本發明涉及高血壓的藥物治療
技術領域：
，具體涉及一種輔助利尿劑治療老年高血壓、改善依從性問題的組合物及其制備方法和應用。
背景技術：
：高血壓是目前發病率較高、并發癥較多，且不容易根治的慢性病，是心腦血管疾病的第一危險因素，可直接誘發心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎衰竭和猝死。積極干預高血壓人群、降低血壓水平，可顯著減少高血壓人群的心、腦、腎并發癥，改善其預后。盡管許多臨床證據表明降壓治療可以使高血壓患者受益，但在全球范圍內高血壓患者的治療率及控制率均較低，在年齡﹤60歲、60-79歲、≧80歲的人群中，血壓控制達標率男性分別為38％、36％和38％，女性分別為38％、28％和23％，在我國32.2％的高血壓患者接受藥物治療，控制率僅為7.6％。合理選擇降壓藥物不僅有利于提高高血壓患者血壓達標率，降低患者心血管疾病的發病率和病死率，還可預防靶器官損害(冠心病、心力衰竭、腦卒中和腎功能不全等)。高血壓防治指南推薦臨床常用的5類降壓藥物：(1)利尿劑，常用的噻嗪類利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達帕胺，小劑量氫氯噻嗪(6.25-12.5mg/d)對代謝影響小，與其他降壓藥合用降壓作用明顯增加，該藥物適用于單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基本治療藥物；(2)鈣通道阻滯劑(calciumchannelblocker，CCB)，目前推薦應用長效二氫吡啶類CCB，其降壓療效好，作用平穩，無絕對禁忌證；(3)血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI)，適用于高血壓伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、心房顫動、糖尿病腎病、腎疾病、代謝綜合征等患者；(4)血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensinIIreceptorblockers，ARB)，目前臨床上常用的ARB主要包括坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦等，其中坎地沙坦降壓效應比較顯著，而且使用劑量比較小，是ARB類藥物中降壓效果比較理想的藥物；(5)β受體阻滯劑。上述5類一線抗高血壓藥物，平均價格最便宜的是利尿劑，其次依次為β受體阻滯劑、ACEI、CCB和ARB，由于抗高血壓治療的益處主要來自血壓降低本身，而對于低、中危高血壓患者，目前常用的降壓藥物在降低血壓水平方面并無顯著性差異，結合我國現階段的國情，若選擇噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑或國產的復方降壓制劑作為這類患者的初始治療，必將節約大量成本，使有限的衛生資源利用最大。利尿劑引起價格低廉，使用范圍廣，尤其對于老年高血壓患者而言。常用的利尿劑可根據其作用部位或按其利尿效能的不同分類:①噻嗪類利尿劑：分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑，噻嗪型藥物的基本化學結構由苯并噻二嗪核和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等；噻嗪樣利尿劑的化學結構含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲達帕胺和美托拉宗等。②襻利尿劑/袢利尿劑：主要作用于腎髓襻升支粗段皮質部,阻斷鈉-鉀-氯共同轉運體，抑制對氯化鈉的主動重吸收；由于使腎髓質間液滲透壓降低，影響腎臟濃縮功能，利尿作用強大，藥物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。③保鉀利尿劑：氨苯蝶啶和阿米洛利抑制遠曲小管和集合管的鈉-氫共同轉運體，抑制Na+再吸收和減少K+分泌，其作用不依賴醛固酮，利尿作用弱，螺內酯和依普利酮可與醛固酮受體結合，競爭性拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用。利尿劑的降壓幅度是很強的，頑固性高血壓常常需要用到利尿劑才能控制。另外一種情況可能使用利尿劑的情況就是對于年齡比較大的病人，例如超過70歲，體內水鈉增多常常是高血壓的一個重要機制，可以說必須使用利尿劑才能達到降壓目標。尤其是噻嗪類利尿劑用于治療高血壓的歷史已經超過50年。由于其良好的療效和性價比，增強其他抗高血壓藥物的效力，并且可降低高血壓相關的病殘率和死亡率，至今仍是高血壓治療中獲得廣泛推薦的一線用藥。盡管藥物療法已使90％以上的高血壓病人血壓將至正常，但研究表明，不良的高血壓病人服藥依從性直接影響著高血壓病情的發展和治療效果。