本發明涉及化學、醫用生物材料以及生物醫藥學領域，具體地說是一種生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法。

背景技術：

藥物控制釋放有利于提高藥物療效、降低毒副作用，可減輕病人多次用藥的痛苦，對于提高臨床用藥水平來說具有重大意義，是近年來國際范圍內研究的最熱門的領域之一。長期以來，基于高分子材料的藥物載體一直是藥物控制釋放領域中研究最為活躍的一個體系。以高分子作為藥物載體的釋放體系最早出現在20世紀80年代，Segal等以硅橡膠作為載體材料，將黃體酮裝在硅橡膠微囊中用于計劃生育研究。研究結果表明，藥物在較長時間內緩慢釋放，治療效果令人滿意。但問題是人們發現有機硅材料在長期的使用后會誘發癌變，因而對這類材料的安全性提出了異議。同時，因其非降解特性，硅橡膠在體內不能降解為小分子化合物并被機體吸收或代謝，放置有效期滿后需要二次手術取出。但是由于取出手術要比植入手術困難的多，不但增加了使用成本、給使用者帶來不必要的痛苦，而且難于保證所有使用者均能按期取出。

為了克服上述缺點，科研人員一直致力于研究可生物降解高分子材料，并期望以此作為藥物載體材料，消除二次手術所帶來的的不便。20世紀80年代以來，雖然有幾十種聚合物被提出來作為可降解的生物材料，但是迄今只有少數幾種被美國FDA批準可植入人體，如：聚三亞甲基碳酸酯、聚己內酯、聚乙交酯、聚丙交酯及其共聚物等，已在藥物緩控釋放方面得到初步應用。盡管這些可生物降解線型聚酯可以在體內降解為小分子化合物并被機體吸收，避免了二次手術取出的麻煩，但普遍存在結構不夠穩定的問題，使得載藥體系載藥率低、可控性差，在藥物未完全釋放出來之前，不能保持良好的力學性能而發生崩潰，造成藥物“爆釋”，距離藥物精準控制釋放還有很大的差距，給使用者帶來極大的副作用甚至生命危險，阻礙或限制了它們在藥物緩控釋領域的應用。因此，隨著臨床需求的不斷更新以及基于這些可生物降解線型聚酯的功能性材料在生物醫藥領域的不斷應用和拓展，開發一類結構更為穩定、降解時間可調的新型緩控釋材料勢在必行。生物降解三維網絡聚合物或者生物降解型交聯彈性體具有穩定的三維網絡結構、優良的柔韌性、彈性和模量等其它線型可降解醫用高分子材料所缺乏的機械性能，可以保證藥物載體在降解過程中生成空隙，形成類似海綿狀的空間結構，且在發生較大程度的降解后，仍能保持原始的三維結構和良好的機械性能，為藥物的緩控釋提供有力保證。

中國發明專利申請(公開號：CN 102989044 A)，提供一種可生物降解醫用高分子管材及其制備方法，在采用模內聚合成型法制備可生物降解交聯聚合物管材時，可同時在聚合物過程中直接引入藥物，可得到含藥的可生物降解聚合物管材。其不足之處在于，直接引入藥物只能是不含有羥基基團的藥物或是不含能夠參與聚合反應基團的藥物，一旦藥物的基團參與了聚合反應，將導致藥物失活，進而導致治療效果降低，甚至給使用者帶來生命危險。

中國發明專利申請(公開號：CN 102743329 A，CN 102743328 A)提供一種新型宮內緩控釋給藥系統及其制備方法及一種生物降解材料宮內緩控釋給藥系統及其制備方法，二者制備生物降解交聯聚合物藥芯時，均是將藥物與線型聚合物或星型聚合物混合均勻，使用螺桿擠出機法或模壓法將混合料制成藥芯后采用輻照法進行交聯制備而得。其不足之處在于，輻照交聯同樣會破壞藥物分子的化學結構，進而導致藥物失活，進而導致治療效果降低，甚至給使用者帶來生命危險。

