本發明涉及一種pi3k/mtor抑制劑在制備治療胰腺癌的藥物中的用途。

背景技術：

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90％為起源于腺管上皮的導管腺癌。2000年～2011年中國胰腺癌發病率和死亡率明顯上升。5年生存率<1％，是預后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術死亡率較高，而治愈率很低。本病發病率男性高于女性，男女之比為1.5～2:1，男性患者遠較絕經前的婦女多見，絕經后婦女的發病率與男性相仿。

cn103282363a公開了一類pi3k/mtor雙重抑制劑，它們對pi3k和mtor激酶具有很強的抑制作用，其中包括下式(i)所示的化合物，其化學名為1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲，還指出了此類化合物可能應用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。

cn103261198a公開了一類hedgehog信號通路抑制劑，其中包括如下式(ii)的化合物，其化學名為n-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基)-1-甲基環丙基甲酰胺，并公開了hedgehog信號通路可能與膠質母細胞瘤、基底細胞癌以及胰腺癌有關。

但上述文獻均沒有公開特定的pi3k/mtor與hedgehog抑制劑的組合能否用于胰腺癌的治療。

技術實現要素：

本發明驚奇地發現，pi3k/mtor抑制劑對于胰腺癌具有良好的治療效果。在本發明優選的實施方案中，所述的pi3k/mtor抑制劑為如下的式(i)所示化合物或其可藥用鹽。本發明中，所述的pi3k/mtor抑制劑的用量可以在0.1－1000mg/kg，優選1－100mg/kg，更優選5－20mg/kg，所述的用量以化合物(i)的形式計量。

在本發明優選的實施方案中，所述的pi3k/mtor抑制劑與hedgehog信號通路抑制劑聯合使用，二者聯用，對于胰腺癌效果更佳，特別優選地，所述的hedgehog信號通路抑制劑為如下式(ii)所示化合物或其可藥用鹽。本發明中，所述的hedgehog信號通路抑制劑的用量可以在1－1000mg/kg，優選5－500mg/kg，更優選10－200mg/kg，最優選20－150mg/kg，所述的用量以化合物(ii)的形式計量。本發明中，聯合使用指是是兩種或多種藥物在同一給藥周期內都施予給藥對象，但二者是否同時施用則不受限制，可以有先有后，可以有一定的時間間隔。

本發明中的式(i)、式(ii)化合物的可藥用鹽可以選自本領域公知的各種無機酸或有機酸鹽。

式(i)和(ii)化合物或它們的藥學上可接受的鹽也可以與藥學上可接受的載體一起制成本領域熟知的組合物形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑等。本發明還涉及含有選自式(i)和式(ii)化合物或者它們的藥學上可接受的鹽的組合物在制備治療前述胰腺癌的藥物中的用途。

附圖說明

圖1顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效。

圖2顯示化合物(i)、(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效(腫瘤照片)。

具體實施方式

以下結合實施例用于進一步描述本發明，但這些實施例并非限制本發明的范圍。

實施例1：評價化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效。

1受試藥物

受試化合物(i)、化合物(ii)分別參照cn103282363a和cn103261198a公開的內容合成。配制方法：化合物(i)用70％peg400配制，化合物(ii)用30％peg400配制。

2實驗動物

balb/ca-nude裸小鼠，6-7周，♀，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號：scxk(滬)2007－0005。飼養環境：spf級。

3實驗步驟

裸小鼠皮下接種人胰腺癌bxpc-3細胞，待腫瘤生長至100-200mm³后，將動物隨機分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數據。腫瘤體積(v)計算公式為：

v＝1/2×a×b²其中a、b分別表示長、寬。

t/c(％)＝(t-t0)/(c-c0)×100其中t、c為實驗結束時的腫瘤體積；t0、c0為實驗開始時的腫瘤體積。

4結果

化合物(ii)(75mg/kg,po,qd×16)和化合物(i)(10mg/kg,po,qd×16)單用均對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生長有一定抑制作用，抑瘤率分別為33％和40％；二者合用，抑瘤作用明顯增強，抑瘤率達到77％，明顯強于二藥單用療效)。

表1化合物(i)、化合物(ii)單用或二者合用對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤的療效

d0:第一次給藥時間。p值指與對照相比；*p<0.05vs化合物(i)+化合物(ii),student’st’檢驗。對照組n＝10，治療組n＝6。

5結論

化合物(i)和(ii)單用均對人胰腺癌bxpc-3裸小鼠移植瘤生長有一定抑制作用，二者合用，抑瘤作用明顯增強。