高血壓服藥依從性是指高血壓病人對醫囑的執行程度，高血壓病人的服藥不依從性是指高血壓病人不能按照醫囑堅持進行藥物的自我管理，包括不按處方配藥與服完藥后不補充藥物；服藥藥量不按醫囑(太多或太少)；不規則用藥，如隨意改變服藥時間、藥量、服藥間隔或漏服藥物；停藥太快或擅自停藥或換藥；服用處方藥物時飲酒等。雖然通過部分措施(如加強對服藥依從性的測量，包括檢測患者血、尿中藥物代謝產物的濃度、藥片計數、詢問與問卷調查等，或者加強健康教育，簡化給藥方案等)，可以提升患者對高血壓治療的依從性，但仍稍顯不足。尤其是對于利尿劑的使用而言，基于經濟學因素的考慮(①患者的危險水平，愈是高危患者，從降壓治療中愈受益；②年齡；③藥物的臨床療效，血壓控制水平，對臨床終點事件的影響；④治療的依從性和安全性，以及降壓治療的益處來自于血壓降低本身，在降壓的療效沒有顯著區別的情況下，藥價低廉的降壓藥治療可達到理想的價效比)，噻嗪類利尿劑仍是當前一線抗高血壓藥物，存在噻嗪型與噻嗪樣利尿劑的選擇性問題、患者擅自換藥(如從噻嗪樣換為噻嗪性利尿劑)、改變藥量、服藥間隔問題，老年高血壓患者依從性更差。此外，服用利尿劑亦存在一定的副作用和禁忌癥。大劑量噻嗪型及噻嗪類似物有可能引起胰島素抵抗、高血糖癥、加重糖尿病及減弱口服降糖藥的效能，引起血鉀、血鈣降低，血尿素氮、肌酐及尿酸升高。痛風、低鉀血癥為利尿劑使用禁忌證，重度腎功能不全不用噻嗪類利尿劑，妊娠為相對禁忌證，妊娠頭7月盡量不用利尿劑，但可用于血容量過高患者。中西醫結合治療高血壓有減副增效的優點，是治療高血壓的一種有效手段，中西藥合同后，西藥既可以發揮近期療效高的長處，又由于用量相應減少而減輕其毒、副作用，中藥的降壓作用可提高引起療效，又具有遠期降壓作用，故中西藥合用治療高血壓，具有見效快、療效高、副作用少的優點，此外中西藥結合治療，也可以避免血壓較大波動，使得降壓平穩和緩。對于利尿劑結合中藥治療高血壓，現有技術公開多種，如CN105687874A公開了一種含有氫氯噻嗪的治療高血壓的藥物組合物，由氫氯噻嗪、杜仲葉、東北紅豆杉、金發草、草地早熟禾組成；CN101773658A公開了一種含有吲達帕胺的藥物，由吲達帕胺和中藥提取物1:103組成，中藥包括桂枝、赤芍、大棗、生姜、炙甘草；CN1253815A公開了一種治療高血壓、高血脂的外用制劑，由鉤藤、羅布麻、絞股藍、杜仲、陰陽蓮、夏枯草、草決明、丹參、可樂定、氫氯噻嗪組成；CN101002880A公開了一種抗高血壓復方制劑，包括血管緊張素II受體拮抗劑、氫氯噻嗪和知母百合浸膏顆粒藥粉；CN105796773A公開了含有吲達帕胺的治療高血壓的藥物組合物，由吲達帕胺、芭蕉頭、白鉤藤、福建柏、薺薴組成。技術實現要素：針對上述現有技術，雖然采用中西醫結合來治療高血壓，但仍多專注于中藥對于西藥的減副增效特點開發新的組方，發明人結合自身多年中醫院診治老年高血壓的經驗，重點考量患者服用利尿劑治療高血壓可能存在的依從性不良問題、老年高血壓者藥物代謝和清除、靶器官損傷和并發癥問題，結合中西醫合用治療高血壓的減副增效的優點，提出一種中藥組合物輔助利尿劑治療的治療老年高血壓的方案，該方案以西藥利尿劑為主，尤其是噻嗪類利尿劑，結合中藥的藥物組合物的使用，增強老年高血壓患者對高血壓治療的依從性，改善服用利尿劑時存在的依從性不良所導致的的問題，并中西醫合用治療高血壓起到了減副增效的效果。為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：本發明第一方面，提供一種輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物，該中藥組合物由以下重量份的原料制成：人參300-500份、川芎250-350份、三七220-280份、燈盞花200-350份、附子60-90份、吳茱萸120-180份、懷牛膝80-150份、牡丹皮150-250份、郁金180-260份、黃芪220-280份、槲寄生150-250份、菟絲子100-180份、何首烏180-250份、萆薢150-250份、威靈仙80-120份、炙甘草250-350份。優選的技術方案中，本發明所述中藥組合物由以下重量份的原料制成：人參350-450份、川芎280-320份、三七220-260份、燈盞花250-280份、附子70-80份、吳茱萸140-160份、懷牛膝100-120份、牡丹皮180-220份、郁金200-240份、黃芪240-260份、槲寄生180-220份、菟絲子120-160份、何首烏200-230份、萆薢200-240份、威靈仙90-110份、炙甘草280-330份。更優選的技術方案中，本發明所述中藥組合物由以下重量份的原料制成：人參420份、川芎300份、三七250份、燈盞花250份、附子70份、吳茱萸150份、懷牛膝120份、牡丹皮200份、郁金220份、黃芪250份、槲寄生200份、菟絲子150份、何首烏200份、萆薢220份、威靈仙100份、炙甘草300份。