專利名稱：一種吡唑并嘧啶酮化合物的鹽、多晶型物及其藥物組合物、制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基} -3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z)的鹽及多晶型物，以及含它們的藥物組合物，用于制備各種鹽及多晶型的方法及其在制備藥物組合物中的用途。
背景技術：
國際申請案W094/28902(CN1124926A)公開了一類吡唑并[4，3_d]嘧啶-7-酮衍生物作為cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑治療勃起功能障礙的用途，其后W002/27848 (CN1325398 T)公開了另一系列吡唑并[4，3_d]嘧啶_7_酮衍生物，具有強的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。也可用于PDE酶相關疾病的治療。國際申請案W02007056955公開了一系列具有Η)Ε5抑制活性的化合物，在體外酶抑制劑篩選試驗中表現了對TOE5酶極高的活性和選擇性。其中包括化合物I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物Z，W02007056955的實施例80)，
其結構式如下
權利要求
1.一種如下通式(I)所示的I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶_7_酮的鹽及其藥學上可接受的多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結晶、無水物或無定形形式
2.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物，其中，X為馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、水楊酸、乙酰水楊酸、天門冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、維C酸、沒食子酸、杏仁酸、蘋果酸、山梨酸、三氟乙酸、牛磺酸、高牛磺酸、2-羥基乙磺酸、肉桂酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
3.根據權利要求2所述的通式(I)所示的化合物，其中，X為馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、甲磺酸、鹽酸、硝酸或硫酸。
4.根據權利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，該化合物為當X為馬來酸時所形成的晶型A，所述晶型A具有至少一個在衍射角2Θ為6.30° ±0.2°、20. 18° ±0.2°、22.30° ±0.2° 或 24. 02° ±0.2° 處的 X-射線衍射峰。
5.根據權利要求4所述的通式(I)所示的化合物，當X為馬來酸時所形成的晶型A，所述晶型A表現出如圖2所示的X-射線粉末衍射圖譜。
6.根據權利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，該化合物為當X為馬來酸時所形成的無定形物，所述無定形物表現出如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜。
7.根據權利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，該化合物為當X為琥珀酸時所形成的晶型I，所述晶型I具有至少一個在衍射角2 Θ為6. 42° ±0.2°、8. 00° ±0.2°、18.34° ±0. 2° 和 24. 56° ±O. 2° 處的 X-射線衍射峰。
8.根據權利要求7所述的通式(I)所示的化合物，當X為琥珀酸時所形成的晶型I，所述晶型I表現出如圖5所示的X-射線粉末衍射圖譜。
9.根據權利要求3所述的通式(I)所示的化合物，其中，該化合物為當X為甲磺酸時所形成的晶型I，所述晶型I具有至少一個在衍射角2 Θ為6. 62° ±0.2° >17. 94° ±0.2°、22. 24。±0. 2° 和 26. 45。±0. 2° 處的 X-射線衍射峰。
10.根據權利要求9所述的通式(I)所示的化合物，當X為甲磺酸時所形成的晶型I，所述晶型I表現出如圖6所示的X-射線粉末衍射圖譜。
11.根據權利要求I 3所述的通式(I)所示的化合物，其中，該化合物為當X為鹽酸時所形成的晶型I、II、III或IV，所述晶型I具有至少一個在衍射角2Θ為7.21° ±0.2°、8.05° ±0.2°、12.44° ±0.2°和16. 32 ° ±0.2°處的X-射線衍射峰；所述晶型II 具有至少一個在衍射角 2 Θ 為 6. 21 ° ±0.2°、19.28° ±0.2°、20.79° ±0.2°和24.45° ±0.2°處的X-射線衍射峰；所述晶型III具有至少一個在衍射角2Θ為7.22° ±0.2°、16. 64 ° ±0.2°、24. 86 ° ±0.2° 和 25. 48。±0.2° 處的 X-射線衍射峰；所述晶型IV具有至少一個在衍射角2 Θ為7.41° ±0.2° ,7. 64 ° ±0.2°、17.55。±0. 2° 和 25. 83° ±0. 2° 處的 X-射線衍射峰。
12.根據權利要求11所述的通式(I)所示的化合物，當X為鹽酸時所形成的晶型I、II、III或IV，所述晶型I表現出如圖8所示的X-射線粉末衍射圖譜；所述晶型II表現出如

圖10所示的X-射線粉末衍射圖譜；所述晶型III表現出如圖12所示的X-射線粉末衍射圖譜；所述晶型IV表現出如圖14所示的X-射線粉末衍射圖譜。