技術實現要素：

針對現有技術中存在的上述技術問題，本發明的目的在于提供一種生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法，能夠有效消除因藥物基團參與聚合反應或者輻照交聯破壞藥物分子結構而導致藥物失活所帶來的負面影響及潛在危害。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種生物降解型緩控釋給藥系統，該系統以一種或兩種以上生物降解型三維網絡聚合物或生物降解型交聯彈性體為藥物載體，系統中的藥物重量含量為大于0至50％。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統，系統中的藥物重量優選含量為10～20％。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統，藥物為激素類藥物、消炎止痛類藥物、抗過敏類藥物、抗生育類藥物、抗腫瘤類藥物、抗老年癡呆類藥物、抗精神分裂類藥物、抗感染類藥物、免疫調節類藥物、抗增生藥、神經鎮靜與神經衰弱治療類藥物或是多肽蛋白質與疫苗類生物藥物。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統，藥物載體制品形狀多樣化，采用線狀、棒狀、管狀、片狀、膜狀、顆粒狀、粉末狀、紡織物體、幾何體或是不規則形狀體。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統，生物降解型三維網絡聚合物為乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙內酯、(R,S)-α-甲基--丙內酯、3-甲基-β-丙內酯、β-芐氧羰基-β-丙內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、α-溴-γ-丁內酯、α-亞甲基-γ-丁內酯、(R)-3-羥基-γ-丁內酯、(R)-(-)-4-羥甲基丁內酯、(S)-(+)-4-羥甲基丁內酯、(S)-(-)-α-羥基-γ-丁內酯、(S)-3-羥基-γ-丁內酯、DL-α-羥基-β,β-二甲基-γ-丁內酯、δ-戊內酯、β-甲基-δ-戊內酯、(R)-4-甲基-δ-戊內酯、DL-β-甲基-β-羥基-δ-戊內酯、(R)-5-甲基-δ-戊內酯、γ-戊內酯、ε-己內酯、δ-己內酯、γ-己內酯、5-羥基己內酯、3-甲基-4-氧代-6-己內酯、3-甲基-ε-己內酯、4-甲基-ε-己內酯、4-乙基-ε-己內酯、4-丙基-ε-己內酯、5-甲基-ε-己內酯、6-甲基-ε-己內酯、γ-庚內酯、7-甲基庚內酯；γ-辛內酯、δ-辛內酯、8-甲基辛內酯、4-羥基-3-甲基-辛內酯、1,4-辛內酯、γ-壬內酯、δ-壬內酯、γ-癸內酯、δ-癸內酯、ε-癸內酯、4-羥基十一酸-γ-內酯、δ-十二內酯、γ-十二內酯、12-甲基-十二內酯、2-亞甲基-4-氧代-12-十二內酯、三亞甲基碳酸酯、5-芐氧基三亞甲基碳酸酯、5-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亞甲基碳酸酯、5-甲基-5-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-羥甲基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亞甲基碳酸酯、2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亞甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亞甲基碳酸酯、2,4-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2,4-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮、1,3-二氧戊環-2-酮、1,4-二氧六環-2-酮、5-芐氧甲基-1,4-二氧六環-2-酮、1,5-二氧雜環庚烷-2-酮、己內酰胺、N-乙酰己內酰胺、N-乙烯基己內酰胺、DL-氨基己內酰胺、3-亞戊烯基-4-丁內酰胺、N-溴己內酰胺、N-甲基己內酰胺、庚內酰胺、(±)-α-氨基-ε-己內酰胺、嗎啉-2,5-二酮、3-甲基嗎啉-2,5-二酮、3-(芐氧羰基乙基)-嗎啉-2,5-二酮、(3S,)-3-(芐氧羰基甲基)嗎啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-(芐氧羰基甲基)-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、(3s,6RS)-3-[4-(芐氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-對甲氧芐基硫代羥甲基-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、3-N-芐氧羰基賴氨?；?嗎啉-2,5-二酮、6-異丙基-嗎啉-2,5-二酮、6-異丙基-3-甲基-嗎啉-2,5-二酮、馬來酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亞甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3,3-四亞甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、2,2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-環內酸酐、2-甲氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、5,5-二甲基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷雜環己烷-2-酮、亞乙基乙基磷酸酯EEP、亞乙基異丁基磷酸酯EIBP、亞乙基十二烷基磷酸酯ELP、亞乙基十八烷基磷酸酯ESP及其衍生物的交聯均聚物或交聯共聚物中的一種或兩種以上；

生物降解型交聯彈性體為多元芳香酸和聚己內酯二醇的網絡聚酯、聚癸二酸甘油酯、聚檸檬酸辛二醇酯、聚癸二酸-乙二醇-甘油酯、羥基烷酸改性聚羥基烷基酸、聚乙二醇/聚對苯二甲酸類嵌段共聚物、聚對苯二甲酸丁二醇酯-co-聚對苯二甲酸環己烷二甲醇酯-b-聚乙二醇、聚醚酯酰胺、聚肽、聚原酸酯、熱塑性淀粉基生物彈性體、熱固性聚酯彈性體、熱固性聚氨酯彈性體、熱固性聚醚酯彈性體中的一種或兩種以上。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統的制備方法，采用溶脹法制備，包括如下步驟：