本發明重點考慮老年高血壓患者服用利尿劑治療高血壓時可能存在的依從性不良導致的諸多問題，采用中藥組合物來調和服用利尿劑(主要是噻嗪類利尿劑)依從性不良產生的問題，所述依從性不良導致的問題包括①利尿劑治療高血壓的應用經歷了由大劑量使用到小劑量應用的階段變化，現階段越來越認識到低劑量利尿劑，不僅具有相當程度的降壓作用，而且較少有大劑量利尿劑導致的生化和激素的紊亂；但雖醫囑告知患者服用小劑量，但由于個體差異或其他原因(如認知的差異等)，老年高血壓患者服用小劑量利尿劑(如12.5mg/d的氯噻酮)時，較服用大劑量仍降壓不明顯而不再遵醫囑，轉而持續服用相對較大劑量利尿劑，導致一段周期內總體服藥劑量大，副作用顯著；②利尿劑治療高血壓本身具有一定的副作用，如導致尿液排出增多，會出現尿頻，夜尿增多等情況，使尿液中鈉、鉀離子排出增多，使血液中鈉、鉀離子濃度下降，血中鉀離子濃度下降會導致許多并發癥，如全身乏力，肌肉無力，食欲下降，各種心律失常，患者私自減小服用劑量來降低副作用，從而產生不充分的利尿劑治療，導致降壓治療產生抵抗；③老年高血壓患者對于噻嗪類利尿劑的認知不足，尤其是對于噻嗪型利尿劑(氫氯噻嗪、芐氟噻嗪)和噻嗪樣利尿劑(氯噻酮、吲達帕胺)，將兩者混淆服用；此外，噻嗪型利尿劑持續時間和清除半衰期短，服藥間隔短，也是導致患者停換藥、進而導致依從性不良的原因之一。其次，本領域內，中西醫結合治療高血壓研究頗深，發明人結合老年高血壓的特點(包括老年高血壓患者藥物代謝和清除、靶器官損傷和并發癥問題)，將所述老年高血壓的部分問題納入本發明方案中，采用中藥方劑結合利尿劑來治療高血壓，亦起到針對利尿劑(噻嗪類)治療高血壓的減副增效的效果。本發明中藥組合物方中，以人參、川芎、三七、燈盞花為君藥，人參補益強心、補氣固脫，川芎、三七、燈盞花行氣解表、活血舒筋，主擴張血管、改善血液循環和機體代謝功能；輔以附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金為臣藥，強君藥之治療主證，附子、吳茱萸，溫經通陽、活絡行脈，懷牛膝、牡丹皮、郁金，平肝潛陽、通絡活血、解阻化瘀；佐以黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙，滋肝補腎，通絡降壓，黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏，固表升陽，益精血，萆薢、威靈仙，保肝利尿，兼顧尿酸排出；炙甘草，中和附子之毒，協同附子抑制低血鉀癥，并付之調和藥物之功效。方中各味藥的藥性及與本發明治療方案之間的關系如下：人參，味甘、微苦，性溫、平，歸脾、肺經、心經，補氣，固脫，生津，安神，益智，可用于調節身體免疫力、促進機體代謝、改善心血管功能和血液功能。川芎，味辛，溫，歸肝、膽、心包經，活血行氣，祛風止痛，可調節免疫功能、改善肺、腎功能，提高心血管功能，對中樞神經熊有明顯的鎮靜作用。三七，味甘、微苦，溫，歸心、肝、脾經，化瘀止血，消腫止痛，可用于心腦血管系統疾病的預防和治療，其所含的皂苷類和黃酮類成分是活血化瘀有效成分，可用于調節免疫功能、抑制血小板聚集、保護肝臟。燈盞花，味甘，微溫，散寒解表，活血舒筋，可使血管擴張、動脈血流量增加，外周血管阻力降低，改善血液流變，增加心肌營養，抑制神經細胞內鈣超載。附子，性大熱，味辛、味甘，有毒，歸心、腎、脾經，溫經通陽，振奮心陽，補益陽氣。吳茱萸，味辛、苦，熱，歸肝、脾、胃經，散寒止痛，疏肝下氣，燥濕降逆，開郁結、降濁陰，可用于活血化瘀。懷牛膝，味苦、酸，平，歸肝，腎經，活血祛瘀，補肝腎，強筋骨，引血下行，可用于調節機體免疫、具有降壓、抗炎、鎮痛功效，有助于改善血液循環。牡丹皮，味苦、辛，微寒，歸心、肝、胃經，清熱涼血，活血散瘀，具有降壓、抗炎、鎮痛功效，可保肝，增強機體免疫力。郁金，味辛、苦，寒。歸心、肝、膽經，活血止痛，行氣解郁，清熱涼血，清心開竅，可擴張冠狀動脈，增加冠流量，改善微循環，保護肝臟。黃芪，性味，甘，溫，歸肺、脾經，益衛固表，補氣升陽，可增強免疫、促進機體代謝，具有改善心功能、保肝作用、鎮靜、抗衰老功能。槲寄生，味苦，平，歸肝、腎經，祛風濕，補肝腎，強筋骨，養血益肝腎，用于盈血虧虛、肝腎不足。菟絲子，味辛、甘，平，歸肝、腎、脾經，補陽益陰，固精縮尿，明目，可調節免疫功能、改善生殖系統功能，對心肌缺血有良好的防止作用。何首烏，味苦、甘、澀，微溫，歸肝、腎經，補肝腎、益精血，解毒，具有降血脂、抗菌、抗腫瘤作用，可以改善心功能和血液功能。萆薢，味苦，平，歸肝、胃、膀胱經，利濕濁，祛風濕，舒筋通絡，具有降壓和抗動脈粥樣硬化作用。威靈仙，味辛、咸，溫，歸膀胱經，祛風濕，通經絡，止痹痛。炙甘草，味甘，平，歸心、肺、脾、胃經，補脾和胃，益氣復脈，可解附子毒。本發明通過將多味中藥進行配伍，藥物之間共同發揮了補中固益、活脈通絡、改善代謝和血液循環、滋肝補腎的作用，對于利尿劑(噻嗪類)治療高血壓具有明顯的增效作用，并有效降低利尿劑使用的副效應，增效同時減副，而且方中諸藥增益心、肺、腎、脾、肝，增強靶器官保護，降低老年高血壓存在的靶器官損傷。對于方中諸藥的量效關系，本發明在藥物布設過程中有明確的考量，方中補益藥物過半，需合理調節藥效關系，防止沖突、避免補之過甚；且需合理調配臣藥、佐藥藥量效關系，使加強君藥治療主證的作用又可治療兼證，即達到增效減副之良效。綜上所述，本方所選藥材配伍相宜，組方精煉，在功能上相輔相成，療效顯著；在藥性上相制相佐，毒副反應少，服用安全。