2010)。補體因子h(cfh)基因中的突變是具有ahus的患者中最常見的遺傳異常，并且這些患者中的60-70％死亡或在疾病發作以后一年內達到晚期腎衰竭(kavanagh和goodship，出處同上)。還已經描述了因子i、因子b、c3、因子h相關蛋白1-5和血栓調節蛋白中的突變。ahus的其它原因包括針對補體調節蛋白(諸如cfh)的自身抗體。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給這樣的受試者：其已經被鑒別為具有因子i、因子b、c3、因子h相關蛋白1-5或血栓調節蛋白中的突變，或已經被鑒別為具有針對補體調節蛋白(諸如cfh)的自身抗體。補體介導的溶血發生在包括自身免疫性溶血性貧血在內的其它病癥的不同組中，所述自身免疫性溶血性貧血涉及結合rbc并導致補體介導的溶血的抗體。例如，這樣的溶血可以發生在原發性慢性冷凝集素疾病和某些針對藥物和其它外來物質的反應中(berentsen,s.,等人,hematology12,361-370(2007)；rosse,w.f.,hillmen,p.和schreiber,a.d.hematologyamsochematoleducprogram,48-62(2004))。在本發明的某些實施方案中，將細胞反應性坎普他汀類似物施用給遭受慢性冷凝集素疾病或處于慢性冷凝集素疾病的風險中的受試者。在另一個實施方案中，使用細胞反應性坎普他汀類似物來治療遭受hellp綜合征或處于hellp綜合征的風險中的受試者，所述hellp綜合征通過溶血的存在、升高的肝酶和低血小板計數來定義，且與至少一些受試者中的補體調節蛋白的突變有關(fakhouri,f.,等人,112:4542-4545(2008))。在其它實施方案中，使用細胞反應性坎普他汀類似物來保護rbc或要輸入受試者中的血液的其它細胞組分。在下面進一步討論了這樣的用途的某些實施例。如上面所指出的，靶向的和/或長效的坎普他汀類似物可以用于上述的抑制補體介導的溶血和/或rbc損傷的方法中。在某些實施方案中，使用包含(ch2ch2o)部分的長效坎普他汀類似物來治療pnh或ahus。b.移植移植是一種具有日益增加的重要性的治療方案，其提供替代由于創傷、疾病或其它狀況而受損的器官和組織的方式。腎、肝、肺、胰腺和心臟是可以成功地移植的器官。經常移植的組織包括骨、軟骨、肌腱、角膜、皮膚、心臟瓣膜和血管。胰島或胰島細胞移植是一種有前途的治療糖尿病(例如，i型糖尿病)的方案。就本發明的目的而言，要移植的、正在移植的或已經移植的器官、組織或細胞(或細胞群體)可以被稱作“移植物”。就本發明的目的而言，血液輸注被視作“移植物”。移植會使移植物遭受多種損傷性事件和刺激，所述事件和刺激可以促成移植物功能障礙，并可能促成失效。例如，就許多移植物(特別是實體器官)而言，缺血-再灌注(i/r)損傷是發病率和死亡率的一種常見且主要的原因，且可以是移植物存活的可能性的一個重要決定因素。移植排斥是與遺傳上不同的個體之間的移植有關的重大風險之一，且可以導致移植物失效和需要從受體取出移植物。在本發明的某些實施方案中，使用細胞反應性坎普他汀類似物、細胞靶向的坎普他汀類似物和/或長效坎普他汀類似物來保護移植物免于補體介導的損傷。細胞反應性坎普他汀類似物會與移植物的細胞反應，變成與其共價地連接，并抑制補體激活。細胞靶向的坎普他汀類似物會結合移植物中的靶分子(例如，由移植物中的內皮細胞或其它細胞表達)和抑制補體激活。靶分子可以是例如，其表達由刺激因素(諸如損傷或炎癥)誘導或刺激的分子，被受體識別為“非自身”的分子，碳水化合物異種抗原(針對所述異種抗原的抗體常見于人類中)諸如血型抗原或異種抗原，例如，包含alpha-gal表位的分子。在某些實施方案中，與尚未接觸坎普他汀類似物的移植物(例如，就移植物和他們接收的其它治療而言匹配的受試者)中的c4d沉積的平均水平相比，已經與坎普他汀類似物(例如，細胞反應性坎普他汀類似物)接觸的移植物的血管中的平均c4d沉積的減少，可以證實補體激活的減少。在本發明的不同實施方案中，可以在移植之前、過程中和/或之后使移植物與細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物接觸。例如，在移植之前，可以使取自供體的移植物與包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的液體接觸。例如，可以用所述溶液浸泡和/或灌注移植物。在另一個實施方案中，在取出移植物之前，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給供體。在某些實施方案中，在引入移植物過程中和/或之后，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給受體。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物局部地遞送至移植的移植物。在某些實施方案中，全身性地(例如，靜脈內地)施用細胞反應性坎普他汀類似物。本發明提供了一種組合物，其包含：(a)分離的移植物；和(b)細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。在某些實施方案中，所述組合物進一步包含液體溶液，所述液體溶液適合用于接觸(例如，適合用于沖洗、洗滌、浸泡、灌注、維持或儲存)移植物(例如，器官)，諸如已經從供體取出并且正在等待移植給受體的分離的移植物。在某些實施方案中，本發明提供了一種組合物，其包含：(a)適合用于接觸移植物(例如，器官)的液體溶液；和(b)細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。所述液體溶液可以是移植物生理上可接受的(例如，非細胞毒性的適當滲透組合物)、且考慮到隨后向受體中引入移植物而在醫學上可接受的(例如，優選無菌的，或至少適當地不含有微生物或其它污染物)、且與細胞反應性坎普他汀類似物相容(即，不會破壞坎普他汀類似物的反應性)或與長效或靶向坎普他汀類似物相容的任意液體溶液。在某些實施方案中，溶液是本領域認可的用于任意這樣的目的的任意溶液。在某些實施方案中，液體溶液是marshall氏溶液或高滲性檸檬酸鹽溶液(baxterhealthcare)、威斯康辛州大學(universityofwisconsin，uw)溶液(viaspantm,bristolmyerssquibb)、組氨酸色氨酸酮戊二酸鹽(htk)溶液(kohlermedicallimited)、eurocollins(fresenius)和(sangstatmedical)、polysol、igl-1或rs-1。當然，可以在生理上可接受的組合物的范圍內使用其它溶液，例如，含有相同或不同濃度的等效或類似成分。在某些實施方案中，溶液不含有預期細胞反應性坎普他汀類似物會與其顯著反應的成分，且可以將任何溶液改進或設計成缺少這樣的成分。在某些實施方案中，細胞反應性坎普他汀類似物以例如0.01mg/ml至100mg/ml的濃度存在于移植物相容的溶液中，或者可以加入溶液中以達到這樣的濃度。在某些實施方案中，本發明提供了一種試劑盒，其包含：(a)細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物；和(b)移植物相容的溶液或其固體(例如，粉末)組分。所述細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物可以以固體形式(例如，粉末)提供或至少部分地溶解在溶液中。在某些實施方案中，所述細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物和/或移植物相容的溶液以預定量提供，以致于當混合時產生用于與使移植物與細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物接觸的適當的濃度的溶液。在許多實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物和移植物相容的溶液或其固體(例如，粉末)組分是在試劑盒內的單獨容器中。在某些實施方案中，所述細胞反應性坎普他汀類似物和移植物相容的溶液的組分都以固體(例如，粉末)形式提供，在單獨的容器中或相混合。在某些實施方案中，所述試劑盒包含使用說明書，例如，關于將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物加入移植物相容的溶液中的說明書和/或關于使移植物與細胞反應性坎普他汀類似物接觸的說明書。任選地，所述試劑盒含有負責管理在移植、細胞治療和/或血液輸注中使用的產品的政府機構批準的標簽。本發明另外提供了一種使坎普他汀類似物與分離的移植物共價連接的方法，所述方法包括：使分離的移植物與細胞反應性坎普他汀類似物接觸。本發明另外提供了一種分離的移植物，其具有與其共價連接的坎普他汀類似物。通常，分離的移植物具有許多與其連接的坎普他汀類似物分子。在某些實施方案中，移植物是或包含實體器官，諸如腎、肝、肺、胰腺或心臟。在某些實施方案中，移植物是或包含骨、軟骨、筋膜、肌腱、韌帶、角膜、鞏膜、心包、皮膚、心臟瓣膜、血管、羊膜或硬膜。在某些實施方案中，移植物包含多器官，諸如心-肺或胰腺-腎移植物。在某些實施方案中，移植物包含不完整的器官或組織。例如，移植物可以含有器官或組織的一部分，例如，肝葉、血管段、皮瓣或心臟瓣膜。在某些實施方案中，移植物包含含有分離的細胞或組織片段的制品，所述細胞或組織片段已經從它們的起源組織分離出，但是保留至少一些組織體系結構，例如，胰島。在某些實施方案中，制品包含沒有經由結締組織彼此連接的分離的細胞，例如，源自周圍血和/或臍帶血的造血干細胞或祖細胞，或全血或任何含有細胞的血液制品諸如紅血細胞(rbc)或血小板。在某些實施方案中，移植物得自死亡的供體(例如，“腦死亡以后的捐贈”(dbd)供體或“心臟死亡以后的捐贈”供體)。在某些實施方案中，取決于移植物的特定類型，移植物得自活供體。例如，腎、肝部分、血細胞是經常可以從活供體得到的移植物類型，對供體沒有不適當的風險，且與可靠的醫學實踐相一致。在某些實施方案中，移植物是異種移植物(即，供體和受體屬于不同的物種)。在某些實施方案中，移植物是自體移植物(即，移植物從身體的一個部分移植至相同個體的身體的另一個部分)。在某些實施方案中，移植物是同基因移植物(即，供體和受體是遺傳上相同的)。在大多數實施方案中，移植物是同種異體移植物(即，供體和受體是相同物種的遺傳上不同的成員)。在同種異體移植物的情況下，供體和受體可以是或不是遺傳上有關的(例如，家族成員)。通常，供體和受體具有相容的血型(至少abo相容性和任選地rh、kell和/或其它血細胞抗原相容性)。可以已經針對移植物和/或受體和供體的同種抗體篩選受體的血液，因為這樣的抗體的存在可以導致超急性排斥反應(即，在移植物與受體的血液接觸以后幾乎立即(例如，在幾分鐘內)開始排斥)。可以使用補體依賴性的細胞毒性(cdc)測定來篩選受試者的血清中的抗-hla抗體。將血清與一組已知hla表型的淋巴細胞一起溫育。如果所述血清含有針對靶細胞上的hla分子的抗體，會發生由補體介導的裂解引起的細胞死亡。使用選擇的靶細胞集合，允許人們將特異性分配給檢測出的抗體。可用于確定抗-hla抗體的存在與否和任選地確定它們的hla特異性的其它技術包括：elisa測定、流式細胞計量術測定、微米珠陣列技術(例如，luminex技術)。用于執行這些測定的方法是眾所周知的，且多種用于執行它們的試劑盒是商購可得的。在某些實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會抑制補體介導的排斥。例如，在某些實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會抑制超急性排斥反應。超急性排斥反應至少部分地由抗體介導的受體的補體系統的激活(經由經典途徑)和形成的移植物上的mac沉積造成。它通常源自預先存在的與移植物反應的抗體的受體的存在。盡管需要嘗試通過在移植之前的適當匹配來避免超急性排斥反應，但是由于例如時間和/或資源限制，并非總是可能這樣做。此外，一些受體(例如，多次輸血的個體、以前已經接受移植物的個體、已經多次妊娠的女性)可能已經具有許多預形成的抗體(可能包括針對通常沒有試驗的抗原的抗體)，以致于難以或也許幾乎不可能以及時方式可靠地獲得相容的移植物。這樣的個體是處于增加的超急性排斥反應的風險中。在某些實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會抑制急性排斥反應或移植物失效。本文中使用的“急性排斥反應”表示在移植后至少24小時(通常至少幾天至1周)直到移植后6個月之間發生的排斥。急性抗體介導的排斥(amr)經常涉及供體特異性的同種抗體(dsa)在移植后的前幾周中劇烈升高。不希望受任何理論約束，預先存在的漿細胞和/或記憶b細胞向新漿細胞的轉變可能在增加的dsa生產中起作用。這樣的抗體可以導致對移植物的補體介導的損傷，所述損傷可以通過使移植物與細胞反應性坎普他汀類似物接觸來抑制。不希望受任何理論約束，抑制在移植物處的補體激活可以減少白細胞(例如，嗜中性粒細胞)浸潤，即急性移植物失效的另一個促成因素。在某些實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會抑制對移植物的補體介導的i/r損傷。如在下面進一步討論的，i/r損傷可以發生在組織的再灌注以后，所述組織的血液供給已經受到暫時破壞，如在移植器官中所發生的。減少i/r損傷會降低急性移植物功能障礙的可能性或降低它的嚴重程度，并降低急性移植物失效的可能性。在某些實施方案中，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會抑制慢性排斥和/或慢性移植物失效。本文中使用的“慢性排斥或移植物失效”表示在移植后至少6個月(例如，在移植后6個月至1、2、3、4、5年之間或更久，經常在數個月至數年的良好移植物功能以后)發生的排斥或失效。它由針對移植物的慢性炎癥性應答和免疫應答造成。就本文中的目的而言，慢性排斥可以包括慢性同種異體移植物血管病變，該術語用于表示移植的組織的內部血管的纖維化。由于免疫抑制方案已經降低了急性排斥反應的發生率，慢性排斥正在變為移植物功能障礙和失效的更突出的原因。越來越多的證據表明，同種抗體的b-細胞生產在慢性排斥和移植物失效的發生中是一個重要因素(kwunj.和knechtlesj,transplantation,88(8):955-61(2009)。移植物的早期損傷可能是導致慢性進展(諸如纖維化)的促成因素，所述慢性進展最終可以導致慢性排斥。因而，使用細胞反應性坎普他汀類似物抑制這樣的早期損傷可能延遲和/或降低慢性移植物排斥的可能性或嚴重程度。在某些實施方案中，將長效坎普他汀類似物施用給移植物受體以抑制移植物排斥和/或移植物失效。c.缺血/再灌注損傷缺血-再灌注(i/r)損傷是創傷以后和在與血流量的暫時破壞有關的其它病癥(諸如心肌梗塞、中風、嚴重感染、血管疾病、動脈瘤修復、心肺轉流術和移植)中的組織損傷的一個重要原因。在創傷的情況下，全身性低氧血、低血壓以及由挫傷、筋膜間隔綜合征和血管損傷引起的血液供給的局部中斷會造成缺血，所述缺血會損傷有代謝活性的組織。血液供給的恢復會觸發強烈的全身性炎癥反應，所述全身性炎癥反應經常比缺血本身更有害。