技術領域

本發明屬于醫用材料應用領域，具體而言，本發明涉及一種醫用α-半水硫酸鈣人工骨修復材料的自固化方法。

背景技術：

骨骼作為人體重要的組織器官，承載著人體活動、運動等重要功能，隨著社會的發展和人類活動的增加，骨骼也是最容易受到損傷的的器官。據不完全統計，美國每年因各種原因需手術植骨治療的患者達50 萬人，全世界每年超過兩千萬人需手術植骨治療。我國是人口大國，每年因各種創傷、感染、退變、腫瘤等原因造成的骨缺損而需手術植骨治療的患者超過300 萬人。植骨治療已成為僅次于輸血的人體最常見的移植治療。因骨移植需求量大，骨來源成了最緊迫的問題，從而驅動了各種人工骨修復材料相關研究的快速發展。目前應用于臨床的骨修復材料種類很多，如鈦金屬、生物陶瓷、生物玻璃、磷酸三鈣(TCP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、骨水泥、羥基磷灰石(HAP) 類生物材料等。由于這些材料生物相容性、骨誘導性、骨傳導性及降解等方面的缺陷，其臨床應用受到限制。 20世紀90年代，美國Wright公司生產的硫酸鈣人工骨Osteoset?被美國FDA批準應用于臨床，其具有生物相容性好、降解速度適宜、強度高、來源廣泛、滅菌保存方便等優點。中國學者也進行了硫酸鈣人工骨的相關研究，中國專利0180866 公開了含硫酸鈣的定形顆粒，但是其需要加壓等復雜手段制備，其沒有對自固化方法進行研究；中國專利02125346 公開了含硫酸鈣的復合生物材料，也沒有研究自固化方法；中國專利02809194 公開了一種基于磷酸鈣/ 硫酸鈣的骨移植組合物，沒有研究自固化方法；中國專利02817063公開了含有硫酸鈣化合物和聚合物的植入組合物，沒有研究自固化方法；中國專利200510103264 公開了檸檬酸化半水硫酸鈣骨替代材料，沒有研究自固化方法；中國專利200610014733 公開了可控固化硫酸鈣骨粘合劑及其制備方法，但其需加入粘合劑才能固化；中國專利200610029066 和200610029067 公開了生物活性硅酸三鈣/ 半水硫酸鈣復合自固化材料，但其含有生物活性硅酸三鈣，不是單純的半水硫酸鈣自固化；中國專利200810301291 公開了硫酸鈣復合材料，其由含鍶的化合物與硫酸鈣組成，沒有研究自固化方法。本發明人經過反復的實驗，研究出了α- 半水硫酸鈣的自固化方法及固化環境條件，可以擴大α- 半水硫酸鈣骨材料的應用范圍，而且使得臨床應用操作簡單，降低應用成本。

技術實現要素：

本發明的技術目的是針對上述醫用硫酸鈣人工骨材料的技術現狀，提供一種醫用α- 半水硫酸鈣人工骨修復材料的自固化方法，使得醫用硫酸鈣人工骨材料的固化時間、抗壓縮強度、生物學性能等得到改善。

本發明實現上述技術目的所采用的技術方案為：一種醫用α- 半水硫酸鈣人工骨修復材料的自固化方法，包括如下步驟：

步驟1：在一定環境條件下，將α-半水硫酸鈣粉末與固化液按照一定比例混和均勻得到漿料，然后將漿料倒入特制模具中靜置固化10～40min，脫模后得到硫酸鈣人工骨材料，或者將漿料注射到待修復部位，待其自固化后得到硫酸鈣人工骨材料。

步驟2：與步驟1相同環境條件下，參照ISO 3107磷酸鋅水門汀的測試方法測試其固化時間，采用400g錐形維卡測試針(Vicat Needle)，針尖直徑為1mm，初凝時間(initial setting time，Ti) 為測試針不能穿透2mm厚的標本時間，終凝時間(final setting time，Tf) 為測試針不能在標本表面形成明顯壓痕時間。每組檢測6個標本。

步驟3：將終凝后的α-半水硫酸鈣人工骨樣品置于溫度16-40℃、濕度100%的環境中養護，并分別于1d、2d、3d、4d、5d抗壓強度測試。

其中，步驟1、步驟2中環境條件為溫度16-40℃、濕度10%-100%，粒徑為12-113 微米的α-半水硫酸鈣粉末與固化液分別按照1g∶0.2mL、1g∶0.25mL、1g∶0.3mL、1g∶0.35mL、1g∶0.4mL的固液比例混合。

其中，固化液包括但不限于去離子水、蒸餾水、生理鹽水、檸檬酸、聚丙烯酸、鹿瓜多肽、中成藥等固化液中的一種或幾種的混合固化液。在實際應用中，也可以將硫酸鈣人工骨材料與抗生素、抗結核藥物、生長因子或者化療藥物復合、固化成型，制成所需要的形狀和尺寸使用，或者在漿料中添加抗生素、抗結核藥物、生長因子或者化療藥物，將其注射到待修復部位，待其自固化后使用。