13.一種權利要求I所述的通式(I)所示化合物的制備方法，其中，按如下方法之一進行制備 方法一 1)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氫-7Η-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶劑中，配成溶液a; 2)將相應的酸X溶于乙溶劑，配成溶液b; 3)將溶液a加入溶液b，或將溶液b加入溶液a，制得混合溶液，從混合溶液中分離得到通式(I)所示化合物； 方法二 1)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于甲溶劑，配成溶液a; 2)直接在溶液a中加入相應的酸X，再從溶液中分離得到通式(I)所示化合物； 方法二 1)將相應的酸X溶于乙溶劑，配成溶液b; 2)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-I，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮直接加入到溶液b中，再從溶液中分離得到通式(I)所示化合物； 所述甲、乙溶劑各自獨立地為選自水和非水溶劑中的一種或多種； 所述相應的酸X的定義與權利要求I中X的定義相同。
14.一種權利要求I所述的通式(I)所示化合物的多晶型物的制備方法，其中按如下方法之一進行制備 方法一 1)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮溶于丙溶劑，配成溶液C ; 2)相應的酸X溶于丁溶劑，配成溶液D； 3)將溶液C加入溶液D，或將溶液D加入溶液C，或者直接在溶液C中加入相應的酸X， 制得混合溶液E ； 4)非必需地，在混合溶液E中可加入戊溶劑；5)靜置使目標物析出，或攪拌使目標物析出，或向步驟4)制備的溶液中加入相應的晶種使其析出； 方法二 1)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-l-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的鹽溶于丙溶劑，配成溶液F ; 2)非必需地，在溶液F中可加入戊溶劑； 3)靜置使目標物緩慢析出，或攪拌使目標物析出，或向步驟2)制備的溶液中加入相應的晶種使其析出； 方法二 1)將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[I-甲基-I-(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的鹽懸浮于丙溶劑，配成混懸液G ； 2)非必需地，在溶液G中可加入戊溶劑； 3)加熱、攪拌，放冷使目標物析出，或向步驟2)制備的溶液中加入相應的晶種使其析出； 所述丙、丁、戊溶劑各自獨立地為選自水和非水溶劑中的一種或多種； 所述相應的酸X的定義與權利要求I中X的定義相同。
15.根據權利要求13 14中任一項所述的制備方法，所述非水溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、乙醚、丙醚、異丙醚、石油醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、丙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧六環、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙基甲酮、正戊烷、正己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸、丙酸、乙腈或丙腈。
16.根據權利要求14所述通式(I)所示的制備方法，當X為馬來酸時，其制備方法為將I-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[l-甲基-1_(2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮懸浮于醇中，加熱至65°C，加入馬來酸，加熱，非必需地加入活性碳脫色，將得到的濾液于室溫下靜置或攪拌，即有固體析出，再分離，得到I-甲基-5- {2-丙氧基-5-[ [I-甲基-I- (2-吡咯烷-I-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3_丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的馬來酸鹽的晶型A。
17.一種藥物組合物，其包含根據權利要求I 12中任一項所述的化合物和藥學上可接受的輔料。
18.根據權利要求I 12中任一項所述的化合物在制備用于預防或治療與TOE5酶相關的疾病的藥物中的用途。
19.根據權利要求18所述的用途，所述與TOE5酶相關的疾病為勃起功能障礙、肺動脈高壓、雌性的性功能障礙、早產、痛經、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不穩定的和變異型心絞痛、高血壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化、中風、周圍血管疾病、雷諾氏癥、炎癥性疾病、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼或者特征為腸蠕動障礙的疾病。
全文摘要
本發明涉及一種如下通式(I)所示的新型吡唑并嘧啶酮化合物的鹽，及其藥學上可接受的多晶型物、溶劑化物、水合物、脫水物、共結晶、無水物或無定形形式，以及包含它們的藥物組合物和藥物單元劑型，其中，X表示有機酸或無機酸，優選馬來酸、琥珀酸、鹽酸、甲磺酸等本發明另外涉及該吡唑并嘧啶酮化合物的共結晶或復合物，以及包含它們的藥物組合物。本發明還涉及制備上述物質的方法，它們的用途、以及包含這些鹽和晶型的藥物制劑。
文檔編號A61P9/00GK102952138SQ20111023658
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月17日 優先權日2011年8月17日
發明者李劍峰, 田廣輝, 王震, 索瑾, 蔣翔銳, 劉正, 楊小軍, 謝竹, 趙顯國, 朱維良, 蔣華良, 沈敬山 申請人:上海特化醫藥科技有限公司, 中國科學院上海藥物研究所, 山東特琺曼醫藥原料有限公司