缺血區域被再灌注以后，局部地產生和釋放的因子進入循環系統并到達遠距離位置，有時造成沒有受原始缺血性損傷影響的器官(諸如肺和腸)的顯著損傷，從而導致單器官和多器官功能障礙。補體激活發生在再灌注以后不久，且是缺血后損傷的關鍵介質(直接地和通過它對嗜中性粒細胞的化學吸引效應和刺激效應)。所有3個主要補體途徑被激活，并且通過協同地或獨立地起作用而參與影響眾多器官系統的i/r相關的不利事件。在本發明的某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給最近(例如，在上述的2、4、8、12、24或48小時內)經歷創傷(例如，使受試者處于i/r損傷風險中的創傷，例如，由于全身性低氧血、低血壓和/或血液供給的局部中斷)的受試者。在某些實施方案中，可以任選地將細胞反應性坎普他汀類似物血管內地施用進供給受損傷的身體部分的血管中，或直接施用至所述身體部分。在某些實施方案中，所述受試者遭受脊髓損傷、外傷性腦損傷、燒傷和/或失血性休克。在某些實施方案中，在外科手術(例如，預期會暫時破壞供給組織、器官或身體部分的血流的外科手術)之前、過程中或之后，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給受試者。這樣的手術的例子包括心肺轉流術、血管成形術、心臟瓣膜修復/置換、動脈瘤修復或其它血管手術。可以在與外科手術重疊的時間段之前、之后和/或過程中施用細胞反應性坎普他汀類似物。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給已經遭受mi、血栓栓塞性中風、深靜脈血栓形成或肺栓塞的受試者。可以與血栓溶解劑聯合施用細胞反應性坎普他汀類似物，所述血栓溶解劑例如組織纖溶酶原激活劑(tpa)(例如，阿替普酶(activase)、瑞替普酶(retavase)、替奈普酶(tnkase))、阿尼普酶(eminase)、鏈激酶(kabikinase，streptase)或尿激酶(雅激酶)。可以在與血栓溶解劑重疊的時間段之前、之后和/或過程中施用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用給受試者以治療i/r損傷。d.其它補體介導的障礙在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物引入眼睛中用于治療眼障礙，諸如年齡相關的黃斑變性(amd)、糖尿病視網膜病變、青光眼或葡萄膜炎。例如，可以將細胞反應性坎普他汀類似物引入玻璃體腔中(例如，通過玻璃體內注射)，用于治療遭受amd或處于amd風險中的受試者。在某些實施方案中，將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物引入前房中，例如，治療前葡萄膜炎。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受自身免疫病(例如，至少部分地由針對一種或多種自身抗原的抗體介導的自身免疫病)或處于所述自身免疫病風險中的受試者。可以將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物引入例如遭受關節炎(例如，類風濕性關節炎)的受試者的滑液腔中。當然，可以另外全身性地施用它們。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受腦內出血或處于腦內出血風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受重癥肌無力或處于重癥肌無力風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受視神經脊髓炎(nmo)或處于視神經脊髓炎風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受膜性增生性腎小球炎(mpgn)(例如，i型mpgn、ii型mpgn或iii型mpgh)或處于膜性增生性腎小球炎風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受神經變性疾病或處于神經變性疾病風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受神經性疼痛或處于神經性疼痛風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受鼻及鼻竇炎或鼻息肉病或處于鼻及鼻竇炎或鼻息肉病風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受癌癥或處于癌癥風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受膿毒癥或處于膿毒癥風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受成人呼吸窘迫綜合征或處于成人呼吸窘迫綜合征風險中的受試者。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療遭受過敏反應或輸液反應或處于過敏反應或輸液反應風險中的受試者。例如，在某些實施方案中，可以在受試者接受可能造成過敏反應或輸液反應的藥物或媒介物之前、過程中或之后，預處理所述受試者。在某些實施方案中，用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物處理處于來自食品(例如，花生、貝類或其它食品變應原)、昆蟲螫傷(例如，蜜蜂、黃蜂)的過敏反應的風險中或者遭受所述過敏反應的受試者。在本發明的不同實施方案中，可以局部地或全身性地施用細胞反應性的長效或靶向坎普他汀類似物。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療呼吸性疾病，例如，哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)。在不同的實施方案中，可以通過吸入(例如，作為干粉或經由噴霧)將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物施用至呼吸道，或者可以通過注射(例如，靜脈內注射)來施用。在某些實施方案中，使用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物來治療嚴重哮喘，例如，用支氣管擴張劑和/或吸入的皮質類固醇不足以控制的哮喘。ix.組合物和施用本發明提供了多種包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的組合物。在不同的實施方案中，組合物可以具有本文中討論的任意特征或特征組合，只要它們不是相互排斥。本發明提供了這樣的組合物及其使用方法的實施方案，其中所述坎普他汀類似物是任意坎普他汀類似物。在某些實施方案中，組合物包含純化的細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。可以使用多種方案來實現純化，所述方案可以由本領域普通技術人員基于實現純化之前存在于組合物中的不同組分的期望純度而進行選擇。例如，可以使用過濾、高效液相色譜法、親和色譜法和/或其它方案和它們的組合。在某些實施方案中，所述組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物，作為總坎普他汀類似物的重量百分比。在某些實施方案中，所述組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物，作為總坎普他汀類似物的摩爾百分比。在某些實施方案中，組合物由細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物組成或基本上由其組成。在某些實施方案中，包含細胞反應性坎普他汀類似物和含有細胞反應性官能團的化合物的組合物的特征在于，細胞反應性坎普他汀類似物與含有細胞反應性官能團的化合物的摩爾比為至少10:1、20:1、50:1、100:1、500:1、1、000:1或更多。在某些實施方案中，所述組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的細胞反應性坎普他汀類似物，作為總坎普他汀類似物的重量百分比。在某些實施方案中，所述組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的細胞反應性坎普他汀類似物，作為總坎普他汀類似物的摩爾百分比。在某些實施方案中，按重量計，組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的細胞反應性坎普他汀類似物。在某些實施方案中，按重量計，組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的長效坎普他汀類似物。在某些實施方案中，按重量計，組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的靶向坎普他汀類似物。在某些實施方案中，按重量計，組合物包含至少80％、85％、90％、95％、98％、99％或更多的靶向坎普他汀類似物。在某些實施方案中，重量是干重。在某些方面，本發明提供了一種藥用級組合物，其包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。在不同的實施方案中，所述藥用級組合物可以在純度方面具有上述特征中的任一種。所述藥用級組合物基本上不含有內毒素、重金屬和未識別的和/或未表征的物質，所以不經進一步純化即可接受為藥物組合物，所述藥物組合物適合用于施用給人受試者或用于制備要施用給人受試者的藥物組合物。在某些實施方案中，所述藥用級組合物是無菌的。可以將合適的制品(例如，細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物或其它活性劑的基本上純的制品)與藥學上可接受的載體或媒介物等相組合，以生產適當的藥物組合物。術語“藥學上可接受的載體或媒介物”表示不會破壞與其一起配制的化合物的藥理學活性的無毒載體或媒介物。本領域技術人員會理解，如果載體或媒介物與以適合遞送化合物的量施用給受試者相容，而不造成不適當的毒性，那么它是“無毒的”。在本發明的組合物中可以使用的藥學上可接受的載體或媒介物包括、但不限于：水、生理鹽水、林格氏溶液、醋酸鈉或乙酸鉀溶液、5％葡萄糖等。所述組合物可以包括適合用于期望的制劑(例如，本文中討論的)的其它組分。還可以將補充活性化合物(例如，可獨立地用于治療遭受補體介導的障礙的受試者的化合物)摻入組合物中。本發明提供了這樣的藥物組合物，其包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物和任選的第二活性劑，所述第二活性劑可用于治療遭受補體介導的障礙的受試者。在某些實施方案中，本發明提供了一種適合施用給人類的藥學上可接受的組合物，其與被負責管理藥學試劑的政府機構(例如，美國食品和藥品管理局)批準的標簽一起包裝。在某些實施方案中，本發明提供了一種藥物試劑盒或包裝件，其包含：(a)固體形式的藥學上可接受的細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物；(b)藥學上可接受的載體或媒介物。任選地，所述試劑盒或包裝件含有關于將細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物溶解在載體中的說明書。在某些實施方案中，提供了藥物試劑盒或包裝件。所述包裝件或試劑盒包含足夠至少1次給藥(例如，1-200次給藥，或任何插入的數字或子范圍)的量的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物包裝件或試劑盒包含一個或多個針和任選的一個或多個注射器。在某些實施方案中，提供了至少一個預裝注射器。在某些實施方案中，提供了一個或多個單位劑型或預測量的等分試樣。在某些實施方案中，提供了施用說明書，在某些實施方案中，所述施用說明書包含自身施用說明書。通過任意合適的給藥途徑，包括、但不限于，靜脈內、肌肉內、皮下、通過吸入、通過鼻遞送、鞘內、顱內、動脈內、口服、直腸、透皮、真皮內、真皮下等，可以將藥物組合物施用給受試者。在某些實施方案中，靜脈內地施用包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的組合物。在某些實施方案中，動脈內地施用包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的組合物。可以將所述組合物局部地施用進供給器官或組織的血管系統中，或者血管外地施用到器官或組織的附近。應該理解，“施用”包括：給受試者直接施用化合物或組合物，指示第三方給受試者施用化合物或組合物，給受試者開處方或建議化合物或組合物(例如，用于自身施用)，自身施用，和適當的使受試者可得到化合物或組合物的其它方式。適合用于注射使用(例如，靜脈內施用)或通過泵或導管使用的藥物組合物通常包括無菌水溶液(其中水溶性的)或分散體以及用于即時制備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。可以如下制備無菌溶液：任選地與一種成分或成分組合一起，將需要量的化合物摻入適當的溶劑中，所述成分是例如，緩沖劑諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽；用于調節張度的試劑諸如氯化鈉或葡萄糖；抗細菌劑諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸、谷胱甘肽或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸；和其它合適的成分等，在需要時，隨后進行基于過濾的滅菌。本領域技術人員知曉眾多可以被包括在藥物組合物中的生理上可接受的化合物。其它有用的化合物包括，例如，碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖、乳糖；葡聚糖；氨基酸諸如甘氨酸；多元醇諸如甘露醇。這些化合物可以例如充當填充劑和/或穩定劑，例如，以粉末形式，和/或當制備或貯存過程的一部分包含低壓凍干法時。可以在組合物中包括表面活性劑諸如吐溫-80、普流尼克-f108/f68、脫氧膽酸、磷脂酰膽堿等，例如，為了增加可溶性或為了提供微乳劑以遞送疏水藥物。如果需要的話，可以用酸或堿(諸如鹽酸或氫氧化鈉)調節ph。可以將胃腸外制劑包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次用棄的注射器或輸注袋或多次劑量管形瓶中。優選地，注射用溶液是無菌的，且可接受地不含內毒素。通常，通過將活性化合物摻入無菌媒介物中來制備分散體，所述媒介物含有基本分散介質和來自上文所述的那些的適當其它成分。就用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，制備方法可以包括真空干燥和冷凍干燥，其產生活性成分和任何額外所需成分的粉末，例如，得自其先前無菌過濾的溶液。在某些實施方案中，可以使用口服施用。