本申請是申請日為2014年2月1日的中國專利申請201480003130.9“用可溶性焦磷酸鐵治療鐵缺乏癥的方法”的分案申請。本申請要求2013年2月1日提交的美國臨時專利申請號61/759,531的優先權，所述申請以引用的方式整體并入本文。本發明提供治療鐵缺乏癥、改善紅細胞生成、并且從而降低或消除對用于實現或維持患有貧血的受試者中目標血紅蛋白水平的紅細胞生成刺激劑的需要的方法，所述方法包括通過口服或胃腸外途徑以有效維持或增加所述受試者中的hgb水平的量施用可溶性焦磷酸鐵。
背景技術：
：貧血是特征在于伴發炎癥的疾病狀態的常見臨床特征，所述疾病狀態如癌癥、自身免疫性疾病、慢性感染和慢性腎病(ckd)。ckd患者的貧血就起源而言是多因性的(babitt和lin,j.am.soc.nephrol.23:1631,1634,2012)。先前將ckd的貧血主要歸因于由患病腎臟產生紅細胞生成素(erythropoietin)受損害。用重組人紅細胞生成素或其它紅細胞生成刺激劑(esa)進行治療部分改善貧血，但可能伴有不利作用，包括高血壓惡化、癲癇發作和透析通路凝血。此外，當施用以實現血紅蛋白(hgb)水平>11g/dl時，esa可導致死亡、不利心血管事件和中風的風險增加。因此，重要的是檢測和處理導致ckd患者的貧血或使ckd患者的貧血惡化的其它病因學因素，以使得最小劑量的esa可在任何個體患者中用于治療貧血以及防止對輸血的需要，同時使與使用esa相關的風險最小化。鐵缺乏癥是ckd患者的貧血的主要促成因素。鐵儲存物耗盡的絕對鐵缺乏癥可通過靜脈內施用鐵來矯正。然而，在炎癥性貧血的環境下(如在ckd患者中)，靜脈內鐵的功效受損，因為靜脈內施用的鐵-碳水化合物復合物在鐵調素(hepcidin)的作用下被捕獲在網狀內皮系統(res)中，所述鐵調素是在炎癥狀態下自肝細胞釋放的肽(babitt和lin,j.am.soc.nephrol.23:1631,1634,2012)。此導致網狀內皮阻斷并且從而導致功能性鐵缺乏癥狀態。因此，存在對增加或維持血紅蛋白(hgb)水平、同時降低施用以實現或維持hgb水平的esa劑量的治療貧血的方法需要。技術實現要素：施用可溶性焦磷酸鐵(sfp)將克服血液透析依賴性ckd患者(ckd-hd)患者的絕對鐵缺乏癥與功能性鐵缺乏癥兩者，并且可顯著降低治療這些ckd患者所需的esa的量。sfp-鐵直接結合去鐵轉鐵蛋白，從而直接遞送sfp-鐵至骨髓，從而繞過res(gupta等jamsocnephrol2010;21(renalweek2010摘要增刊):429a,2010)。本發明提供降低或消除用以增加或維持患有貧血的受試者中的hgb水平的esa劑量的方法。實施例1中所述的研究證明胃腸外施用sfp(例如胃腸外施用110μg/lsfp)導致在施用sfp之前施用的esa劑量降低多達約50%，同時維持或增加hgb水平。本發明提供降低或消除用于實現或維持患有貧血的受試者中的目標血紅蛋白水平的紅細胞生成刺激劑(esa)劑量的治療鐵缺乏癥的方法，所述方法包括(a)向所述受試者施用有效增加所述受試者的血紅蛋白水平的劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(sfp)，以及(b)在施用sfp之后，(i)向所述受試者施用小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少15%的劑量的esa，或(ii)中斷施用esa。esa劑量可通過胃腸外或口服遞送來施用。本發明提供降低或消除用于維持患有貧血的受試者中血紅蛋白(hgb)水平的紅細胞生成刺激劑(esa)劑量的方法，所述方法包括(a)向所述受試者施用有效增加所述受試者的hgb水平的劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(sfp)，以及(b)在施用sfp之后，(i)向所述受試者施用小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少15%的劑量的esa，(ii)中斷施用esa。esa劑量可通過胃腸外或口服遞送來施用。本發明還提供延遲或預防鐵缺乏癥以及延遲或防止對施用一定劑量的紅細胞生成刺激劑(esa)來實現或維持患有鐵損失或鐵缺乏癥的受試者中的目標血紅蛋白水平的需要的方法，所述方法包括(a)向所述受試者施用有效增加所述受試者的血紅蛋白水平的治療有效劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(sfp)，以及(b)延遲或防止施用esa，其中所述受試者當前未接受esa來實現或維持目標血紅蛋白水平。esa劑量可通過胃腸外或口服遞送來施用。本發明還提供一種延遲或防止對施用紅細胞生成刺激劑(esa)來增加或維持患有貧血的受試者中hgb水平的需要的方法，所述方法包括(a)向所述受試者施用有效增加所述受試者的hgb水平的劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(sfp)，以及(b)延遲或防止施用esa，其中所述受試者當前未接受esa來維持hgb水平。esa劑量可通過胃腸外或口服遞送來施用。“口服遞送”是指通過口腔施用治療劑(如一定劑量的sfp)，從而導致胃腸吸收。“胃腸外遞送”是指通過注射或輸注，如通過靜脈內、皮下、肌肉內、皮內、經皮、經頰、舌下或腹膜內途徑施用治療劑(如一定劑量的sfp)。胃腸外遞送還包括在添加至血液透析溶液(或與血液透析溶液結合)時通過血液透析施用；在添加至腹膜透析溶液(或與腹膜透析溶液結合)時通過腹膜透析施用；或在添加至胃腸外營養混合物時與胃腸外營養混合物結合施用。