本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的藥物組合物以及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
高尿酸血癥是由于嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少使血尿酸升高的病變，是痛風(fēng)病理發(fā)病進(jìn)程中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，治療高尿酸血癥主要有減少尿酸生成和增加尿酸排泄兩條途徑。苯溴馬隆是我國臨床常用的促尿酸排泄藥物，主要通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄，其不良反應(yīng)是可能引起肌痛、肝細(xì)胞損害、腎功能異常、肌酸磷酸激酶升高等。因此需要研發(fā)能夠代替苯溴馬隆的治療痛風(fēng)的新藥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種治療痛風(fēng)的藥物組合物。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療痛風(fēng)的藥物組合物，該藥物組合物含有具有下式創(chuàng)新結(jié)構(gòu)的活性成分：
優(yōu)選地，r1可以選自以下取代或未取代的基團(tuán)：直鏈或支鏈(c1-c12)烷基、環(huán)(c3-c6)烷基、芳基、芳(c1-c12)烷基、雜芳基、雜芳(c1-c12)烷基、苯基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或酰基。
優(yōu)選地，r1為苯環(huán)。
更優(yōu)選地，所述藥物組合物可以制成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、滴丸、顆粒劑等不同形式的口服固體制劑和合劑、糖漿劑、乳劑等不同形式的口服液體制劑。
本發(fā)明還提供化合物在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途，所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：
優(yōu)選地，r1可以選自以下取代或未取代的基團(tuán)：直鏈或支鏈(c1-c12)烷基、環(huán)(c3-c6)烷基、芳基、芳(c1-c12)烷基、雜芳基、雜芳(c1-c12)烷基、苯基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或酰基。
優(yōu)選地，r1為苯環(huán)。
更優(yōu)選地，化合物作為活性成分在藥物制劑中的含量為18-40％。
本發(fā)明藥物可以降低痛風(fēng)患者的血尿酸，同時(shí)增強(qiáng)經(jīng)由尿液排泄尿酸的腎臟處理能力，可以作為目前臨床上廣泛使用的苯溴馬隆的替代藥物。
具體實(shí)施方式
通過實(shí)施例建立痛風(fēng)模型來具體說明本發(fā)明藥物的作用效果。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明藥物的表征
1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ/ppm＝11.89(br,1h),11.31(br,1h),8.29～8.26(br,2h),7.62～7.52(m,4h),7.07～7.04(br,1h),6.97(s,1h),ms-esi:計(jì)算值278；發(fā)現(xiàn)值：279(m+h)
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明藥物治療痛風(fēng)的效果
模型制備分組及給藥
將雄性wistar大鼠隨機(jī)分為空白組10只和造模組。空白組給予普通大鼠顆粒飼料飼喂；造模組參考文獻(xiàn)(陳瞳，崔凌凌，土希波，等.高尿酸血癥大鼠模型的建立及其腎臟損傷觀察[j].山東醫(yī)藥，2013,53(43):29-31.)，將腺嘌呤用蒸餾水溶解成4g/l的懸濁液；將羧甲基纖維素鈉粉用生理鹽水配成8g/l的乳狀溶液，再加入氧嗪酸鉀配成終濃度為25g/l的乳懸液。將造模組大鼠給予10％酵母飼料，于20:00灌胃給予腺嘌呤懸濁液100mg/(kg·d)，同時(shí)分2次(9:00與19:00)腹部皮下注射上述乳懸液每次100mg/kg，連續(xù)14天，以制備高尿酸血癥模型。造模前所有大鼠內(nèi)眥靜脈采血，置于1.5ml離心管中，3500r/min離心15min，得血清；造模第14天，給藥后第6h所有大鼠內(nèi)眥靜脈采血，置于1.5ml離心管中，3500r/min離心15min，得血清。用自動(dòng)生化分析儀測定血尿酸，與空白組比較造模大鼠血尿酸均顯著升高(p<0.01)，提示高尿酸血癥大鼠造模成功。將造模成功大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組、苯溴馬隆組、本發(fā)明藥物組，每組10只。空白組給予20ml/(kg·d)生理鹽水灌胃，模型組給予20ml/(kg·d)生理鹽水灌胃，苯溴馬隆組給予苯溴馬隆膠囊20mg/(kg·d)灌胃，本發(fā)明藥物組給予實(shí)施例1藥物20mg/(kg·d)灌胃。連續(xù)21天。