口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用的載體。為了口服治療性施用的目的，可以將活性化合物與賦形劑一起摻入并以片劑、糖錠或膠囊劑(例如，明膠膠囊劑)的形式使用。可以包括藥學上適合的結合劑和/或輔料，作為組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以含有任意下述成分或相似性質的化合物：結合劑諸如微晶纖維素、黃蓍樹膠或明膠；賦形劑諸如淀粉或乳糖；崩解劑諸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或或sterotes；助流劑諸如膠體二氧化硅；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或矯味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑。也可以口服施用液體組合物。用于口服遞送的制劑可以摻入改善在胃腸道內的穩定性和/或增強吸收的試劑。對于吸入給藥，可以從含有適當推進劑(例如，氣體諸如二氧化碳)的加壓容器或分配器以氣溶膠噴霧形式遞送坎普他汀類似物。可以使用計量劑量吸入器或噴霧器。所述氣霧劑可以包含液體顆粒或干燥的氣霧劑(例如，干粉、大多孔顆粒等)。對于局部施用，可以將坎普他汀類似物配制在含有懸浮或溶解于一種或多種載體中的活性組分的適當軟膏中。用于局部施用的載體包括、但不限于：礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替換地，可以將藥學上可接受的組合物配制為合適的洗劑或乳膏劑，其含有懸浮或溶解于一種或多種藥學上可接受的載體中的坎普他汀類似物。合適的載體包括、但不限于：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨臘硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。也可以通過透粘膜或透皮方式全身施用。對于透粘膜或透皮施用，在制劑中可以使用適于要透過的屏障的穿透劑。該穿透劑是本領域中普遍已知的，并且對于透粘膜給藥而言，包括例如去污劑、膽汁鹽和夫西地酸衍生物。可以例如通過使用鼻腔噴霧劑或栓劑來完成透粘膜施用。對于透皮施用，通常將活性化合物配制成本領域通常已知的軟膏劑、油膏劑、凝膠或乳膏劑。也可以以用于直腸遞送的栓劑(例如具有常規栓劑基質，如可可脂和其它甘油酯)或保留灌腸劑的形式，配制所述化合物。在本發明的某些實施方案中，用載體制備坎普他汀類似物或其它活性化合物，所述載體會保護化合物免于從身體中快速消除，諸如控釋制劑，包括植入劑和微囊化的遞送系統。例如，可以將坎普他汀類似物摻入或包囊在微粒或納米顆粒制劑中。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、聚醚、聚乳酸、plga等。可以使用脂質體或其它基于脂質的顆粒作為藥學上可接受的載體。根據本領域技術人員已知的方法，例如，如在美國專利號4,522,811和/或本文中列出的其它參考文獻中所述，可以制備這些物質。可以使用含有坎普他汀類似物的貯庫制劑。坎普他汀類似物隨著時間從貯庫釋放，例如，從而與靜脈內施用所述化合物相比，更久地提供治療濃度。本領域普通技術人員會明白，為控釋制劑、植入物等的制備而選擇的材料和方法應當會例如保留化合物的活性。應當理解，可以將坎普他汀類似物和/或其它活性劑提供為藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括源自藥學上可接受的無機和有機酸和堿的那些。合適的酸鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。并且，如果合適的話，根據活性劑的特性，可以將藥學上可接受的鹽制備為堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。應該理解，本文中提及的藥學上可接受的載體、化合物和制備方法是示例性的和非限制性的。關于藥學上可接受的化合物和制備不同類型的藥物組合物的方法的其它討論，參見，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy.第21版.philadelphia,pa.lippincottwilliams&wilkins,2005。可以以有效地實現期望的有益效果的量施用藥物組合物。在某些實施方案中，有效量足以提供一項或多項下述益處：在本發明的某些實施方案中，胃腸外地施用包含細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物的藥物組合物。在某些實施方案中，靜脈內地施用所述組合物。在某些實施方案中，通過靜脈內注射施用所述組合物。在某些實施方案中，作為靜脈內推注或靜脈內輸注來施用所述組合物。在某些實施方案中，作為靜脈內滴注來施用所述組合物。在某些實施方案中，作為靜脈內推注、隨后作為靜脈內輸注或靜脈內滴注來施用所述組合物。在某些實施方案中，歷時約1、2、3、4、5、15、20、30、60或120分鐘，施用靜脈內輸注。在某些實施方案中，歷時超過約60分鐘，例如，歷時約1、2、3或更多小時，施用靜脈內滴注。在某些實施方案中，施用總量為約0.1mg/kg/天至約2,000mg/kg/天的坎普他汀類似物，例如，約1mg/kg/天至約1,000mg/kg/天，例如，約5mg/kg/天至約500mg/kg/天。在某些實施方案中，施用總量為約10mg/kg/天至約100mg/kg/天的坎普他汀類似物，例如，約10mg/kg/天至約50mg/kg/天，例如，約10mg/kg/天至約20mg/kg/天。應當理解，可以使用多種不同的定量施用方案來施用期望的總日量。例如，可以在單次施用或多次施用中(例如，在24小時時段內)施用期望量的坎普他汀類似物。例如，受試者可以在24小時時段內接受2次或更多次給藥，所述給藥可以經歷相同的時間長度或經歷不同的時間長度來施用。在某些實施方案中，以大于24小時的時間間隔，施用細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物。例如，在不同的實施方案中，可以平均每隔日、每3-4天、每周、每隔周等進行施用。在某些實施方案中，共價連接的、長效的或靶向的坎普他汀類似物會保護細胞、組織、器官持續數周或數月的時段，無需再治療。例如，可以以間隔1-2周、2-4周、4-6周、6-8周或甚至更長的再治療維持受試者。在某些實施方案中，使用皮下施用來施用至少一些劑量。例如，在某些實施方案中，涵蓋大約0.1-5mg/kg/天(例如，約0.5-2mg/kg/天)的施用，例如，以約0.25ml-2ml的體積，例如，約1ml的體積。在某些實施方案中，所述濃度是約50mg/ml至約300mg/ml，例如，約50mg/ml至約100mg/ml，或約100mg/ml至約200mg/ml。在某些實施方案中，施用是每天施用。在某些實施方案中，使用肌肉內施用來遞送類似量的化合物。應該理解，可以存在初次治療階段，其中治療更頻繁，和/或其中施用更高的劑量。例如，在具有pnh或ahus的受試者中，可能需要幾次施用才能達到受試者的大部分rbc的保護。此后，可以使用更低的劑量和/或更低的給藥頻率，例如，以保護新形成的rbc和/或以補充現有rbc的保護。當然，在適當時，可以遵循用于治療任何疾病的類似方案。在某些實施方案中，使用靜脈內施用開始治療，然后轉換至皮下、肌肉內或真皮內進行維持療法。取決于疾病，治療可以間隔地(例如隔數月、數年)或不確定地繼續。適當的劑量和定量施用方案至少部分地取決于坎普他汀類似物(或其它活性劑)的效能和半衰期，且可以任選地為特定受體定制，例如，通過施用遞增的劑量，直到達到預選擇的期望應答，諸如期望的補體抑制和/或細胞保護的程度。如果需要的話，可以至少部分地基于多種因素來選擇任何特定受試者的具體劑量水平，所述因素包括采用的具體化合物的活性、要治療的特定病癥、年齡、體重、一般健康、給藥途徑、排泄速率、任何藥物組合和/或在得自受試者的一個或多個樣品中測得的補體蛋白表達或活性程度。本發明包括與其它治療聯合施用坎普他汀類似物。這樣的其它治療可以包括，在本領域中使用的、或潛在用于治療遭受疾病的受試者的任何試劑的施用。在本發明的不同實施方案中，當彼此“聯合”使用或施用2種或更多種療法(例如，化合物或組合物)時，它們可以同時地、在重疊的時間段內或順序地(例如，在時間上隔開至多2周)施用。它們可以經由相同途徑或不同途徑來施用。在某些實施方案中，在彼此相距48小時內施用所述化合物或組合物。在某些實施方案中，坎普他汀類似物的施用可以在其它化合物的施用之前或之后，例如，在時間上足夠接近，使得坎普他汀類似物和其它化合物以有用的水平在體內存在至少一次。在某些實施方案中，在時間上足夠接近地一起施用所述化合物或組合物，使得在施用第二種化合物或組合物時，不超過90％的先施用的組合物已經代謝為無活性的代謝物或從身體消除(例如，排泄)。在某些實施方案中，施用包括細胞反應性坎普他汀類似物和其它化合物二者的組合物。本發明還包含以下實施方案：1.一種生理上可接受的或藥用級的組合物，所述組合物包含細胞反應性坎普他汀類似物。2.根據實施方案1所述的組合物，其中所述組合物是生理上可接受的。3.根據實施方案1所述的組合物，其中所述組合物是藥用級組合物。4.根據實施方案1所述的組合物，其中所述組合物是藥學上可接受的以用于施用給人。5.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含能夠共價地結合哺乳動物細胞的細胞反應性官能團。6.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含含有細胞反應性官能團的細胞反應性部分。7.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物包含與巰基(sh)基團反應以形成共價鍵的細胞反應性官能團。8.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物包含與胺基團反應以形成共價鍵的細胞反應性官能團。9.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含馬來酰亞胺基團。10.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含細胞反應性部分，其中所述細胞反應性部分包含細胞反應性官能團。11.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含細胞反應性官能團、坎普他汀類似物部分和連接部分，所述連接部分將所述細胞反應性坎普他汀類似物的細胞反應性官能團與坎普他汀類似物部分部分分隔開。12.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物包含氨基酸，所述氨基酸的側鏈含有式(nh)—r的基團，其中r代表包含細胞反應性官能團的部分。13.根據實施方案1所述的組合物，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa-gln-asp-xaa-gly(seqidno:3)的核心序列的環狀肽，其中x’aa和xaa選自trp和trp類似物，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。14.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa(seqidno:4)的核心序列的環狀肽，其中x’aa和xaa各自獨立地選自trp和trp類似物，且x”aa選自his、ala、無支鏈的單甲基氨基酸、phe、trp和trp類似物，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。15.根據實施方案1所述的組合物，其中所述肽具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列，且x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa2、x”aa3-x”aa4和x”aa5與坎普他汀中的對應位置處的氨基酸相同，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。16.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa4-gln-asp-xaa-gly-x”aa1-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列的環狀肽，其中x’aa4和xaa選自trp和trp類似物，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5獨立地選自氨基酸和氨基酸類似物，其中所述肽經由x’aa2和x”aa4之間的鍵而環化，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。17.根據實施方案16所述的組合物，其中x’aa2和x”aa4是cys，且其中x”aa1任選地是ala或無支鏈的單甲基氨基酸，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。18.根據實施方案16所述的組合物，其中x’aa2和x”aa4是cys，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5中的任意一個或多個與坎普他汀中的對應位置處的氨基酸相同，且x”aa1是ala或無支鏈的單甲基氨基酸，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。19.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物是包含具有以下序列的環狀肽的化合物：xaa1-cys-val-xaa2-gln-asp-xaa2*-gly-xaa3-his-arg-cys-xaa4(seqidno:6)；其中:xaa1是ile、val、leu、b1-ile、b1-val、b1-leu或包含gly-ile或b1-gly-ile的二肽，且b1代表第一封端部分；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn中的任一個的羧基末端-oh任選地被第二封端部分b2替代；且所述2個cys殘基通過二硫鍵連接，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。20.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa1是ile、val、leu、ac-ile、ac-val、ac-leu或包含gly-ile或ac-gly-ile的二肽；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp、或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala、或asn中的任一個的羧基末端-oh任選地被-nh2替代。