本發明的輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物中，各原料組分是一個有機的整體，缺一不可。發明人在研發過程中發現，減少上述組合物中的任何一種原料組分，或以具有相似藥性的原料藥對本發明藥物組合物的原料組分進行替換，則藥物組合物整體的作用效果顯著降低；在本發明的中藥組合物的基礎上再增加其他的原料組分，藥物組合物的整體效果并未有明顯的改善，甚至有藥物組合物的整體效果降低的情況出現。上述輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物可直接將各原料粉碎，加水煎煮制備；也可以按照其他方法制備。在本發明的一個具體實施方式中，上述輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物的制備方法為：將人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，或混合后磨成粉亦可，加水煎煮2-3次，每次煎煮時間0.3-1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉，得輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物；噴霧干燥制成的細粉可以進一步與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒。在本發明的一個優選的具體實施方式中，上述輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物的制備方法為：將人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，或混合后磨成粉亦可，加水煎煮2次，每次煎煮時間1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉，得輔助利尿劑治療老年高血壓的藥物組合物；噴霧干燥制成的細粉可以進一步與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒。中藥成分復雜，一種藥材中既有水溶性成分，又有油溶性或醇溶性成分，且有些活性成分在高溫下容易失活，因此通過選擇合適的提取方法和提取工藝對中藥有效成分進行提取分離，可以最大限度的提取出有效成分并保證有效成分的活性，從而保證產品的臨床效果。經試驗驗證，采用上述制備方法，可以最大限度的提取出中藥組合物中的有效成分并保證有效成分的活性，從而保證產品的臨床效果。上述中藥組合物在制備輔助利尿劑治療老年高血壓的藥物制劑中的應用也是本發明保護的范圍。本發明所述老年性高血壓系指年齡大于65歲，血壓值持續或非同日3次以上超過標準血壓診斷標準，即收縮壓≥140mmHg(18.6kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg(12kPa)者。老年人體內水鈉增多常常是其高血壓的一個重要機制，往往必須使用利尿劑才能達到降壓目標。老年人中常有藥代動力學的變化，一般情況下，隨年齡的增加，體內脂肪量增加，而水分、血漿容量、肌肉總量降低，導致脂溶性藥物的分布容積降低。由于肝腎功能常有降低，老年高血壓患者的藥物代謝和排出率降低。因此，在使用噻嗪類利尿劑應考慮減量。老年人肝臟對藥物的清除率低。老年人α受體阻滯藥和拉貝洛爾的藥代動力學無降低，而β受體的敏感性降低，但α受體功能正常。在降壓的速度方面，不宜快速降低血壓。主要原因在于老年人腦循環和其他循環系統的功能需要在較高循環壓力情況下維持正常，雖然對降壓治療可以進行自身調節和適應，但常需要數天才能適應。因此，即使在需要快速降壓的老年人中，開始降壓幅度也不宜超過25％。除了降壓治療外，老年人一般靶器官損害和并發癥較多，需注重多重干預，個體化治療。本發明所述利尿劑，優選為噻嗪類利尿劑：作用于遠曲小管，阻斷鈉-氯共同轉運體，減少Na+和Cl-重吸收,促進Na+、Cl-和水的排出，由于使遠曲小管的鈉負荷增高，促進Na+-K+交換，故也排泄K+；而且血容量的減少促進了醛固酮的分泌，進一步排泄鉀，噻嗪類利尿劑對尿液的濃縮過程沒有影響，利尿作用中等，該類藥物又可分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑，噻嗪型藥物的基本化學結構由苯并噻二嗪核和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等；噻嗪樣利尿劑的化學結構不同于噻嗪型，但含有磺酰胺基，同樣作用于遠曲小管，包括氯噻酮、吲達帕胺和美托拉宗(該藥還作用于近曲小管)等。所述輔助利尿劑治療，意指與利尿劑藥物聯用或合用，包括將所述中藥組合物與利尿劑分別制成藥物制劑，聯合服用；或者將中藥組合物與利尿劑混合制備藥物制劑。