本發明還提供一種用于治療鐵缺乏癥，同時降低或消除用于實現或維持患有貧血的受試者中目標hgb水平的esa劑量的sfp組合物，其中sfp處于有效增加所述受試者的hgb水平的劑量下并且其中在施用所述sfp組合物之后，向所述受試者施用的esa劑量小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少15%或中斷施用esa。所述組合物可包含呈用于口服和/或胃腸外遞送的劑型的sfp。本發明還提供一種用于降低或消除用于維持患有貧血的受試者中hgb水平的esa劑量的sfp組合物，其中sfp處于有效增加所述受試者的hgb水平的劑量下并且其中在施用所述sfp組合物之后，向所述受試者施用的esa劑量小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少15%或中斷施用esa。所述組合物可包含呈用于口服和/或胃腸外遞送的劑型的sfp。本發明還提供一種用于延遲或預防鐵缺乏癥以及延遲或防止對施用一定劑量的esa來實現或維持患有鐵損失或鐵缺乏癥的受試者中的目標hgb水平的需要的sfp組合物，其中sfp處于有效增加所述受試者的hgb水平的劑量下，并且其中施用所述組合物導致延遲或防止在當前未接受esa來實現或維持目標hgb水平的受試者中施用esa。所述組合物可包含呈用于口服和/或胃腸外遞送的劑型的sfp。本發明還提供一種用于延遲或防止對施用一定劑量的esa來增加或維持患有鐵缺乏癥或鐵損失的受試者中的hgb水平的組要的sfp組合物，其中sfp處于有效增加所述受試者的hgb水平的劑量下，并且其中施用所述組合物導致延遲或防止在當前未接受esa來維持hgb水平的受試者中施用esa。所述組合物可包含呈用于口服和/或胃腸外遞送的劑型的sfp。本發明還提供一定劑量的sfp用于制備有效增加受試者的hgb水平、從而降低或消除對用于實現或維持患有貧血的受試者中目標hgb水平的esa的需要的藥劑的用途。所述藥劑可被配制用于通過口服和/或胃腸外途徑遞送。本發明的用途包括制備包含sfp的藥劑，其中在向患有貧血的受試者施用所述藥劑之后，(i)向所述受試者施用的esa劑量小于在施用所述藥劑之前所施用的esa劑量至少15%，或(ii)中斷施用esa。本發明還提供一定劑量的sfp用于制備有效增加受試者的hgb水平、從而降低或消除對esa來維持患有貧血的受試者中hgb水平的需要的藥劑的用途。所述藥劑可被配制用于通過口服和/或胃腸外途徑遞送。本發明的用途包括制備包含sfp的藥劑，其中在向患有貧血的受試者施用所述藥劑之后，(i)向所述受試者施用的esa劑量小于在施用所述藥劑之前所施用的esa劑量至少15%，或(ii)中斷施用esa。本發明還提供一定劑量的sfp用于制備有效增加受試者的hgb水平、從而延遲或預防鐵缺乏癥以及延遲或防止對esa來維持患有鐵損失或鐵缺乏癥的受試者中的hgb水平的需要的藥劑的用途。所述藥劑可被配制用于通過口服和/或胃腸外途徑遞送。本發明還提供治療有或無貧血的鐵缺乏癥的方法。這些方法包括施用治療有效劑量的sfp。在患有鐵缺乏貧血的患者中，治療有效劑量的sfp將使鐵狀態的標記物(如血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網織紅細胞血紅蛋白、血清鐵蛋白、網織紅細胞計數以及全血血紅蛋白)增加，同時如果患者是esa施用的候選者，則降低或消除對esa的需要。此外，治療有效劑量將降低或消除對輸注全血或壓積紅血細胞或血液代用品的需要。在患有鐵缺乏癥的非貧血患者中，如在患有鐵缺乏貧血的患者中，治療有效劑量的sfp將減輕疲勞、增加身體和認知能力并且改善運動耐受性。如果有或無貧血的鐵缺乏患者患有不寧腿綜合征(rls)，則治療有效劑量的sfp將減輕或消除rls的臨床表現。貧血受試者具有降低的hgb水平并且本發明的方法施用有效增加貧血受試者中的hgb水平的劑量的sfp。例如，所施用的sfp劑量使hgb水平增加至足以充分氧化受試者的組織或提供貧血受試者的組織的氧化改進的水平。優選地，所施用的sfp劑量使受試者的血紅蛋白水平增加或維持在9-10g/dl或更大下，從而降低對輸血的需要、減輕疲勞、改善身體和認知功能、改善心血管功能、改善運動耐受性以及增強生活質量。例如，使hgb水平增加至或維持在9至10g/dl范圍內的目標水平下、9g/dl至12g/dl范圍內的目標水平下、10g/dl至12g/dl范圍內的目標水平下、9g/dl至14g/dl范圍內的目標水平下、10g/dl至14g/dl范圍內的目標水平下或12g/dl至14g/dl范圍內的目標水平下。此外，本發明提供施用有效增加或維持hgb在以下目標水平下的劑量的sfp的方法：至少約9g/dl、至少約10g/dl、至少約11g/dl、至少約12g/dl、至少約13g/dl、至少約14g/dl、約9-11g/dl、約9-12g/dl或約9-14g/dl。在本發明的一個方面中，用于任何前述方法的sfp劑量通過血液透析液在90μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的鐵劑量下、或90μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或90μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或90μg/l透析液至120μg/l透析液范圍內的劑量下、或90μg/l透析液至110μg/l透析液范圍內的劑量下、或90μg/l透析液至105μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至115μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至110μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至120μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或105μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或110μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或110μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或110μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或110μg/l透析液至120μg/l透析液范圍內的劑量下、或110μg/l透析液至115μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至120μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至118μg/l透析液范圍內的劑量下、或112μg/l透析液至115μg/l透析液范圍內的劑量下、或115μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或115μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或115μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或115μg/l透析液至120μg/l透析液范圍內的劑量下、或120μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或120μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或120μg/l透析液至130μg/l透析液范圍內的劑量下、或120μg/l透析液至125μg/l透析液范圍內的劑量下、或130μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下、或130μg/l透析液至140μg/l透析液范圍內的劑量下、或140μg/l透析液至150μg/l透析液范圍內的劑量下施用。在本發明的一個示例性方面中，sfp劑量是在每升血液透析液110μg或2μmolsfp-鐵的劑量下施用。此外，本發明提供sfp鐵的劑量是通過透析液在約105μg/l透析液、約106μg/l透析液、約107μg/l透析液、約108μg/l透析液、約109μg/l透析液、約110μg/l透析液、約111μg/l透析液或約112μg/l透析液的劑量下施用的方法。在本發明的一個方面中，用于任何前述方法的sfp劑量是通過輸注在每小時0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范圍內的劑量下施用。在本發明的另一個方面中，sfp劑量是通過靜脈內注射在每小時0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范圍內的劑量下施用。此外，本發明提供sfp劑量是在每小時0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范圍內的劑量下施用至循環中的任何前述方法。對于任何這些方法，向受試者施用的劑量是基于使用特定給藥途徑的sfp的生物利用度。用于通過輸注、靜脈內注射或遞送至循環中施用sfp-鐵的另外示例性劑量范圍包括在每小時0.1至2mg的速率下在每天5mg至48mg范圍內的劑量、或在每小時.01至2mg的速率下在每天10mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天20mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天30mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天40mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下每天2.4mg至48mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天5mg至48mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下在每天10mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天20mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天30mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天40mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天2.4mg至48mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天5mg至48mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天10mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天20mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時.0.5至1mg的速率下在每天30mg至48mg范圍內的劑量下、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天40mg至48mg范圍內的劑量下、在每小時0.1至2mg的速率下每天2.4mg至40mg范圍內的劑量、或在每小時0.1至2mg的速率下每天5mg至40mg的范