(1)將藥物溶于有機溶劑，配制濃度可控的藥物溶液；

(2)將藥物載體制品置于藥物溶液中，充分攪拌，利用藥物載體的溶脹特性將藥物溶液吸收至載體材料內部；

(3)脫除有機溶劑，得到生物降解型緩控釋給藥系統。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統的制備方法，根據需要對生物降解型緩控釋給藥系統進行表面涂層，涂層成分為乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙內酯、(R,S)-α-甲基--丙內酯、3-甲基-β-丙內酯、β-芐氧羰基-β-丙內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、α-溴-γ-丁內酯、α-亞甲基-γ-丁內酯、(R)-3-羥基-γ-丁內酯、(R)-(-)-4-羥甲基丁內酯、(S)-(+)-4-羥甲基丁內酯、(S)-(-)-α-羥基-γ-丁內酯、(S)-3-羥基-γ-丁內酯、DL-α-羥基-β,β-二甲基-γ-丁內酯、δ-戊內酯、β-甲基-δ-戊內酯、(R)-4-甲基-δ-戊內酯、DL-β-甲基-β-羥基-δ-戊內酯、(R)-5-甲基-δ-戊內酯、γ-戊內酯、ε-己內酯、δ-己內酯、γ-己內酯、5-羥基己內酯、3-甲基-4-氧代-6-己內酯、3-甲基-ε-己內酯、4-甲基-ε-己內酯、4-乙基-ε-己內酯、4-丙基-ε-己內酯、5-甲基-ε-己內酯、6-甲基-ε-己內酯、γ-庚內酯、7-甲基庚內酯；γ-辛內酯、δ-辛內酯、8-甲基辛內酯、4-羥基-3-甲基-辛內酯、1,4-辛內酯、γ-壬內酯、δ-壬內酯、γ-癸內酯、δ-癸內酯、ε-癸內酯、4-羥基十一酸-γ-內酯、δ-十二內酯、γ-十二內酯、12-甲基-十二內酯、2-亞甲基-4-氧代-12-十二內酯、三亞甲基碳酸酯、5-芐氧基三亞甲基碳酸酯、5-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亞甲基碳酸酯、5-甲基-5-芐氧羰基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-羥甲基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亞甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亞甲基碳酸酯、2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亞甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亞甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亞甲基碳酸酯、2,4-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2,4-二氧雜螺[5.5]十一烷-3-酮、1,3-二氧戊環-2-酮、1,4-二氧六環-2-酮、5-芐氧甲基-1,4-二氧六環-2-酮、1,5-二氧雜環庚烷-2-酮、己內酰胺、N-乙酰己內酰胺、N-乙烯基己內酰胺、DL-氨基己內酰胺、3-亞戊烯基-4-丁內酰胺、N-溴己內酰胺、N-甲基己內酰胺、庚內酰胺、(±)-α-氨基-ε-己內酰胺、嗎啉-2,5-二酮、3-甲基嗎啉-2,5-二酮、3-(芐氧羰基乙基)-嗎啉-2,5-二酮、(3S,)-3-(芐氧羰基甲基)嗎啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-(芐氧羰基甲基)-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、(3s,6RS)-3-[4-(芐氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-對甲氧芐基硫代羥甲基-6-甲基-嗎啉-2,5-二酮、3-N-芐氧羰基賴氨?；?嗎啉-2,5-二酮、6-異丙基-嗎啉-2,5-二酮、6-異丙基-3-甲基-嗎啉-2,5-二酮、馬來酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亞甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3,3-四亞甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、2,2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-環內酸酐、2-甲氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、5,5-二甲基-2-氧-1,3,2-二氧磷雜環戊烷、5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷雜環己烷-2-酮、亞乙基乙基磷酸酯EEP、亞乙基異丁基磷酸酯EIBP、亞乙基十二烷基磷酸酯ELP、亞乙基十八烷基磷酸酯ESP及其衍生物的均聚物或共聚物的一種或兩種以上，涂層厚度為2mm以下；或者，將生物降解型緩控釋給藥系統裝于膠囊內。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統的制備方法，步驟(1)中，藥物溶液濃度可控，藥物濃度優選為1～10mg/ml。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統的制備方法，藥物載體的形狀及尺寸隨意調節，載藥量隨之可控。

所述的生物降解型緩控釋給藥系統的應用，該系統用于手術縫合線、防粘連膜、組織工程支架、皮下植入劑、避孕埋植劑、經透皮或吸入給藥。

本發明的優點及有益效果是：

1、本發明的生物降解型緩控釋給藥系統，可提供尺寸穩定性良好的藥物載體，在發生較大程度的降解后，仍能保持原始的三維結構和良好的機械性能，為藥物的緩控釋提供有力保證，可有效消除線性載體的降解所產生的藥物“爆釋”效應。