本發明的第二方面，公開了一種治療老年高血壓的藥物組合物，該藥物組合物由利尿劑與上述中藥組合物制備而成，中藥組合物各組分的重量份為人參300-500份、川芎250-350份、三七220-280份、燈盞花200-350份、附子60-90份、吳茱萸120-180份、懷牛膝80-150份、牡丹皮150-250份、郁金180-260份、黃芪220-280份、槲寄生150-250份、菟絲子100-180份、何首烏180-250份、萆薢150-250份、威靈仙80-120份、炙甘草250-350份，利尿劑選自氫氯噻嗪12.5-25份、氯噻酮12.5-25份、吲達帕胺1.5-2.5份中的一種。優選的技術方案中，本發明所述治療老年高血壓的藥物組合物由以下重量份的原料制成：人參420份、川芎300份、三七250份、燈盞花250份、附子70份、吳茱萸150份、懷牛膝120份、牡丹皮200份、郁金220份、黃芪250份、槲寄生200份、菟絲子150份、何首烏200份、萆薢220份、威靈仙100份、炙甘草300份、選自氫氯噻嗪12.5份、氯噻酮12.5份、吲達帕胺1.5份中的一種的利尿劑。在本發明的一個具體實施方式中，上述治療老年高血壓的藥物組合物的制備方法為：將人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，或混合后磨成粉亦可，加水煎煮2-3次，每次煎煮時間0.3-1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉，將利尿劑藥物與該細粉混合得所述藥物組合物；藥物組合物可以進一步與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒。本發明第三方面，提供一種藥物制劑，由上述中藥組合物或上述藥物組合物，和藥學上可接受的輔料制備而成。上述藥物制劑可以制成各種藥物劑型，如丸劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、散劑或口服液等。所述藥學上可接受的輔料為藥物制劑中的常規輔料，如：崩解劑、潤滑劑、黏合劑等；優選為甘油、丁二醇、海藻糖、甜菜堿、淀粉、羧甲基纖維素鈉、麥芽糊精中的一種或多種。本發明取得了以下有益效果：(1)本發明所述中藥組合物可有效調節機體代謝機能，改善血液循環、增強機體代謝，對于老年高血壓患者所服過大劑量的利尿劑(噻嗪類)，通過“排”的手段，部分降低利尿劑濃度，中和或緩解患者因依從性不良服用大劑量利尿劑帶來的損害；另一方面，本發明所述中藥組合物可擴張血管、活血通絡，從另一手段對老年高血壓患者進行降壓，輔助利尿劑提高降壓效果，解決了患者服用小劑量利尿劑時降壓不明顯的問題；第三方面，本發明所述中藥組合物可延長噻嗪型利尿劑持續時間和增強清除半衰期，從而增長服藥間隔，而對噻嗪樣利尿劑影響不大，通過中藥組合物來彌補藥物選擇間的不足，增加藥物適用度，從而提升患者的依從性；此外，老年患者對于中藥認可度增加，也從一定程度上解決老年高血壓患者利用中藥輔助利尿劑治療高血壓時存在的依從性不良問題。(2)本發明所述中藥組合物不僅可以化瘀通阻，而且可以舒筋通絡、活血軟脈，與利尿劑可以有效配合互補，增強降壓效果；第二，老年人肝臟對藥物的清除率低，主要原因在于老年人腦循環和其他循環系統的功能需要在較高循環壓力情況下維持正常，雖然對降壓治療可以進行自身調節和適應，但常需要數天才能適應，尤其是在有腎功能損害的情況下，會致藥物蓄積而進一步導致損害，通過本發明藥物組合物有效增強代謝功能的情況下，藥物蓄積產生的損傷降低；第三，服用利尿劑會對血鉀系統代謝產生不利影響，本發明中藥組合物在增強代謝的同時，合理調配保鉀藥物，有效降低服用利尿劑產生的低鉀血癥；此外，本發明中藥組合物兼顧加強尿酸排泄，進一步減輕和緩解長期服用利尿劑產生的高尿酸問題。(3)老年高血壓患者一般靶器官損害和并發癥較多，而且服用利尿劑本身易影響腎功能，本發明所述中藥組合物增益心、肺、腎、脾、肝，滋肝補腎、強心健脾，有效的增強靶器官保護，降低老年高血壓存在的靶器官損傷。(4)理想的降壓藥物應符合以下條件：①平穩，有效；②安全性好，不良反應少；③服用簡便，依從性好；④價格低廉，經濟性好；本發明所述復方制劑具有該特點，為老年高血壓的治療提供了一種有效且經濟的手段。具體實施方式下面通過具體實例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。實施例1：輔助利尿劑治療老年高血壓的中藥組合物，該中藥組合物由以下重量份的原料制成：人參420份、川芎300份、三七250份、燈盞花250份、附子70份、吳茱萸150份、懷牛膝120份、牡丹皮200份、郁金220份、黃芪250份、槲寄生200份、菟絲子150份、何首烏200份、萆薢220份、威靈仙100份、炙甘草300份，每一重量份為1mg。將人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，加水煎煮2次，每次煎煮時間1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉。實施例2本發明所述中藥組合物輔助利尿劑降壓藥理作用研究動物：成年雄性自發性高血壓大鼠(SHR)102只、正常血壓Wistar-Kyoto(WKY)大鼠6只，體重210.0～270.0g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，適應性飼養于正壓凈化通風動物房內1周后開始試驗。