圍內的劑量、或在每小時.01至2mg的速率下在每天10mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天20mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天30mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天40mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下每天2.4mg至40mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天5mg至40mg的范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下在每天10mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天20mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天30mg至40mg范圍內的劑量下、在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4mg至40mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下每天5mg至40mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天10mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天20mg至40mg范圍內的劑量下、或在每小時.0.5至1mg的速率下在每天30mg至40mg范圍內的劑量下、在每小時0.1至2mg的速率下每天2.4mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時0.1至2mg的速率下每天5mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時.01至2mg的速率下在每天10mg至30mg范圍內的劑量下、或在每小時.01至2mg的速率下在每天20mg至30mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下每天2.4mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天5mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下在每天10mg至30mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天20mg至30mg范圍內的劑量下、在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下每天5mg至30mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天10mg至30mg范圍內的劑量下、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天20mg至30mg范圍內的劑量下、在每小時0.1至2mg的速率下每天2.4mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時0.1至2mg的速率下每天5mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時.01至2mg的速率下在每天10mg至20mg范圍內的劑量下、或在每小時1至2mg的速率下在每天2.4mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天5mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下在每天10mg至20mg范圍內的劑量下、在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下每天5mg至20mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下在每天10mg至20mg范圍內的劑量下、在每小時0.1至2mg的速率下每天5mg至10mg范圍內的劑量、在每小時0.1至2mg的速率下每天5mg至10mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天2.4mg至10mg范圍內的劑量、或在每小時1至2mg的速率下每天5mg至10mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4mg至10mg范圍內的劑量、在每小時0.5至1mg的速率下每天5mg至10mg范圍內的劑量、或在每小時0.1至2mg的速率下每天2.4mg至5mg范圍內的劑量、或在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4mg至5mg范圍內的劑量、在每小時1至2mg的速率下每天2.4mg至5mg范圍內的劑量。