21.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa2是具有比trp更高的疏水性的trp類似物。22.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa2是trp類似物，其包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分或2個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分。23.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa2*是trp類似物，其具有在吲哚環上的帶負電取代基，且不具有與trp相比增加的疏水性。24.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa2*是trp類似物，其包含在色氨酸的1或5位處的低級烷氧基或低級烷基取代基或在色氨酸的5或6位處的鹵素取代基。25.根據實施方案19所述的組合物，其中xaa2*是trp類似物，其包含在色氨酸的1或5位處的低級烷氧基或低級烷基取代基或在色氨酸的5或6位處的鹵素取代基，且xaa2*是trp。26.根據實施方案19所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物包含具有選自seqidno:9-36的序列的環狀肽，且包含細胞反應性部分。27.根據實施方案19所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物包含具有選自seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的環狀肽，且包含細胞反應性部分。28.根據實施方案19所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物包含具有seqidno:28、32或34的序列的環狀肽。29.根據實施方案1所述的組合物，其中所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa4-gln-asp-xaa-gly-x”aa1-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列的環狀肽，其中x’aa4和xaa選自trp和trp類似物，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5獨立地選自氨基酸和氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4不是cys，且所述肽經由x’aa2和x”aa4之間的鍵而環化，且其中所述化合物包含細胞反應性部分。30.根據實施方案29所述的組合物，其中x’aa1、x’aa3、x”aa2、x”aa3和x”aa5中的任意一個或多個與根據實施方案18-28中的任一項所述的肽中的對應位置處的氨基酸相同，且x”aa1是ala或無支鏈的單甲基氨基酸。31.根據實施方案29所述的組合物，其中x’aa2和x”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4中的另一個是具有含羧酸基團的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，且所述鍵是酰胺鍵。32.根據實施方案29所述的組合物，其中x’aa1、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3和x”aa5與根據實施方案18-28中的任一項所述的環狀肽中的對應位置處的氨基酸相同，且其中，任選地，x’aa2和x”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4中的另一個是具有含羧酸基團的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，且所述鍵是酰胺鍵。33.根據實施方案10-32中的任一項所述的組合物，其中所述環狀肽在n末端被乙酰化，在c末端被酰胺化，或者既在n末端被乙酰化又在c末端被酰胺化。34.一種分離的細胞或器官，其具有與其共價地鍵合的坎普他汀類似物。35.根據實施方案34所述的分離的細胞或器官，其中所述分離的細胞或器官是人類細胞或器官。36.根據實施方案34所述的分離的細胞或器官，其中所述分離的細胞是血細胞，或所述分離的器官是心臟、腎、肝、肺或胰腺。37.一種降低細胞或器官對補體依賴性的損傷的敏感性的方法，所述方法包括：使所述細胞與細胞反應性坎普他汀類似物接觸，其中所述細胞反應性坎普他汀類似物共價地結合所述細胞或器官。38.根據實施方案37所述的方法，其中所述細胞或器官是人類細胞或器官。39.根據實施方案37所述的方法，其中所述細胞是血細胞，或所述器官是心臟、腎、肝、肺或胰腺。40.根據實施方案37所述的方法，其中所述細胞或器官是要移植進受試者中的分離的細胞或器官，且所述方法包括：在移植之前，使所述細胞或器官與所述細胞反應性坎普他汀類似物接觸。41.根據實施方案37所述的方法，其中所述細胞或器官已經被移植進受試者中，且所述方法包括：在移植之后，使所述器官與所述細胞反應性坎普他汀類似物接觸。42.根據實施方案37所述的方法，其中所述方法包括：用包含所述細胞反應性坎普他汀類似物的流體灌注所述器官。43.根據實施方案37所述的方法，其中所述方法包括：在將所述器官移植進受試者中的過程中，使所述細胞或器官與所述細胞反應性坎普他汀類似物接觸。44.根據實施方案37所述的方法，其中所述方法包括：在將所述細胞或器官移植進受試者中以后，將所述細胞反應性坎普他汀類似物施用給所述受試者。45.根據實施方案37所述的方法，其中所述方法包括：在將所述器官移植進受試者中以后，將所述細胞反應性坎普他汀類似物施用給所述受試者，其中將所述細胞反應性坎普他汀類似物局部地施用給所移植的器官。46.根據實施方案37所述的方法，其中所述細胞或器官已經或將要移植進受試者中，所述受試者處于發展超急性或急性補體介導的輸血反應或器官排斥的高危中。47.一種治療受試者的方法，所述受試者需要治療補體介導的障礙，所述方法包括：將細胞反應性坎普他汀類似物施用給所述受試者。48.根據實施方案47所述的方法，其中將所述細胞反應性坎普他汀類似物局部地施用至處于補體介導的損傷的風險中的部位或經歷補體介導的損傷的部位。49.根據實施方案47所述的方法，其中所述障礙會導致對紅血細胞的補體介導的損傷，并血管內地施用所述細胞反應性坎普他汀類似物。50.根據實施方案47所述的方法，其中所述受試者具有補體調節缺陷。51.根據實施方案47所述的方法，其中所述受試者需要治療移植排斥。52.根據實施方案47所述的方法，其中所述受試者需要治療缺血/再灌注損傷。53.根據實施方案47所述的方法，其中所述受試者需要治療溶血性貧血。54.一種長效坎普他汀類似物，其包含具有至少20千道爾頓(kd)的分子量的清除率降低部分(crm)。55.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含具有20千道爾頓(kd)至100kd的分子量的清除率降低部分(crm)。56.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含具有至少30千道爾頓(kd)的分子量的清除率降低部分。57.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含具有至少40千道爾頓(kd)的分子量的清除率降低部分。58.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含聚乙二醇(peg)。59.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含直鏈peg。60.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含支鏈peg。61.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含直鏈peg，且包含連接在所述化合物的每個末端處的坎普他汀類似物部分。62.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含具有3-10個分支的支鏈peg。63.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含具有3-10個分支的支鏈peg，且所述分支中的至少約50％具有與其連接的坎普他汀類似物部分。64.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含具有3-10個分支的支鏈peg，且所述分支中的至少約75％具有與其連接的坎普他汀類似物部分。65.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其中所述清除率降低部分包含人血清白蛋白。66.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其包含2-10個坎普他汀類似物部分。67.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，其包含2-100個坎普他汀類似物部分。68.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，所述長效坎普他汀類似物具有至少2天的血漿半衰期。69.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，所述長效坎普他汀類似物具有至少3天的血漿半衰期。70.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，所述長效坎普他汀類似物具有至少4天的血漿半衰期。71.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含清除率降低部分，且其摩爾活性為具有相同氨基酸序列、但是不包含所述清除率降低部分的對應坎普他汀類似物的活性的至少約20％。72.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含清除率降低部分，且其摩爾活性為不包含所述清除率降低部分的對應坎普他汀類似物的活性的至少約30％。73.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含多個坎普他汀類似物部分，且其摩爾活性為所述坎普他汀類似物部分的活性總和的至少約10％。74.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含清除率降低部分，且其終末半衰期是可比較劑量的不包含所述crm的對應坎普他汀類似物的終末半衰期的至少5倍。75.根據實施方案54所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物的cmax是可比較劑量的包含相同氨基酸序列、但是不包含所述清除率降低部分的坎普他汀類似物的cmax的至少10倍。76.一種長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，其具有至少2天的血漿半衰期。77.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，所述長效坎普他汀類似物具有至少3天的血漿半衰期。78.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，當靜脈內地注射進靈長類動物中時，所述長效坎普他汀類似物具有至少4天的血漿半衰期。79.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含清除率降低部分，且其摩爾活性為具有相同氨基酸序列、但是不包含清除率降低部分的對應坎普他汀類似物的活性的至少約20％。80.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含清除率降低部分，且其摩爾活性為包含相同氨基酸序列、但是不包含所述清除率降低部分的坎普他汀類似物的活性的至少約30％。81.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含多個坎普他汀類似物部分，且其摩爾活性為所述坎普他汀類似物部分的活性總和的至少約10％。82.根據實施方案76所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物的cmax是可比較劑量的不包含所述清除率降低部分的對應坎普他汀類似物的cmax的至少10倍。83.一種長效坎普他汀類似物，其包含清除率降低部分，且其具有可比較劑量的不包含所述清除率降低部分的對應坎普他汀類似物的至少約30％的活性和所述對應坎普他汀類似物的至少10倍的cmax，并且具有至少3天的血漿半衰期。84.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述長效坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa-gln-asp-xaa-gly(seqidno:3)的核心序列的環狀肽，其中x’aa和xaa選自trp和trp類似物，且其中所述化合物包含清除率降低部分。85.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa(seqidno:4)的核心序列的環狀肽，其中x’aa和xaa各自獨立地選自trp和trp類似物，且x”aa選自his、ala、無支鏈的單甲基氨基酸、phe、trp和trp類似物，且其中所述化合物包含清除率降低部分。86.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述肽具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa-gln-asp-xaa-gly-x”aa-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列，且x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa2、x”aa3-x”aa4和x”aa5與坎普他汀中的對應位置處的氨基酸相同，且其中所述化合物包含清除率降低部分。87.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa4-gln-asp-xaa-gly-x”aa1-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列的環狀肽，其中x’aa4和xaa選自trp和trp類似物，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5獨立地選自氨基酸和氨基酸類似物，其中所述肽經由x’aa2和x”aa4之間的鍵而環化，且其中所述化合物包含清除率降低部分。