實驗證實，自固化生物材料在使用過程中，合理的固化時間是一個重要的因素。固化時間的長短與固液比密切相關，當固液比增大時，固化時間隨之縮短，當固液比減小時，固化時間延長。上述固化時間包括初凝時間、終凝時間及養護時間。固化時間的長短對α-半水硫酸鈣人工骨材料的固化強度產生影響。因此，可以通過固液比來調整固化時間及固化強度，從而滿足不同負重部位對固化時間及力學強度要求。

具體實施方式

下面結合具體的實施例，進一步闡明本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明，而不用于限制本發明的范圍。

對比實施例：

本實施例是下述實施例1的對比實施例。

本實施例中，在溫度25℃、濕度60%環境中，粒徑為90 微米的α-半水硫酸鈣人工骨是由α-半水硫酸鈣粉體和去離子水按1g∶0.3mL的比例混合固化制得。

該α-半水硫酸鈣人工骨的具體制備方法包括如下步驟：

（1）在溫度25℃、濕度60%環境中，向20gα-半水硫酸鈣粉體中按1g∶0.3mL固液比加入6ml蒸餾水，充分攪拌均勻，1min后將α-半水硫酸鈣漿體填入特制的模具中， 各制備6個樣品。

（2）采用針尖直徑為1mm的400g錐形維卡測試針(VicatNeedle)測定初凝時間及終凝時間，測試針不能穿透2mm厚樣品的時間為初凝時間，測試針不能在標本表面形成明顯壓痕的時間為終凝時間。每組檢測6個樣品，在25℃、60%濕度環境中進行。

（3）將樣品置于溫度25℃、濕度100%的環境中養護1d、2d、3d、4d、5d后，在生物力學實驗機上對6個樣品進行軸向加壓，測試其抗壓強度。

上述步驟（2）測定的初凝時間為11.5min-12min，終凝時間為20-23min。步驟（3）樣品養護1d、2d、3d、4d、5d后測得的抗壓強度（即固化強度）分別為20.21MPa、30.22MPa、30.66MPa、30.90MPa、31.45MPa，α-半水硫酸鈣固化后抗壓強度較高，超過30MPa，接近皮質骨的強度。

按上述1g∶0.3mL固液比混合固化制得的α-半水硫酸鈣人工骨材料，20-25min后可終凝，2天后抗壓強度超過30MPa，具有較合理的固化時間和適度的機械強度，因此，是較理想的液固比。

實施例1：

本實施例中，在溫度25℃、濕度60%環境中，粒徑為12微米的α-半水硫酸鈣人工骨是由α-半水硫酸鈣粉體和去離子水按1g∶0.2mL的比例混合固化制得。

該α-半水硫酸鈣人工骨的具體制備方法包括如下步驟：

（1）在溫度25℃、濕度60%環境中，向20gα-半水硫酸鈣粉體中按1g∶0.2mL固液比加入4ml蒸餾水，充分攪拌均勻，1min后將α-半水硫酸鈣漿體填入特制的模具中， 各制備6個樣品。

（2）采用針尖直徑為1mm的400g錐形維卡測試針(Vicat Needle)測定初凝時間及終凝時間，測試針不能穿透2mm厚樣品的時間為初凝時間，測試針不能在標本表面形成明顯壓痕的時間為終凝時間。每組檢測6個樣品，在25℃、60%濕度環境中進行。

（3）將樣品置于溫度25℃、濕度100%的環境中養護1d、2d、3d、4d、5d后，在生物力學實驗機上對6個樣品進行軸向加壓，測試其抗壓強度。

上述步驟（2）測定的初凝時間為10min-11min，終凝時間為19-23min。步驟（3）樣品養護1d、2d、3d、4d、5d后測得的抗壓強度（即固化強度）分別為19.54MPa、26.56MPa、30.40MPa、30.86MPa，31.63MPa，α-半水硫酸鈣固化后抗壓強度較高，超過30MPa，接近皮質骨的強度。

按上述1g∶0.2mL固液比混合固化制得的α-半水硫酸鈣人工骨材料，19-23min后可終凝,3天后抗壓強度超過30MPa，與對比實施例比較，固化時間稍長，機械強度適度，因此，是較理想的液固比。

實施例2：

本實施例中，在溫度25℃、濕度60%環境中，粒徑為50 微米的α-半水硫酸鈣人工骨是由α-半水硫酸鈣粉體和去離子水按1g∶0.25mL的比例混合固化制得。

該α-半水硫酸鈣人工骨的具體制備方法包括如下步驟：

（1）在溫度25℃、濕度60%環境中，向20gα-半水硫酸鈣粉體中按1g∶0.25mL固液比加入5ml蒸餾水，充分攪拌均勻，1min后將α-半水硫酸鈣漿體填入特制的模具中，各制備6個樣品。