在任何前述方法中，在施用sfp之后向受試者施用的esa劑量小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少15%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少20%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少25%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少33%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少40%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少42%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少45%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少47%、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量至少50%、或小于在sfp之前所施用的esa劑量至少51%。此外，在任何前述方法中，在施用sfp之后向受試者施用的esa劑量在小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至40%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至30%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至25%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至20%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%至18%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至40%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至30%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量20%至25%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量25%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量25%至40%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量25%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量25%至30%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量30%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量30%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量30%至40%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量30%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量35%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量35%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量40%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量40%至45%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量40%至42%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量45%至50%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量27%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量27%至40%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量32%至35%的范圍內、小于在施用sfp之前所施用的esa劑量32%至38%的范圍內、或小于在施用sfp之前所施用的esa劑量40%至51%的范圍內。在另一個實施方案中，本發明提供增加患有貧血的受試者中hgb水平的方法，所述方法包括通過每升血液透析液向所述受試者施用110μgsfp鐵。這些方法還可包括在施用sfp之后施用小于在施用sfp之前所施用的esa劑量的劑量的esa，其中所述受試者在施用sfp之前正接受紅細胞生成刺激劑(esa)來維持血紅蛋白水平，在施用sfp之后所施用的所述esa劑量如小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%、20%或25%。例如，本發明的方法使貧血受試者中的hgb水平增加或維持至至少約9g/dl、或至少約10g/dl、或至少約12g/dl、或至少約14g/dl。本發明的方法增加或維持貧血受試者中的hgb水平以使得對輸血或全血、壓積紅血細胞或血液代用品的需要降低或消除。在另一個實施方案中，本發明提供增加患有貧血的受試者中hgb水平的方法，所述方法包括通過選自由以下組成的組的途徑在每小時0.1至2mg的速率下向所述受試者施用每天2.4至48mgsfp至所述受試者的循環中：口服、肌肉內、皮下、靜脈內、經頰、皮內、經皮、舌下或腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析的患有腎病的患者中與透析溶液結合。