88.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中x’aa2和x”aa4是cys，且其中x”aa1任選地是ala或無支鏈的單甲基氨基酸，且其中所述化合物包含清除率降低部分。89.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中x’aa2和x”aa4是cys，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5中的任意一個或多個與坎普他汀中的對應位置處的氨基酸相同，且x”aa1是ala或無支鏈的單甲基氨基酸，且其中所述化合物包含清除率降低部分。90.根據實施方案54-83中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述坎普他汀類似物是包含具有以下序列的環狀肽的化合物：xaa1-cys-val-xaa2-gln-asp-xaa2*-gly-xaa3-his-arg-cys-xaa4(seqidno:6)；其中:xaa1是ile、val、leu、b1-ile、b1-val、b1-leu或包含gly-ile或b1-gly-ile的二肽，且b1代表第一封端部分；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn中的任一個的羧基末端-oh任選地被第二封端部分b2替代；且所述2個cys殘基通過二硫鍵連接，且其中所述化合物包含清除率降低部分。91.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa1是ile、val、leu、ac-ile、ac-val、ac-leu或包含gly-ile或ac-gly-ile的二肽；xaa2和xaa2*獨立地選自trp和trp類似物；xaa3是his、ala或ala類似物、phe、trp、或trp類似物；xaa4是l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala和thr-asn的二肽、或包含thr-ala-asn的三肽，其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala、或asn中的任一個的羧基末端-oh任選地被-nh2替代。92.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa2是具有比trp更高的疏水性的trp類似物。93.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa2是trp類似物，其包含被取代的或未被取代的二環芳族環組分或2個或更多個被取代的或未被取代的單環芳族環組分。94.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa2*是trp類似物，其具有在吲哚環上的帶負電取代基，且不具有與trp相比增加的疏水性。95.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa2*是trp類似物，其包含在色氨酸的1或5位處的低級烷氧基或低級烷基取代基或在色氨酸的5或6位處的鹵素取代基。96.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中xaa2*是trp類似物，其包含在色氨酸的1或5位處的低級烷氧基或低級烷基取代基或在色氨酸的5或6位處的鹵素取代基，且xaa2*是trp。97.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含具有選自seqidno:9-36的序列的環狀肽。98.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中所述坎普他汀類似物包含具有選自seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的環狀肽。99.根據實施方案90所述的長效坎普他汀類似物，其中所述坎普他汀類似物包含具有seqidno:28、32或34的序列的環狀肽。100.一種長效坎普他汀類似物，其中所述長效坎普他汀類似物是這樣的化合物：所述化合物包含具有x’aa1-x’aa2-x’aa3-x’aa4-gln-asp-xaa-gly-x”aa1-x”aa2-x”aa3-x”aa4-x”aa5(seqidno:5)的序列的環狀肽，其中x’aa4和xaa選自trp和trp類似物，其中x’aa1、x’aa2、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、x”aa4和x”aa5獨立地選自氨基酸和氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4不是cys，且所述肽經由x’aa2和x”aa4之間的鍵而環化。101.根據實施方案100所述的長效坎普他汀類似物，其中x’aa1、x’aa3、x”aa2、x”aa3和x”aa5中的任意一個或多個與根據實施方案18-28中的任一項所述的肽中的對應位置處的氨基酸相同，且x”aa1是ala或無支鏈的單甲基氨基酸。102.根據實施方案100所述的長效坎普他汀類似物，其中x’aa2和x”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4中的另一個是具有含羧酸基團的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，且所述鍵是酰胺鍵。103.根據實施方案100所述的長效坎普他汀類似物，其中x’aa1、x’aa3、x”aa1、x”aa2、x”aa3、和x”aa5與根據實施方案18-28中的任一項所述的環狀肽中的對應位置處的氨基酸相同，且其中，任選地，x’aa2和x”aa4之一是具有含伯胺或仲胺的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，x’aa2和x”aa4中的另一個是具有含羧酸基團的側鏈的氨基酸或氨基酸類似物，且所述鍵是酰胺鍵。104.根據實施方案84-103中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，其中所述環狀肽在n末端被乙酰化，在c末端被酰胺化，或者既在n末端被乙酰化又在c末端被酰胺化。105.一種長效坎普他汀類似物，其包含這樣的化合物：所述化合物包含具有選自seqidno:14、21、28、29、32、33、34或36的序列的環狀肽。106.根據實施方案84-105中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物包含這樣的化合物：所述化合物中式i-xvi或式a-h中的任一個的化合物的至少一個nhs酯已經與坎普他汀類似物部分的側鏈或末端中的氨基反應。107.一種制備長效坎普他汀類似物的方法，所述方法包括：使式i-xvi或式a-h中的任一個的化合物與坎普他汀類似物部分反應。108.一種制備長效坎普他汀類似物的方法，所述方法包括：使式i-xvi或式a-h中的任一個的化合物與坎普他汀類似物部分反應，所述坎普他汀類似物部分包含seqidno:3-36中的任一個的氨基酸序列。109.一種長效坎普他汀類似物，其根據實施方案107-108所述的方法制備，或包含所述長效坎普他汀類似物的結構。110.根據實施方案84-106或109中的任一項所述的長效坎普他汀類似物，所述長效坎普他汀類似物進一步包含靶向部分。111.一種組合物，其包含根據實施方案54-105中的任一項所述的長效坎普他汀類似物和藥學上可接受的載體。112.一種藥用級組合物，其包含根據實施方案54-106或109中的任一項所述的長效坎普他汀類似物。113.一種藥用級組合物，其包含根據實施方案54-106或109中的任一項所述的長效坎普他汀類似物和藥學上可接受的載體。114.一種降低細胞或器官對補體依賴性的損傷的敏感性的方法，所述方法包括：使所述細胞與根據實施方案54-106或109-113中的任一項所述的長效坎普他汀類似物或組合物接觸。115.根據實施方案114所述的方法，其中所述細胞或器官是人細胞或器官。116.根據實施方案114所述的方法，其中所述細胞是血細胞，或所述器官是心臟、腎、肝、肺或胰腺。117.根據實施方案114所述的方法，其中所述方法包括：將所述長效坎普他汀類似物或組合物施用給受試者。118.一種治療受試者的方法，所述受試者需要治療補體介導的障礙，所述方法包括：將根據實施方案54-106或109-113中的任一項所述的長效坎普他汀類似物或組合物施用給所述受試者。119.根據實施方案118所述的方法，其中將所述長效坎普他汀類似物局部地施用至處于補體介導的損傷的風險中的部位或經歷補體介導的損傷的部位。120.根據實施方案118所述的方法，其中所述障礙會導致對紅血細胞的補體介導的損傷。121.根據實施方案118所述的方法，其中所述障礙會導致對紅血細胞的補體介導的損傷，且血管內地或皮下地施用所述長效坎普他汀類似物。122.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者具有補體調節缺陷。123.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療移植排斥。124.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療缺血/再灌注損傷。125.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療溶血性貧血。126.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療自身免疫病。127.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療神經性疼痛。128.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療mpgn。129.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療視神經脊髓炎。130.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療脊髓損傷。131.根據實施方案118所述的方法，其中所述受試者需要治療哮喘、copd。132.根據實施方案118所述的方法，其中血管內地或皮下地施用所述長效坎普他汀類似物。133.根據實施方案118所述的方法，其中血管內地或皮下地施用所述長效坎普他汀類似物。134.根據實施方案118所述的方法，其中靜脈內地施用所述長效坎普他汀類似物。135.根據實施方案118所述的方法，其中皮下地施用所述長效坎普他汀類似物。136.根據實施方案118所述的方法，其中肌肉內地施用所述長效坎普他汀類似物。實施例1：保留大部分補體抑制活性的聚乙二醇化的坎普他汀類似物的開發坎普他汀類似物，其具有seqidno:28的坎普他汀類似物的氨基酸序列，但是摻入了位于seqidno:28的thr殘基的c末端的aeeac-lys部分，該部分用于隨后將nhs酯激活的peg綴合至lys側鏈的氨基。使用標準方法合成化合物。簡而言之，得到氨基酸(包括aeeac)作為fmoc-保護的氨基酸，其中每個氨基酸的α-氨基用fmoc保護。側鏈官能團也用不同的適當保護基封端。按照merrifield(j.amer.chem.soc.85,2149(1963))描述的固相方法完成合成。在固相上進行鏈裝配，在其結束時，將n末端乙酰化；然后從固相切離肽，并同時使用tfa經由酸解而去保護，并酰胺化。然后將直鏈肽氧化和純化。得到的坎普他汀類似物被表示為ac-ile-cys*-val-(1me)trp-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-aeeac-lys-nh2(seqidno:51),縮寫為ca28-aeeac-lys。應當指出，為了簡潔目的，在該縮寫中省略了n末端乙酰基和c末端氨基。分別將具有30kd和40kd的分子量的單功能的直鏈nhs-酯激活的peg(nofamericacorp.whiteplains,ny,目錄號me-400gs)偶聯至ca28-aeeac-lys的賴氨酸側鏈，產生如下表示的長效坎普他汀類似物：ca28-aeeac-lys-(peg30k)和ca28-aeeac-lys-(peg40k)，并純化。應當指出，在術語“peg”后面且在字母“k”前面的數字代表以千道爾頓計的peg部分的分子量，且“k”是kd的縮寫)。ca28-aeeac-lys-(peg30k)也被稱作ca28-1。ca28-aeeac-lys-(peg40k)也被稱作ca28-2。如下評估合成的化合物的抑制活性：使用標準的補體抑制測定，測量所述化合物對經由經典途徑的補體激活的影響。所述方案以elisa形式測量c3b沉積。使用該方法監測的c3b沉積通過被經典途徑激活的補體產生。簡而言之，用bsa包被96-孔平板。加入人血漿、雞卵白蛋白(ova)、多克隆抗-ova抗體和要試驗的化合物(被稱作“藥物”)并溫育，隨后加入抗-人類c3hrp-綴合抗體。另外溫育以后，加入底物，并檢測信號。該方案的細節如下：經典補體抑制測定的方案材料：●96孔板(聚苯乙烯板,thermoscientific,9205)●雞ova(sigmaa5503-5g)●兔抗-雞ova(abcamab1221)●封閉緩沖液(開始封閉緩沖液,thermoscientific37538)●維羅那緩沖液(5x濃度,lonza12-624e)●人血漿(以50ug/ml終濃度，與來匹盧定一起收集)●山羊抗-人類c3hrp-綴合的ab(mpbiomedicals,55237)●吐溫-20洗滌緩沖液(0.05％吐溫20-pbs緩沖液)●tmb(過氧化物酶底物,bd555214)-bd51-2607kc和51-2606kc的1:1混合物。●1mh2so4方案：1.添加100ul/孔的1％雞ova(在pbs中)2.在4℃或室溫溫育1-2小時3.通過振蕩和輕叩板移出4.通過添加200μl封閉緩沖液來封閉5.在室溫溫育1h6.通過振蕩和輕叩板移出7.添加100ul多克隆抗-雞ova在封閉緩沖液中的1:1000稀釋液8.在室溫溫育1h9.用洗滌緩沖液洗滌兩次10.向第2至12號孔中添加50ulvb++11.向第1號孔中添加100μl起始化合物稀釋液(2x存在于vb++中)。12.如下所述自第1至10號孔連續稀釋(1:2)藥物a.自起始孔取50μl溶液b.將此溶液加入下一孔中c.通過抽吸若干次進行混合d.重復至第10號孔注：自第10號孔移出50μl并拋棄。13.向第1至11號孔添加50μl2x血漿稀釋液(原始血漿的1:37.5稀釋液)14.溫育1h15.用洗滌緩沖液洗滌16.添加100μl抗-c3-hrpab在封閉緩沖液中的1/1000稀釋液17.溫育1h18.用洗滌緩沖液洗滌19.向所有孔添加100μltmb20.在黑暗中溫育5-10min21.添加50ul1mh2so422.