（2）采用針尖直徑為1mm的400g錐形維卡測試針(Vicat Needle)測定初凝時間及終凝時間，測試針不能穿透2mm厚樣品的時間為初凝時間，測試針不能在標本表面形成明顯壓痕的時間為終凝時間。每組檢測6個樣品，在25℃、60%濕度環境中進行。

（3）將樣品置于溫度25℃、濕度100%的環境中養護1d、2d、3d、4d、5d后，在生物力學實驗機上對6個樣品進行軸向加壓，測試其抗壓強度。

上述步驟（2）測定的初凝時間為11min-12.5min，終凝時間為20-22.5min。步驟（3）樣品養護1d、2d、3d、4d、5d后測得的抗壓強度（即固化強度）分別為17.54MPa、20.56MPa、30.04MPa、30.37MPa、31.36MPa，α-半水硫酸鈣固化后抗壓強度較高，超過30MPa，接近皮質骨的強度。

按上述1g∶0.25mL固液比混合固化制得的α-半水硫酸鈣人工骨材料，22-28min后可終凝，3天后抗壓強度超過30MPa，與對比實施例比較，固化時間稍長，機械強度適度，因此，是較理想的液固比。

實施例3：

本實施例中，在溫度25℃、濕度60%環境中，粒徑為80 微米的α-半水硫酸鈣人工骨是由α-半水硫酸鈣粉體和去離子水按1g∶0.35mL的比例混合固化制得。

該α-半水硫酸鈣人工骨的具體制備方法包括如下步驟：

（1）在溫度25℃、濕度60%環境中，向20gα-半水硫酸鈣粉體中按1g∶0.35mL固液比加入7ml蒸餾水，充分攪拌均勻，1min后將α-半水硫酸鈣漿體填入特制的模具中， 各制備6個樣品。

（2）采用針尖直徑為1mm的400g錐形維卡測試針(Vicat Needle)測定初凝時間及終凝時間，測試針不能穿透2mm厚樣品的時間為初凝時間，測試針不能在標本表面形成明顯壓痕的時間為終凝時間。每組檢測6個樣品，在25℃、60%濕度環境中進行。

（3）將樣品置于溫度25℃、濕度100%的環境中養護1d、2d、3d、4d、5d后，在生物力學實驗機上對6個樣品進行軸向加壓，測試其抗壓強度。

上述步驟（2）測定的初凝時間為12min-15min，終凝時間為23-25min。步驟（3）樣品養護1d、2d、3d、4d、5d后測得的抗壓強度（即固化強度）分別為16.54MPa、19.56MPa、30.02MPa、30.27MPa、31.06MPa，α-半水硫酸鈣固化后抗壓強度較高，超過30MPa，接近皮質骨的強度。

按上述1g∶0.35mL固液比混合固化制得的α-半水硫酸鈣人工骨材料，23-25min后可終凝，3天后抗壓強度超過30MPa，與對比實施例比較，固化時間稍長，機械強度適度，因此，是較理想的液固比。

實施例4：

本實施例中，在溫度25℃、濕度60%環境中，粒徑為113 微米的α-半水硫酸鈣人工骨是由α-半水硫酸鈣粉體和去離子水按1g∶0.4mL的比例混合固化制得。

該α-半水硫酸鈣人工骨的具體制備方法包括如下步驟：

（1）在溫度25℃、濕度60%環境中，向20gα-半水硫酸鈣粉體中按1g∶0.4mL固液比加入8ml蒸餾水，充分攪拌均勻，1min后將α-半水硫酸鈣漿體填入特制的模具中， 各制備6個樣品。

（2）采用針尖直徑為1mm的400g錐形維卡測試針(Vicat Needle)測定初凝時間及終凝時間，測試針不能穿透2mm厚樣品的時間為初凝時間，測試針不能在標本表面形成明顯壓痕的時間為終凝時間。每組檢測6個樣品，在25℃、60%濕度環境中進行。

（3）將樣品置于溫度25℃、濕度100%的環境中養護1d、2d、3d、4d、5d后，在生物力學實驗機上對6個樣品進行軸向加壓，測試其抗壓強度。

上述步驟（2）測定的初凝時間為13min-16min，終凝時間為24-26min。步驟（3）樣品養護1d、2d、3d、4d、5d后測得的抗壓強度（即固化強度）分別為16.04MPa、19.31MPa、29.02MPa、30.07MPa、30.85MPa，α-半水硫酸鈣固化后抗壓強度較高，超過30MPa，接近皮質骨的強度。

按上述1g∶0.4mL固液比混合固化制得的α-半水硫酸鈣人工骨材料，24-26min后可終凝，4天后抗壓強度超過30MPa，與對比實施例比較，固化時間稍長，機械強度適度，因此，是較理想的液固比。

以上所述的實施例對本發明的技術方案進行了詳細說明，應理解的是以上所述僅為本發明的具體實施例，并不用于限制本發明，凡在本發明的原則范圍內所做的任何修改、補充或類似方式替代等，均應包含在本發明的保護范圍之內。