此外，sfp可與如肝素或胃腸外營養混合物的其它藥物結合施用至受試者的循環中，并且向患者施用的劑量是基于使用特定給藥途徑的sfp的生物利用度。例如，通過靜脈內注射或輸注在每小時0.1至2mg的速率下每天向受試者施用2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時0.5至1mg的速率下每天2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時1至2mg的速率下2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。這些方法還可包括在施用sfp之后施用小于在施用sfp之前所施用的esa劑量的劑量的esa，其中所述受試者在施用sfp之前正接受紅細胞生成刺激劑(esa)來維持血紅蛋白水平，在施用sfp之后所施用的所述esa劑量如小于在施用sfp之前所施用的esa劑量15%、20%或25%。例如，本發明的方法使貧血受試者中的hgb水平增加或維持至至少約9g/dl、或至少約10g/dl、或至少約12g/dl、或至少約14g/dl。本發明的方法增加或維持貧血受試者中的hgb水平以使得對輸血的需要降低或消除。本發明還提供sfp用于制備用于增加患有貧血的受試者中hgb水平的藥劑的用途，其中所述藥劑包含約110μg/l的sfp并且所述藥劑是通過透析液施用。使用此藥劑還可降低在施用sfp之前所施用的esa劑量，其中所述受試者在施用所述藥劑之前正接受紅細胞生成刺激劑(esa)來維持血紅蛋白水平，所述藥劑使esa劑量小于在施用所述藥劑之前所施用的esa劑量如15%、20%或25%。本發明還提供sfp用于制備用于增加患有貧血的受試者中hgb水平的藥劑的用途，其中所述藥劑包含在每小時0.1至2mg的速率下每天2.4至48mgsfp，并且所述藥劑是通過選自由以下組成的組的途徑施用至所述受試者的循環中：口服、肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析的患有腎病的患者中與透析溶液結合、與肝素結合或與胃腸外營養混合物結合，并且向患者施用的劑量是基于使用特定給藥途徑的sfp的生物利用度。例如，藥劑包含通過靜脈內注射或輸注在每小時0.1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時0.5至1mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。使用此藥劑還可降低在施用sfp之前所施用的esa劑量，其中所述受試者在施用所述藥劑之前正接受紅細胞生成刺激劑(esa)來維持血紅蛋白水平，所述藥劑使esa劑量小于在施用所述藥劑之前所施用的esa劑量如15%、20%或25%。本發明還提供一種用于增加患有貧血的受試者中hgb水平的sfp組合物，所述組合物包含約110μgsfp-鐵/l并且藥劑是通過透析液施用。使用此藥劑還可降低在施用sfp之前所施用的esa劑量，其中所述受試者在施用所述藥劑之前正接受紅細胞生成刺激劑(esa)來維持血紅蛋白水平，所述藥劑使esa劑量小于在施用所述藥劑之前所施用的esa劑量如15%、20%或25%。本發明還提供一種用于增加患有貧血的受試者中hgb水平的sfp組合物，所述組合物包含在每小時0.1至2mg的速率下每天施用的約2.4mg至48mgspf并且藥劑是通過選自由以下組成的組的途徑施用至所述受試者的循環中：口服、肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析的患有腎病的患者中與透析溶液結合、與肝素結合或與胃腸外營養混合物結合，并且向患者施用的劑量是基于使用特定給藥途徑的sfp的生物利用度。例如，藥劑包含通過靜脈內注射或輸注在每小時0.1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時0.5至1mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通過靜脈內注射或輸注在每小時1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。本發明提供sfp呈檸檬酸鹽螯合物形式，即鐵與檸檬酸根和焦磷酸根螯合的任何前述方法。此外，在任何前述方法中，sfp包含7重量%至11重量%的量的鐵，至少14重量%的量的檸檬酸根，以及至少10重量%的量的焦磷酸根。在一個實施方案中，sfp可包含14重量%至30重量%的量的檸檬酸根。此外，sfp還可包含2%或更少的量或1%或更少的量的磷酸根。此外，本發明提供sfp是通過透析液施用并且在施用sfp之后靜脈內施用的鐵的劑量小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少10%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少12.5%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少25%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少30%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少33%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少50%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少75%、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量100%的任何前述方法。