觀察指標(biāo)及方法
分別于造模前、造模14天和給藥后的第7、14、21天10:00，腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg麻醉各組大鼠，內(nèi)眥靜脈采血約2ml，將采取的新鮮血加入含肝素抗凝的試管中，混勻，4℃，3500r/min離心15min，收取上清液(血清)，采用全自動(dòng)生化分析儀測定血尿酸濃度。造模前、造模14天和給藥后第7、14、21天，用鼠代謝籠收集大鼠24h尿液，測定24h尿量、尿尿酸濃度，計(jì)算24h尿酸總量，24h尿酸總量＝24h尿量×尿尿酸濃度。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用spss17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。數(shù)據(jù)用
各組大鼠不同時(shí)間血尿酸濃度(μmol/l)比較
與空白組比較，造模前各組大鼠血尿酸濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，造模第14天各組大鼠血尿酸均顯著升高(p<0.01)，給藥后各時(shí)間點(diǎn)模型組血尿酸均顯著升高(p<0.01)。
與模型組比較，給藥后各時(shí)間點(diǎn)苯溴馬隆組和本發(fā)明藥物組血尿酸均顯著降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發(fā)明藥物組血尿酸升高(p<0.05)。與本組造模14天比較，苯溴馬隆組給藥后各時(shí)間點(diǎn)血尿酸顯著降低，本發(fā)明藥物組給藥14、21天血尿酸顯著降低(p<0.05)。
各組大鼠不同時(shí)間24h尿量(ml)比較
下表顯示：與空白組比較，造模前后及給藥14、21天，各組大鼠24h尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。與模型組比較，給藥7天苯溴馬隆組24h尿量降低，本發(fā)明藥物組24h尿量升高(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發(fā)明藥物組24h尿量升高(p<0.05)。與造模14天比較，苯溴馬隆組給藥后各時(shí)間點(diǎn)24h尿量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，本發(fā)明藥物組給藥后各時(shí)間點(diǎn)24h尿量均明顯升高(p<0.05)。
各組大鼠不同時(shí)間尿尿酸濃度(μmol/l)比較
下表顯示：與空白組比較，造模前各組大鼠尿尿酸濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，造模14天各組大鼠尿尿酸濃度均顯著升高(p<0.01)，給藥后各時(shí)間點(diǎn)模型組尿尿酸濃度均升高(p<0.01)。與模型組比較，給藥后各時(shí)間點(diǎn)苯溴馬隆組和本發(fā)明藥物組尿尿酸濃度均明顯降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發(fā)明藥物組尿尿酸濃度降低(p<0.05)。與造模14天比較，苯溴馬隆組和本發(fā)明藥物組給藥后各時(shí)間點(diǎn)尿尿酸濃度降低(p<0.05)。
各組大鼠不同時(shí)間24h尿酸總量(μmol/l)比較
與空白組比較，造模前各組大鼠24h尿酸總量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，造模后各組大鼠24h尿酸總量均顯著升高(p<0.01)，給藥后各時(shí)間點(diǎn)模型組24h尿酸總量均顯著升高(p<0.01)。與模型組比較，給藥后各時(shí)間點(diǎn)苯溴馬隆組和本發(fā)明藥物組24h尿酸總量有不同程度降低(p<0.05)。與苯溴馬隆組比較，給藥7天本發(fā)明藥物組24h尿酸總量降低(p<0.05)。與本組造模14天比較，苯溴馬隆組和本發(fā)明藥物組給藥后各時(shí)間點(diǎn)24h尿酸總量顯著降低(p<0.05)。