在450nm讀出板儲備溶液：維羅那緩沖液(5x)產品編號分子量每500ml9mm巴比妥鈉sigmab0500206.17927mg15.5mm二乙基巴比妥酸sigmab0375184.191.42克mg-cl2(200x)產品編號分子量每50ml100mmmgcl2-6h2osigmam0250203.301.00克cacl2(500x)產品編號分子量每50ml75mmcacl2sigmac7902147.01551.28mg為了制備50ml工作緩沖液：●稱量210mgnacl●添加10ml5xvb●添加100μlcacl2(500x)●添加250μlmgcl(200x)●用h2o調節體積至50ml●調節ph至7.4使用graphpadprism5軟件分析數據。相對于與沒有添加化合物的孔對應的100％激活對照，將得自每個實驗的數據集標準化為激活百分比。將藥物濃度值(x值)轉換成它們的對數，并使用下式pi＝100-pa(yi＝100-ya)，將激活百分比(pa)(y值)轉換成抑制百分比(pi)。將抑制百分比相對于藥物濃度繪圖，并將得到的數據集擬合至s形-劑量響應函數[y＝bottom+(top-bottom)/(1+10((logec-x)))]。從擬合參數得到ic50值。結果呈現在圖1中，且ic50值顯示在表2(在實施例2中)中。如指示的，在摩爾基礎上，ca28-1和ca28-2表現出ca28的活性的約30％。實施例2：表現出增加的摩爾活性的長效坎普他汀類似物的開發將分子量為40kd的8臂nhs-酯激活的peg(nofamericacorp.whiteplains,ny,目錄號hgeo-400gs；化學式:六甘油八(琥珀酰亞胺基氧基戊二酰基)聚氧乙烯)偶連至ca28-aeeac-lys的賴氨酸側鏈，產生如下表示的長效坎普他汀類似物：(ca28-aeeac)8-peg40k，也被稱作ca28-3。使用在實施例1中描述的測定，試驗ca28-3的補體抑制活性。將結果繪圖在圖1中，將ic50值列出在表2中，二者都是ca28濃度的函數。使用ca28在283nm的消光系數(10208.14l·mol-1·cm-1)，計算ca28的濃度。基于其它分析(紫外吸收相對于物質的質量，和元素chn％分析)，得出結論：每個ca28-3分子存在7.5個ca28部分。因而，在摩爾基礎上，ca28-3的活性是圖1和表2所示的7.5倍。因而，在摩爾基礎上，表2中的ic50值是ca28-3的實際ic50的7.5倍。在摩爾基礎上，將ca28-3的ic50計算為約0.26(低于母體化合物ca28的ic50)。圖2顯示了隨著ca28-3濃度(μm)而變化的ca28和長效坎普他汀類似物ca28-2和ca28-3的補體激活抑制活性百分比，即，已經校正ca28-3的活性，以解釋該化合物含有7.5個ca28部分的事實。在摩爾基礎上，ca28-3的補體抑制活性超過ca28的補體抑制活性。表2ca28ca28-1ca28-2ca28-3ic500.39091.2641.2881.927在有或沒有多種緩沖物質和/或賦形劑的情況下，觀察到ca28-1、cd28-2和ca28-3在水中的溶解度超過母體化合物ca28的溶解度。實施例3：表現出急劇增加的血漿半衰期和cmax的長效坎普他汀類似物本實施例描述了長效坎普他汀類似物ca28-2和ca28-3在施用給食蟹猴以后的藥代動力學參數的確定。定量施用和樣品收集在時間0經由靜脈內注射將ca28-2和ca28-3施用進雌性食蟹猴(每組3只，2-5歲，2.9-3.5kg)。以25mg/ml的濃度，以50mg/kg在5％葡萄糖水溶液中施用化合物。在以下時間點，從股靜脈收集血液樣本(各約1ml)：施用前，施用后5min、15min、30min、1小時(h)、4h、8h、24h、48h、96h(4天)和192h(8天)。通過直接靜脈穿刺來收集樣本，并放入不含有抗凝血劑的紅頂血清試管中，并在室溫保持至少30分鐘。將血液樣品在3000xg在4℃溫度離心5分鐘。在處理過程中，維持樣品冷凍。在離心以后，收集血清樣品，并放入樣品試管中。將樣品儲存在冰柜中，所述冰柜設定成維持在-60℃至-80℃。在整個研究中，所有動物表現出正常的活動。在整個研究中，沒有觀察到動物的化合物相關的異常。樣品分析.使用下述方法，通過lc/ms/ms分析如上所述得到的血漿樣品，以確定化合物的濃度：將50μl樣品與內部標準品(ca28-aeeac-arg)混合，然后加入100μl含有hoac的1mnh4oac(ph3.5)，并混合。然后，加入250μl乙腈，并混合。將樣品離心，并將上清液倒入另一個試管中，并干燥。將樣品重構，并注射到lc/ms/ms系統上。流動相a是含有0.1％fa的5mmnh4oac，流動相b是含有0.1％fa的90:10(acn:50mmnh4oac)。lc柱是intradawp-rp2x150mm,3μ。在以陽離子模式運行的appliedbiosystemsapi-4000三重四極質譜儀上進行定量。使用源內(in-source)碰撞誘導的解離(cid)將質譜儀源中的化合物片段化，在q1中選擇m/z144離子質量，片段化，并在q3中選擇m/z77離子質量，并檢測。使用analyst1.4.2軟件處理數據。結果.在下面的表3中顯示了在每個時間點的ca28-2和ca28-3的血清濃度(以微克/ml計)。顯示了3只接受指定的化合物的猴子各自的數據。容易地計算平均值和標準差。在動物之間存在顯著的一致性。ca28是在以前研究中得到的歷史數據，在所述以前研究中，將ca28靜脈內地施用給食蟹猴。在該研究中，使用hplc檢測樣品中的ca28。表3血清濃度，以ug/ml計取每種化合物的結果的平均值，并繪制在圖3中。觀察到與ca28相比，ca28-2和ca28-3的半衰期和cmax的顯著增加。ca28-2和ca28-3的終末半衰期為約4-4.5天。基于這些數據，預期在大約1-2周給藥間隔的靜脈內施用會提供持久的化合物水平，并有效地抑制人受試者中的補體激活，盡管可以使用更短或更長的給藥間隔。實施例4：包含hsa作為清除率降低部分的長效坎普他汀類似物使用2-亞氨基四氫噻吩(硫雜環戊烷)，將人血清白蛋白(hsa)的側鏈賴氨酸轉化成硫醇，并與包含馬來酰亞胺作為反應性官能團的坎普他汀類似物ac-ile-cys*-val-trp(1-me)-gln-asp-trp-gly-ala-his-arg-cys*-thr-aeeac-lys-(c(＝o)-(ch2)5-mal)-nh2(seqidno:68)反應。對于得到的長效坎普他汀類似物(ca28-4)，如實施例1所述在體外試驗其補體抑制活性(圖4)，并如實施例3所述在體內試驗其藥代動力學性質。如在前述實施例中所述，確定ca28-4在施用給食蟹猴以后的藥代動力學參數。結果顯示在圖5中(與ca28、ca28-1、ca28-2和ca28-3的結果一起)。ca28-4的pk數據顯示在表4中。表4血清濃度，以ug/ml計實施例5：在具有pnh的患者中的長效坎普他汀類似物將一群被診斷出pnh的受試者分成4組。以1-2周的時間間隔，以5mg/kg至20mg/kg之間的劑量，分別用ca28-2或ca28-3的靜脈內施用來治療組1和2中的受試者。任選地，在更頻繁的時間間隔開始治療，然后降低頻率進行維持療法。根據推薦的定量施用方案，用依庫珠單抗治療組3中的受試者。隨時間監測血管內溶血(基于ldh測量和/或rbc的(51)cr標記)、網狀細胞增多(貧血的指征)、血細胞比容、血液中的血紅蛋白濃度、紅血細胞的調理素作用(c3激活的產物(諸如c3b)在紅血細胞上的沉積，其可以使用流式細胞計量術來檢測)、pnh征狀、輸血要求、血栓栓塞性事件、生活質量和存活。在各組之間對比結果，并與得自對照pnh患者的歷史數據(在依庫珠單抗的臨床試驗中得到)進行對比。與組4的受試者相比，在接受ca28-2(組1)或ca28-3(組2)的受試者中持久貧血的改善(例如，通過減輕的網狀細胞增多、減少的溶血證據、增加的血細胞比容、增加的血紅蛋白來證實)、提高的生活質量、減少的pnh征狀、降低的輸血要求、減少的血栓栓塞性事件、增加的生活質量和/或增加的存活會指示效力。實施例6：在具有pnh的患者中的長效坎普他汀類似物經過下述改進，重復實施例4：受試者是在依庫珠單抗治療下仍然輸血依賴性的和/或繼續具有低于截止值(諸如9.0g/dl)的血紅蛋白的具有pnh的個體。在各組之間對比結果。實施例7：在具有ahus的患者中的長效坎普他汀類似物將一群被診斷出ahus的受試者分成4組。以1-2周的時間間隔，以5mg/kg至20mg/kg之間的劑量，分別用ca28-2或ca28-3的靜脈內施用來治療組1和2中的受試者。任選地，在更頻繁的時間間隔開始治療，然后降低頻率進行維持療法。根據推薦的定量施用方案，用依庫珠單抗治療組3中的受試者。隨時間監測血管內溶血(基于ldh測量)、紅血細胞的調理素作用(c3激活的產物(諸如c3b)在紅血細胞上的沉積)、ahus征狀、腎功能、對血漿交換或透析的需要、生活質量和存活。在各組之間對比結果，并與得自對照ahus患者的歷史數據(在依庫珠單抗的臨床試驗中得到)進行對比。與組4的受試者相比，在接受ca28-2或ca28-3的受試者中減少的溶血證據、提高的生活質量、減少的ahus征狀、減少的對血漿交換或透析的需要、增加的生活質量和/或增加的存活會指示效力。實施例8：使用其它長效坎普他汀類似物，重復實施例5-7。實施例9：使用細胞反應性坎普他汀類似物，重復實施例5-7。*****本領域技術人員會認識到或僅僅使用例行實驗就能夠確定許多與本文所述的本發明的具體實施方案等效的方案。本發明的范圍無意限于上面的描述，而是如所附權利要求所述。應當理解，本發明絕不依賴于任何具體實施例中或利用任何具體實施方案實現的特定結果。除非指示相反情形或以其它方式從上下文顯而易見，否則諸如”一個”、“一種”和”所述”等詞可以指一個/種或超過一個/種。如果群體成員中的一個、超過一個或所有成員存在于指定的產品或過程中、在指定的產品或過程中使用、或以其它方式與指定的產品或過程相關，那么認為滿足在一組的一個或多個成員之間包括“或”的權利要求或描述，除非指示相反情形或以其它方式從上下文顯而易見。本發明包括這樣的實施方案，其中所述組的剛好一個成員存在于給定產品或方法中、用于給定產品或方法中或者以其它方式與給定產品或方法相關。例如，但不限于，應當理解，在權利要求或描述指示特定位置的殘基可以選自特定氨基酸或氨基酸類似物組的情況下，本發明包括其中所述位置的殘基是任何所列氨基酸或氨基酸類似物的個別實施方案。本發明還包括這樣的實施方案，其中所述組成員中的超過一個或全部都存在于給定產品或方法中、用于給定產品或方法中或者以其它方式與給定產品或方法相關。此外，應當理解，本發明包括其中將一個或多個限定、要素、條款、說明性術語等從一個或多個所列權利要求或從上述描述引入另一權利要求中的所有變體、組合和排列。例如，可以對從屬于另一權利要求的任何權利要求進行修改，以包括從屬于相同基本權利要求的任何其它權利要求中所見的一個或多個要素、限定、條款或說明性術語等。此外，當權利要求敘述一種組合物時，應當理解，根據本文中公開的任意方法施用所述組合物的方法，和為了本文中公開的任何目的而使用所述組合物的方法，都被包括在本發明的范圍內，并且根據本文中公開的任意制備方法來制備所述組合物的方法也被包括在本發明的范圍內，除非另外指出或者除非本領域普通技術人員顯而易見會引起抵觸或矛盾。治療受試者的方法可以包括：提供需要這種治療的受試者(例如，已經具有疾病或者處于增加的具有疾病的風險中的受試者)的步驟，將受試者診斷為具有疾病的步驟，和/或選擇受試者進行細胞反應性坎普他汀類似物治療的步驟。在將要素呈現為列表的情況下，應當理解，也公開了所述要素的每個亞組，并且可以從所述組中除去任何要素。為了簡潔的目的，本文中僅明確地敘述這些實施方案中的一些，但本發明包括所有這樣的實施方案。還應當理解，一般而言，在本發明或本發明的方面被稱作包含特定要素、特征等的情況下，本發明的某些實施方案或本發明的方面由這樣的要素、特征等組成，或基本上由其組成。在本文中的不同標題下對不同疾病、障礙和病癥的討論是為了方便，且無意限制本發明。在給出范圍的情況下，包括端點。此外，應當理解，除非另外指示或以其它方式從上下文和本領域普通技術人員的理解顯而易見，否則以范圍表述的數值在本發明的不同實施方案中可呈現處于所述范圍內的任何具體數值或子范圍，其精確至該范圍的下限單位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。可以從權利要求中明確地排除本發明的任何特定實施方案、方面、要素、特征等，即使這樣的排除沒有在本文中明確地闡述。例如，可以明確地排除任意坎普他汀類似物、官能團、連接部分、疾病或適應癥。序列表<110>阿佩利斯制藥公司<120>細胞反應性的、長效的或靶向的坎普他汀類似物及其用途<130>2008575-0035<140><141><150>pct/us2012/037648<151>2012-05-11<150>61/484,836<151>2011-05-11<160>71<170>patentin3.5版<210>1<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<400>1ilecysvalvalglnasptrpglyhishisargcysthr1510<210>2<211>42<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<220><221>mod_res<222>(1)..(19)<223>任意獨立選擇的氨基酸或氨基酸類似物<220><221>misc_特征<222>(1)..(19)<223>該區域可能包含2-19個殘基，其中一些殘基可以不存在<220><221>mod_res<222>(22)..(22)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(24)..(42)<223>任意獨立選擇的氨基酸或氨基酸類似物<220><221>misc_特征<222>(24)..(42)<223>該區域可能包含2-19個殘基，其中一些殘基可以不存在<400>2xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa151015xaaxaaxaaglnaspxaaglyxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa202530xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa3540<210>3<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>trp或trp的類似物<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>3xaaglnaspxaagly15<210>4<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(6)..(6)<223>his、ala、ala的類似物、phe或trp<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>4xaaglnaspxaaglyxaa15<210>5<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(3)<223>任意獨立選擇的氨基酸或氨基酸類似物<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(7)..