本發明還提供在施用sfp之后靜脈內施用的鐵的劑量在小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少約10%至約50%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少約10%至約25%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少約25%至約50%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少約50%至約75%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量至少約75%至約100%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量約10%至約100%的范圍內、或小于在施用sfp之前靜脈內施用的鐵的劑量約25%至約100%的范圍內的任何先前方法。在本發明的任何前述方法中，受試者可能正患有慢性腎病，任選地ii、iii、iv或v期腎病。此外，本發明提供受試者正經受血液透析的任何前述方法。本發明還提供受試者正患有炎癥性貧血的任何前述方法。本發明還提供受試者正患有感染，任選地慢性感染的任何前述方法。此外，本發明提供受試者正患有癌癥、心臟衰竭、自身免疫性疾病、鐮狀細胞疾病、地中海貧血、失血、輸血反應、糖尿病、維生素b12缺乏癥、膠原蛋白血管疾病、舒瓦克曼綜合征(shwachmansyndrome)、血小板減少性紫癜、乳糜瀉、內分泌缺乏狀態(如甲狀腺功能減退或阿狄森氏病(addison’sdisease))、自身免疫性疾病(如克隆氏病(crohn’sdisease))、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎或青少年類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎免疫病癥(如嗜酸細胞性筋膜炎)、低免疫球蛋白血癥或胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、白血病前期、非血液綜合征(唐氏、杜布瓦茲(dubowwitz)、塞克爾(seckel))、費爾蒂綜合征(feltysyndrome)、溶血性尿毒性綜合征、骨髓增生異常綜合征、夜間陣發性血紅蛋白尿、骨髓纖維瘤、全血細胞減少癥、純紅細胞再生障礙、舍恩萊因-亨諾赫紫癜(schoenlein-henochpurpura)、瘧疾、蛋白質饑餓、月經過多、全身性硬化癥、肝硬化、代謝減退狀態、充血性心臟衰竭、慢性感染(如hiv/aids)、結核、骨髓炎、b型肝炎、c型肝炎、艾伯斯坦-巴爾病毒(epstein-barvirus)或細小病毒、t細胞白血病病毒、細菌過度生長綜合征、真菌或寄生蟲感染和/或紅細胞膜病癥(如遺傳性球形紅細胞癥)、遺傳性橢圓形紅細胞增生癥、遺傳性熱異形細胞增多癥(heriditraypyrpoikilocytosis)、遺傳性口形紅細胞增多癥(hereditarystomatocytosis)、紅細胞酶缺陷、脾功能亢進、免疫溶血或陣發性夜間血紅蛋白尿的任何前述方法。此外，本發明提供貧血是由于鐵儲存物耗盡之外顯性鐵缺乏癥或功能性鐵缺乏癥的任何前述方法。本發明提供在血液透析期間施用在血液透析液溶液內的sfp的任何前述方法。此外，本發明提供在腹膜透析期間施用在腹膜透析溶液內的sfp，或sfp是與胃腸外營養物一起于胃腸外營養混合物內施用的任何前述方法。本發明還提供sfp施用是通過口服、靜脈內、肌肉內、皮下、經頰、舌下、腹膜內、皮內或經皮途徑或在經受血液透析或腹膜透析的患有腎病的患者中與透析溶液結合的任何前述方法。本發明還提供sfp是在治療有效劑量下施用的任何前述方法，所述治療有效劑量i)增加鐵狀態的至少一種選自由以下組成的組的標記物：血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網織紅細胞血紅蛋白、血清鐵蛋白、網織紅細胞計數以及全血血紅蛋白；并且ii)降低或消除對施用esa來實現或維持目標血紅蛋白水平的需要或對輸注全血、壓積紅血細胞或血液代用品的需要。此外，當在患有非貧血鐵缺乏癥的受試者中進行任何前述方法時，施用治療有效劑量的sfp減輕疲勞、增加身體和認知能力或改善受試者的運動耐受性。此外，本發明提供sfp是以將減輕或消除與鐵缺乏癥相關的不寧腿綜合征的臨床表現的治療有效劑量施用的任何前述方法。劑量包括例如通過任何給藥途徑在每小時0.1至2mg的速率下給與的每天約1-50mgsfp-鐵、或每天約2至48mg、或每天2至25mg、或每天2至10mg、或每天3至48mg、或每天3至25mg、或每天3至10mg、或每天4至48或4至25mg、或每天4至30mg、或每天4至10mg、或每天5至50mg、每天10至50mg、每天5至45mg、每天10至45mg、每天5至25mg、每天5至10mg、每天10至25mg、每天10至30mg。任何這些劑量可在每小時0.1至2mg的速率下或在每小時0.5至1mg的速率下或在每小時1至2mg的速率下施用。附圖說明圖1示出對參加實施例1中所述的臨床研究的患者進行的累積iv鐵施用。相較于對于安慰劑的32.6mg，對于sfp的iv鐵的估計平均每周劑量是21.5mg，降低34%。圖2示出參加實施例1中所述的臨床研究的患者的按月平均hgb水平。圖3示出向參加實施例1中所述的臨床研究的患者施用的累積esa劑量。詳述由于與在貧血受試者中的esa療法相關的不利副作用，應施用將降低或消除對輸血的需要的最低可能的esa劑量。此外，在10%-20%患者中，慢性腎病(ckd)的貧血對esa治療具有抗性(babbitt和lin,jamsocnephrol23:1631-1634,2012)。因此，本發明提供通過施用治療有效劑量的sfp來降低esa劑量或消除對esa治療的需要，同時實現或維持患有貧血的受試者中目標hgb水平的方法。