動物分組及給藥：102只SHR大鼠適應性根據隨機數字表進行分組，分別為模型組、對照組、中藥單方組、氫氯噻嗪實驗組、氯噻酮實驗組、吲達帕胺實驗組；氫氯噻嗪實驗組又分為氫氯噻嗪復方1組、氫氯噻嗪復方2組、氫氯噻嗪復方3組、氫氯噻嗪復方4組、氫氯噻嗪組，每組6只；氯噻酮實驗組又分為氯噻酮復方1組、氯噻酮復方2組、氯噻酮復方3組、氯噻酮復方4組、氯噻酮組，每組6只；吲達帕胺實驗組又分為吲達帕胺復方1組、吲達帕胺復方2組、吲達帕胺復方3組、吲達帕胺復方4組、吲達帕胺組，每組6只；WKY大鼠(對照組)和模型組每日上午灌胃10.0ml/kg的0.5％羧甲基纖維素鈉，中藥單方組每日上午灌胃實施例1制備的中藥組合物，氫氯噻嗪復方1組：2.5mg/kg/d氫氯噻嗪(相當于人用劑量6.25g/d)+實施例1中藥組合物，氫氯噻嗪復方2組：5mg/kg/d氫氯噻嗪(相當于人用劑量12.5mg/d)+實施例1中藥組合物，氫氯噻嗪復方3組：10mg/kg/d氫氯噻嗪(相當于人用劑量25mg/d)+實施例1中藥組合物，氫氯噻嗪復方4組：50mg/kg/d氫氯噻嗪(相當于人用劑量125mg/d)+實施例1中藥組合物、氫氯噻嗪組5mg/kg/d；氯噻酮復方1組：2.5mg/kg/d氯噻酮(相當于人用劑量6.25g/d)+實施例1中藥組合物，氯噻酮復方2組：5mg/kg/d氯噻酮(相當于人用劑量12.5mg/d)+實施例1中藥組合物，氯噻酮復方3組：10mg/kg/d氯噻酮(相當于人用劑量25mg/d)+實施例1中藥組合物，氯噻酮復方4組：50mg/kg/d氯噻酮(相當于人用劑量125mg/d)+實施例1中藥組合物，氯噻酮組5mg/kg/d；吲達帕胺復方1組：0.08mg/kg/d吲達帕胺(相當于人用劑量0.6mg/d)+實施例1中藥組合物，吲達帕胺復方2組：0.15mg/kg/d吲達帕胺(相當于人用劑量1.25mg/d)+實施例1中藥組合物，吲達帕胺復方3組：0.3mg/kg/d吲達帕胺(相當于人用劑量2.5mg/d)+實施例1中藥組合物，吲達帕胺復方4組：1.5mg/kg/d吲達帕胺(相當于人用劑量12.5mg/d)+實施例1中藥組合物，吲達帕胺組0.15mg/kg/d。血壓、電解質測定：所有SHR和WKY大鼠每日灌胃給藥1次，給藥1h后使用BP系列動物無創血壓計測量血壓，觀察并分析各組血壓變化情況。連續給藥50天后，進行腹主動脈取血，3500-4000r/min離心10min，取上清檢測血清電解質(Na+、K+)。統計學處理：采用SigmaStat軟件進行統計處理，血清電解質數據采用單因素方差分析，血壓數據分析采用重復雙因素方差分析，組間比較采用SNKTest分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。實驗結果，與模型組相比，本發明所述中藥組合物結合利尿劑使用，可以有效降低SHR的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)(PP＜0.05或P＜0.01)，降壓結果見表1-表3所示。血清電解質含量的影響見表4所示，與模型組相比，本發明所述中藥組合物結合利尿劑使用，可以有效控制利尿劑對于鉀的影響。表1模型組、對照組、中藥單方組、氫氯噻嗪實驗組對SHR血壓(收縮壓)的影響單位mmHg，n＝6；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表2模型組、對照組、中藥單方組、氯噻酮實驗組對SHR血壓(收縮壓)的影響單位mmHg，n＝6；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表3模型組、對照組、中藥單方組、吲達帕胺實驗組對SHR血壓(收縮壓)的影響單位mmHg，n＝6；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01時間/天模型組對照組吲達帕胺復方1組吲達帕胺復方2組吲達帕胺復方3組吲達帕胺復方4組吲達帕胺組中藥單方組0166.1±10.2115.5±10.0**169.5±11.1160.7±8.9165.3±9.2164.6±10.3168.5±12.5163.3±11.41165.9±13.6126.1±10.2**161.3±11.6*154.6±9.4**156.4±9.1**151.5±12.5**160.4±11.3*161.9±15.12168.5±9.9119.0±8.1**155.4±10.7**139.7±9.6**142.1±9.8**133.8±11.8**153.2±10.4**159.3±14.3*5171.1±12.1112.9±13.3**140.7±10.1**128.9±9.6**130.7±9.8**123.0±13.2**141.5±9.3**157.7±8.7**10179.7±11.6120.4±11.7**133.5±10.3**118.5±13.5**120.0±10.4**