2、本發明的生物降解型緩控釋給藥系統，制品形狀多樣化，適合應用于不同需求的臨床應用。

3、本發明的生物降解型緩控釋給藥系統，采用溶脹載藥的方式可將各類藥物負載于藥物載體，擴大可使用藥物種類；同時，溶脹載藥能夠有效消除因藥物基團參與聚合反應或者輻照交聯破壞藥物分子結構，而導致藥物失活所帶來的負面影響及潛在危害。

4、本發明的生物降解型緩控釋給藥系統的載藥量可根據臨床需要，通過藥物載體的形狀、尺寸及藥業濃度可隨意調節。

5、本發明的生物降解型緩控釋給藥系統，載藥方式操作簡單靈活。

附圖說明

圖1(a)-圖1(b)為本發明中以聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物為藥物載體制備的生物降解型緩控釋給藥系統的掃描電鏡圖片。其中，圖1(a)為清洗后樣品的表面形貌；圖1(b)為橫截面形貌。

圖2是以聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物為藥物載體制備的生物降解型緩控釋給藥系統的孕二烯酮釋放曲線。

具體實施方式

現給出下列實施例以便本領域技術人員更容易理解和實施本發明，但它們不應被視為限制本發明的范圍，而僅是其示例和代表。有關研究人員根據上述發明內容對本發明做出一些分本質的改進和調整，仍屬于本發明的保護范圍。

實施例1

本實施例中，生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法如下：

準確稱量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置濃度為2mg/ml的藥物溶液；將長度20mm、直徑3mm的聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物棒材(其重量為150mg)置于藥物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到載藥量為20mg孕二烯酮的生物降解型緩控釋給藥系統。

如圖1(a)-圖1(b)所示，本發明聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物為藥物載體制備的生物降解型緩控釋給藥系統，具有如下特點：清洗后，系統表面無藥物富集及析出現象，過載藥植入劑的斷面形態可以看出，其內部比較疏松，藥物晶體能夠均勻分散其中，達到良好的載藥效果。

實施例2

本實施例中，生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法如下：

準確稱量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置濃度為2mg/ml的藥物溶液；將長度30mm、直徑3mm的聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物棒材(其重量為225mg)置于藥物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到載藥量為30mg孕二烯酮的生物降解型緩控釋給藥系統。

實施例3

本實施例中，生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法如下：

準確稱量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置濃度為2mg/ml的藥物溶液；將長度20mm、直徑3mm的聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物棒材(其重量為150mg)置于藥物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，表面噴涂厚度為0.5mm聚三亞甲基碳酸酯，干燥至恒重后得到載藥量為20mg孕二烯酮的生物降解型緩控釋給藥系統。

實施例4

本實施例中，生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法如下：

準確稱量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置濃度為2mg/ml的藥物溶液；將長度20mm、外徑3mm、內徑為2mm的聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物管材(其重量為80mg)置于藥物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到載藥量為10mg孕二烯酮的生物降解型緩控釋給藥系統。

實施例5

本實施例中，生物降解型緩控釋給藥系統及其制備方法如下：

準確稱量150mg布洛芬溶解于50ml氯仿中，配置濃度為3mg/ml的藥物溶液；將粒徑為2mm、重量分別為50mg的聚三亞甲基碳酸酯三維網絡聚合物顆粒及聚己內酯三維網絡聚合物顆粒置于藥物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，裝于聚己內酯膠囊內，得到載藥量為16mg布洛芬的生物降解型緩控釋給藥系統。

實施例6

將實施例1得到的生物降解型緩控釋給藥系統使用去離子水及無水乙醇清洗若干次，以除去富集在系統表面的藥物。將干燥后的生物降解型緩控釋給藥系統浸泡于20ml蒸餾水，在37±1℃條件下恒溫振搖，振頻為65次/分，每24小時換一次溶液，用高效液相色譜儀測試溶液中的藥物含量。藥物釋放時間16天，釋放速度約為120微克/天，結果見圖2。

從圖2可以看出，實施例1得到的生物降解型緩控釋給藥系統釋藥效果明顯，可以實現對孕二烯酮的緩慢釋放，且后期釋放趨于平穩，具有良好的緩控釋藥物的性能。

實施例結果表明，本發明制備的生物降解型緩控釋給藥系統，工藝簡單，易于操作，給藥系統的載藥量可通過改變載體材料制品的形狀、尺寸及藥液濃度等參數實現。該系統具有良好的生物降解性能、生物相容性以及藥物緩控釋放的作用，在組織工程以及藥物緩釋領域具有較高的應用前景，可用于手術縫合線、防粘連膜、組織工程支架、皮下植入劑、避孕埋植劑、經透皮或吸入給藥疾病的預防與治療等。