(7)<223>trp或trp的類似物<220><221>mod_res<222>(9)..(13)<223>任意獨立選擇的氨基酸或氨基酸類似物<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>5xaaxaaxaaxaaglnaspxaaglyxaaxaaxaaxaaxaa1510<210>6<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(2)<223>ile、val、leu、b1-ile、b1-val、b1-leu或包含gly-ile或b1-gly-ile的二肽，其中b1代表第一封端部分<220><221>misc_特征<222>(1)..(2)<223>此區域可以包括1-2個殘基，其中一些位置可以不存在<220><221>misc_特征<222>(3)..(13)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(5)..(5)<223>獨立地選自trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(8)..(8)<223>獨立地選自trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(10)..(10)<223>his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(14)..(16)<223>l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala或thr-asn的二肽或包含thr-ala-asn的三肽,其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn中任意一個的c-端-oh任選地被第二封端部分取代<220><221>misc_特征<222>(14)..(16)<223>此區域可以包括1-3個殘基，其中一些位置可以不存在<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>6xaaxaacysvalxaaglnaspxaaglyxaahisargcysxaaxaaxaa151015<210>7<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(1)..(2)<223>ile、val、leu、ac-ile、ac-val、ac-leu或包含gly-ile或ac-gly-ile的二肽<220><221>misc_特征<222>(1)..(2)<223>此區域可以包括1-2個殘基，其中一些位置可以不存在<220><221>misc_特征<222>(3)..(13)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(5)..(5)<223>獨立地選自trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(8)..(8)<223>獨立地選自trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(10)..(10)<223>his、ala或ala類似物、phe、trp或trp類似物<220><221>mod_res<222>(14)..(16)<223>l-thr、d-thr、ile、val、gly、選自thr-ala或thr-asna的二肽或包含thr-ala-asn的三肽,其中l-thr、d-thr、ile、val、gly、ala或asn的任意一個的c-端-oh被任選地替換為-nh2<220><221>misc_特征<222>(14)..(16)<223>此區域可以包括1-3個殘基，其中一些位置可以不存在<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>7xaaxaacysvalxaaglnaspxaaglyxaahisargcysxaaxaaxaa151015<210>8<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的h<220><223>c-端的conh2<400>8ilecysvalvalglnasptrpglyhishisargcysthr1510<210>9<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><223>c-端的conh2<400>9ilecysvalvalglnasptrpglyhishisargcysthr1510<210>10<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><223>c-端的conh2<400>10ilecysvaltyrglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>11<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><223>c-端的cooh<400>11ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>12<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><223>c-端的conh2<400>12ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>13<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(13)..(13)<223>d-thr<220><223>c-端的cooh<400>13ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>14<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>2-nal<220><223>c-端的conh2<400>14ilecysvalalaglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>15<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>2-nal<220><223>c-端的cooh<400>15ilecysvalalaglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>16<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>1-nal<220><223>c-端的cooh<400>16ilecysvalalaglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>17<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>2-igl<220><223>c-端的conh2<400>17ilecysvalglyglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>18<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>2-igl<220><223>c-端的cooh<400>18ilecysvalglyglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>19<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>dht<220><223>c-端的cooh<400>19ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>20<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>bpa<220><223>c-端的cooh<400>20ilecysvalpheglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>21<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>bpa<220><223>c-端的conh2<400>21ilecysvalpheglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>22<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>bta<220><223>c-端的cooh<400>22ilecysvalxaaglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>23<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>bta<220><223>c-端的conh2<400>23ilecysvalxaaglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>24<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(9)..(9)<223>2-abu<220><223>c-端的conh2<400>24ilecysvaltrpglnasptrpglyxaahisargcysthr1510<210>25<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的h<220><223>c-端的cooh<400>25glyilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthralaasn151015<210>26<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>5f-trp<220><223>c-端的conh2<400>26ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>27<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>5-methyl-trp<220><223>c-端的conh2<400>27ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>28<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>1-methyl-trp<220><223>c-端的conh2<400>28ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>29<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(7)..(7)<223>5f-trp<220><223>c-端的conh2<400>29ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>30<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>5f-trp<220><221>mod_res<222>(7)..(7)<223>5f-trp<220><223>c-端的conh2<400>30ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>31<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>5-methyl-trp<220><221>mod_res<222>(7)..(7)<223>5f-trp<220><223>c-端的conh2<400>31ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>32<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>1-methyl-trp<220><221>mod_res<222>(7)..(7)<223>5f-trp<220><223>c-端的conh2<400>32ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>33<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的h<220><221>mod_res<222>(5)..(5)<223>6f-trp<220><221>mod_res<222>(8)..(8)<223>6f-trp<220><223>c-端的cooh<400>33glyilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrasn151015<210>34<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>1-formyl-trp<220><223>c-端的conh2<400>34ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>35<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>1-methoxy-trp<220><223>c-端的conh2<400>35ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>36<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的h<220><221>mod_res<222>(5)..(5)<223>5f-trp<220><221>mod_res<222>(8)..