111.9±14.9**130.3±10.1**152.7±10.5**15185.3±11.9116.5±9.6**130.1±9.8**123.3±9.7**115.6±11.0**115.5±11.0**132.7±11.7**149.1±12.4**25196.0±8.7128.3±11.7**125.6±10.9**123.7±9.1**119.2±13.7**109.9±14.0**124.6±11.4**137.2±10.4**50218.8±10.6123.1±10.1**119.3±11.6**113.1±11.6**118.4±9.2**115.6±12.6**120.3±10.6**125.5±8.6**表4模型組、中藥單方組、實驗組對SHR血清電解質含量的影響單位：mmol/L，n＝6；與模型組比較，**P＜0.01；與氫氯噻嗪組比較，#P＜0.05,##P＜0.01模型組氫氯噻嗪復方1組氫氯噻嗪復方2組氫氯噻嗪復方3組氫氯噻嗪復方4組氫氯噻嗪組中藥單方組K+6.9±0.56.5±0.3##6.8±0.3##6.7±0.2##6.3±0.5#5.5±0.3**6.7±0.3Na+140.0±2.3139±2.2136±2.5137±1.8136±2.1135±2.6138.9±2.6模型組氯噻酮復方1組氯噻酮復方2組氯噻酮復方3組氯噻酮復方4組氯噻酮組中藥單方組K+6.9±0.56.6±0.3##6.6±0.5##6.7±0.3##6.1±0.6#5.6±0.3**6.7±0.3Na+140.0±2.3138±1.5137±2.2136±2.4136±2.3137±1.9138.9±2.6模型組吲達帕胺復方1組吲達帕胺復方2組吲達帕胺復方3組吲達帕胺復方4組吲達帕胺組中藥單方組K+6.9±0.56.4±0.5##6.7±0.4##6.9±0.3##6.2±0.4#5.8±0.2**6.7±0.3Na+140.0±2.3139±1.9136±2.3138±2.1137±2.0135±2.6138.9±2.6由上述表1-表3可以看出，雖然本發明所述中藥組合物具有部分降壓效果(中藥單方組)，但仍較氫氯噻嗪組、氯噻酮組、吲達帕胺組均較差，其降壓效果較為緩慢，并不適宜單獨直接作為降壓藥使用，而中藥組合物與利尿劑合用時，可以有效增強利尿劑的降壓效果(復方組Vs利尿劑組)。并且由于老年高血壓患者肝腎功能常有降低，對于藥物的自身調節和適應性差，常需要數天才能適應利尿劑得以發揮利尿劑的降壓效應，而結合復方組Vs利尿劑組的時間軸來看，通過加入本發明所述中藥組合物，可以加強機體對于利尿劑的調節和適應性，增強機體對于利尿劑降壓的“敏感性”，使其更快的發揮降壓效果(復方組Vs利尿劑組)。通過各種利尿劑不同劑量的復方組試驗，可以看出，本發明所述中藥組合物對于低劑量組(復方2組)和中劑量組(復方3組)影響相差不大。但對于極低劑量組(復方1組)的降壓效果提升明顯，可使得極低劑量組的降壓效果達到常規低劑量利尿劑(氫氯噻嗪組、氯噻酮組、吲達帕胺組)的降壓效果；并且本發明所述中藥組合物對于高劑量組(復方4組)亦有明顯的改善作用，在試驗周期內動物并未有明顯的異常舉動表征，并且對于利尿劑產生的低鉀效應有明顯的改良(參見表4，復方4組的K+雖然低于復方1組-復方3組，但較利尿劑組有明顯提高)，這一點對于高血壓患者克服依從性不良問題至為重要，由于個體差異或其他原因，老年高血壓患者服用低劑量利尿劑時因降壓不明顯而不再遵醫囑，持續服用相對較大劑量利尿劑，導致總體服藥劑量大、副作用顯著，而且利尿劑治療高血壓本身具有一定的副作用，患者私自減小服用劑量來降低副作用，從而產生不充分的利尿劑治療，導致降壓治療產生抵抗；通過本發明所述中藥組合物，可以調和低劑量/極低劑量、以及高劑量利尿劑服用帶來的問題，部分的降低由于患者依從性不良產生的惡化效果。從表1-表3復方組試驗可以看出，本發明所述中藥組合物對于噻嗪類利尿劑適用性良好，對于氫氯噻嗪(噻嗪型利尿劑)、氯噻酮(噻嗪樣利尿劑)、吲達帕胺(噻嗪樣利尿劑)三種噻嗪類利尿劑均有較好的輔助降壓效果，且對于三者降壓效果相近，說明本發明所述中藥組合物可以相應的延長噻嗪型利尿劑降壓的持續時間，增強短效利尿劑的長效性，但本發明所述中藥組合物對于長效利尿劑(氯噻酮、吲達帕胺)影響不明顯。實施例3一種治療高血壓的藥物組合物，由如下重量份配比的原料藥組成：人參420g、川芎300g、三七250g、燈盞花250g、附子70g、吳茱萸150g、懷牛膝120g、牡丹皮200g、郁金220g、黃芪250g、槲寄生200g、菟絲子150g、何首烏200g、萆薢220g、威靈仙100g、炙甘草300g、氫氯噻嗪12.5g。該治療高血壓的藥物組合物的制備方法：a.人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，加水煎煮2次，每次煎煮時間1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉；b.將氫氯噻嗪與上述細粉混勻，得本發明藥物組合物。c.本發明藥物組合物與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒，制成顆粒劑。共制備1000袋，每袋約重5g。實施例4一種治療高血壓的藥物組合物，由如下重量份配比的原料藥組成：人參420g、川芎300g、三七250g、燈盞花250g、附子70g、吳茱萸150g、懷牛膝120g、牡丹皮200g、郁金220g、黃芪250g、槲寄生200g、菟絲子150g、何首烏200g、萆薢220g、威靈仙100g、炙甘草300g、氯噻酮12.5g。該治療高血壓的藥物組合物的制備方法：a.人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，加水煎煮2次，每次煎煮時間1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉；b.將氫氯噻嗪與上述細粉混勻，得本發明藥物組合物。c.本發明藥物組合物與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒。共制備1000袋，每袋重5g。實施例5一種治療高血壓的藥物組合物，由如下重量份配比的原料藥組成：人參420g、川芎300g、三七250g、燈盞花250g、附子70g、吳茱萸150g、懷牛膝120g、牡丹皮200g、郁金220g、黃芪250g、槲寄生200g、菟絲子150g、何首烏200g、萆薢220g、威靈仙100g、炙甘草300g、吲達帕胺1.5g。該治療高血壓的藥物組合物的制備方法：a.人參、川芎、三七、燈盞花、附子、吳茱萸、懷牛膝、牡丹皮、郁金、黃芪、槲寄生、菟絲子、何首烏、萆薢、威靈仙、炙甘草按重量份磨成粉混合，加水煎煮2次，每次煎煮時間1h，合并濾液，濾液濃縮至相對密度1.05-1.12，噴霧干燥制成細粉；b.將氫氯噻嗪與上述細粉混勻，得本發明藥物組合物。c.本發明藥物組合物與適量麥芽糊精混合均勻，擠壓法造粒，干燥，整粒，過篩得顆粒。共制備1000袋，每袋重5g。實施例6對實施例3-5制備的藥物組合物進行了臨床試驗，結果如下:研究對象:篩選在我中醫藥大學附屬醫院53例原發性老年高血壓患者進行本項研究，均符合1999年WHO診斷標準，且符合以下條件：①初次確診或確診不超過半年未治療且收縮壓≥140mmHg(老年高血壓患者多以單純收縮期高血壓為主，因此舒張壓未納入考量，舒張壓范圍距中值偏大)；②無嚴重急慢性并發癥。將符合條件的53例患者按照服藥類型為觀察組和對照組，其中對照組25例，服用氫氯噻嗪或吲達帕胺(12例服用氫氯噻嗪，13例服用吲達帕胺)，觀察組28例，服用實施例3-5所述顆粒劑(11例服用實施例3所述氫氯噻嗪復方顆粒，2例服用實施例4所述氯噻酮復方顆粒，15例服用實施例5所述吲達帕胺復方顆粒)。患者在性別、年齡、體重指數、病程、血壓水平等很一般資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療方法：①對照組：在對患者進行高血壓健康知識教育的基礎上應用氫氯噻嗪或吲達帕胺治療，均告知采用低劑量，氫氯噻嗪每日12.5--25mg，吲達帕胺每日1.5-2.5mg；②觀察組：在對患者進行高血壓健康知識教育的基礎上應用實施例3-5所述的顆粒劑，每次1袋，每日1-2次，兩組均以1周為一個觀察階段。觀察指標:①安全性指標：包括血常規、大便常規、肝功能、腎功能檢查、心電圖；②療效性指標：治療前后血壓水平，血壓復常率(收縮壓≤120mmHg，舒張壓≤90mmHg)。③高血壓癥發生情況。臨床療效結果：統計結果見表5，治療前兩組的收縮壓和舒張壓水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組的收縮壓和舒張壓水平均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者在收縮壓和舒張壓改善程度方面明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。本試驗中全部受試者于治療前后分別進行安全性指標檢測，結果未發現明顯異常改變，本研究中觀察組的高血壓癥發生率為3.5％明顯低于對照組的21.7％，差異具有統計學意義(P<0.05)。表5藥物組合物臨床試驗效果注：*表示與治療前比較P<0.05；#表示與對照組治療后比較P<0.05在跟進的詢問與問卷調查中，觀察組共計22份結果(22/28)，基本均能良好服藥，對照組共計15份結果(15/23)，有3份明確表示過程中增加劑量，存在換藥情況。本發明將中藥組合物與利尿劑結合起來，可以避免噻嗪類利尿劑的常見的高血壓癥反應，并提高對高血壓的治療效果，并且臨床試驗結果表明，口服本發明組合物的患者，在降低血壓水平方面要優于單純應用噻嗪類利尿劑者，并且本發明藥物組合物在改善噻嗪類藥物高血壓癥反應方面比單純應用氫氯噻嗪者效果顯著。以上所述，僅為本發明較佳的具體實施方式，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術的技術人員在本發明批露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3