(8)<223>5f-trp<220><223>c-端的cooh<400>36glyilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrasn151015<210>37<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<400>37ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>38<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)5-c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>38ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>39<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的(c=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺<400>39ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>40<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)2-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>40ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>41<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)2-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>41ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>42<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)3-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>42ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>43<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)5-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>43ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>44<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)4-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>44ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>45<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)2-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2ch2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>45ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>46<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺-(ch2)5-c(=o)-nh-ch2ch2och2ch2och2c(=o)<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>46ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>47<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>47ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>48<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>48ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrglyglygly151015glyglylys<210>49<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的nh2(ch2)5c(=o)<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>49ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>50<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的nh2(ch2ch2o)2ch2c(=o)<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>50ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>51<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys<220><223>c-端的nh2<400>51ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>52<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>lys-(c(=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺)<220><223>c-端的nh2<400>52ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>53<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(19)..(19)<223>lys-(c(=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺)<220><223>c-端的nh2<400>53ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrglyglygly151015glyglylys<210>54<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺--(ch2)5-(c(=o)-nh(ch2)5c(=o)<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>54ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>55<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的馬來酰亞胺--(ch2)5-(c(=o)nh(ch2ch2o)2ch2c(=o)<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<400>55ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>56<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-(c(=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺)<220><223>c-端的nh2<400>56ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>57<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>lys-c(=o)-ch2(och2ch2)2nh(c(=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺)<220><223>c-端的nh2<400>57ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>58<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的(ch2ch2o)nc(=o)<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>58ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>59<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-c(=o)-(ch2ch2o)n<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>59ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>60<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>lys-c(=o)-(ch2ch2o)n<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>60ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>61<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(19)..(19)<223>lys-c(=o)-(ch2ch2o)n<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>61ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrglyglygly151015glyglylys<210>62<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>(ch2ch2o)nc(=o)lys<220><221>misc_特征<222>(8)..(18)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(10)..(10)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>62lysglyglyglyglyglyilecysvaltrpglnasptrpglyalahis151015argcysthr<210>63<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>mod_res<222>(1)..(1)<223>(ch2ch2o)nc(=o)lys<220><221>misc_特征<222>(3)..(13)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(5)..(5)<223>(1me)trp<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>63lysilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510<210>64<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-(c(=o)-(ch2ch2o)n-r)<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>64ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>65<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-(c(=o)-(ch2)m-(ch2ch2o)n-r)<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>65ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>66<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-(c(=o)-(ch2)m-c(=o)-(ch2ch2o)n-r)<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>66ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>67<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>nh-ch2ch2och2ch2och2-c(=o)-lys-(c(=o)-(ch2)m-c(=o)-(ch2)j(ch2ch2o)n-r)<220><223>c-端的nh2<400>67ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>68<211>14<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><223>n-端的ac<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<220><221>mod_res<222>(14)..(14)<223>aeeac-lys-(c(=o)-(ch2)5-馬來酰亞胺)<220><223>c-端的nh2<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>68ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthrlys1510<210>69<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成6xhis標記肽<400>69hishishishishishis15<210>70<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>mod_res<222>(3)..(3)<223>trp或trp的類似物<220><223>見提交的說明書中對取代基和優選的實施方案的詳述<400>70glnaspxaagly1<210>71<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽<220><221>misc_特征<222>(2)..(12)<223>二硫鍵<220><221>mod_res<222>(4)..(4)<223>(1me)trp<400>71ilecysvaltrpglnasptrpglyalahisargcysthr1510當前第1頁12