實施例1中所述的臨床研究證明由sfp實現的esa降低量級超過在大多數其它esa免除干預(如靜脈內施用肉堿(carnitine)、抗壞血酸或鐵-碳水化合物復合物)下所見的量級。靜脈內施用的大劑量鐵-碳水化合物復合物還可增加hgb并且降低esa需要，但會導致組織鐵儲存物和炎癥顯著增加，如由血清鐵蛋白水平顯著增加所表明(besarab等j.am,soc.nephrol.11:530-538,2000)。另一方面，研究已顯示在每升血液透析液100至120μg范圍內的sfp鐵劑量維持但不增加血清鐵蛋白水平(gupta等jamsocnephrol2010;21(renalweek2010摘要增刊):429a2010)。因此，本文提供的實驗證據證明由sfp在ckd-hd患者中實現高度顯著esa免除而不增加組織鐵儲存物或炎癥。此高度出乎意料的結果可能是由于sfp的獨特作用模式。目前日益認識到ckd患者的貧血的主要促成因素是炎癥性貧血，其是由于主要由肽鐵調素介導的鐵體內平衡失調。鐵調素過量可能是膳食鐵吸收受損和鐵自網狀內皮鐵儲存物的釋放受損的原因。由肝產生且分泌至循環中，鐵調素結合并且誘導存在于十二指腸腸上皮細胞、網狀內皮巨噬細胞和肝細胞上的鐵輸出體膜鐵轉運蛋白(ferroportin)的降解，從而抑制鐵進入血漿中。炎癥性細胞因子直接誘導鐵調素轉錄，此可假定為用以螯合來自侵襲病原體的鐵的機制，從而導致作為包括ckd的許多慢性疾病的標志的鐵螯合、血鐵過少和貧血。在鐵調素過量的ckd患者中，將預測靜脈內大劑量的鐵具有有限有效性，因為許多鐵由肝快速攝取并且螯合，并且并入紅血細胞中的剩余部分將無效再循環。此外，靜脈內鐵進一步增加鐵調素水平并且使此現象惡化(babitt和lin,j.am.soc.nephrol.23:1631,1634,2012)。施用sfp似乎在不使炎癥性貧血惡化的情況下供應鐵。在不受理論束縛下，當通過任何胃腸外途徑直接遞送至循環中時，sfp鐵直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白，從而形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白，其接著將鐵直接遞送至骨髓中的紅血細胞前體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞和肝細胞進行的處理。預期這些研究結果適用于通過任何胃腸外途徑遞送的sfp。用于有效sfp遞送的胃腸外途徑包括但不限于靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、經頰、舌下、在添加至血液透析溶液中時通過血液透析、在添加至腹膜透析溶液中時通過腹膜透析、或在添加至胃腸外營養混合物中時與胃腸外營養混合物結合。紅細胞生成刺激劑紅細胞生成是在骨髓中產生紅血細胞(rbc)。術語“紅細胞生成”在本文中用于描述造血干細胞(hsc)和造血祖細胞的增殖和分化，從而導致產生成熟紅血細胞的過程。“紅細胞生成刺激劑”(esa)是能夠親近并且刺激新紅血細胞產生的試劑。紅細胞生成素(epo)是rbc形成的主要調控劑的循環糖基化蛋白質激素(34kd)。內源性epo是以對應于血液中的o2濃度的量產生并且主要在腎中合成，但其還在較低水平下在如肝和腦的其它組織中產生。術語“esa”適用于通過對紅細胞生成素受體的直接或間接作用來增加紅細胞生成的所有試劑。esa包括內源性人紅細胞生成素(genbank登錄號aaa52400；lin等(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:7580-7584)以及重組紅細胞生成素和紅細胞生成素樣物質，如在商品名epogentm下的epoetin產品(amgen公司,thousandoaks,calif.)、eprextm(janssen-cilag.orthobiologicsllc)和neorecormontm(roche)、aranesp人重組紅細胞生成素(amgen)、procrittm(orthobiotechproducts,l.p.,raritann.j.)和mircera(甲氧基聚乙二醇-依泊汀(epoetin)β；roche)、培尼沙肽(peginesatide)或omontys?(affymax公司,paloalto,ca)。esa還包括如錳(mn)、鈷(co)和鎳(ni)的過渡金屬的水溶性鹽；并且還包括鈦(ti)、釩(v)和鉻(cr)。據信這些過渡金屬的大多數(如果不是全部)水溶性鹽在以適合濃度體內施用時刺激紅細胞產生。因此，鹽包括鹵化物并且最優選地氯化物鹽；碳酸鹽和碳酸氫鹽；硫化物、亞硫酸鹽和硫酸鹽；含氮原子鹽；氧化物；以及通常在體內可生物相容并且有用的其它常規鹽形式和制劑。向有需要的受試者施用的每日劑量可針對相應esa變化。應注意，用于個體患者和患者組的劑量將通常不同于每日限定劑量并且將必須基于個體特征(例如年齡和重量)以及藥物動力學考慮。esa通常用于治療貧血并且向經受血液透析的受試者施用。盡管esa對紅血細胞數目和增加hgb水平具有正面影響，但esa治療具有許多不利作用并且fda推薦施用足以降低或避免對rbc輸注的需要的最低劑量的esa。血紅蛋白本發明的方法施用有效增加受試者中的血紅蛋白(hgb)水平的劑量的sfp。hgb是由四個亞單位(兩對相同多肽鏈，各自在其外部上具有裂縫或口袋)組成的球狀蛋白質。裂縫含有為氧攝取和釋放的位點的原血紅蛋白或鐵-原卟啉基團。rbc中的hgb的主要作用在于攜帶o2至o2依賴性組織中。rbc中所見的hgb是四聚原血紅蛋白含鐵蛋白質。貧血受試者具有降低的hgb水平并且本發明的方法包括施用有效劑量的sfp來增加患有貧血的受試者中的hgb。有效劑量的sfp使hgb水平增加并且優選地使hgb水平增加至足以充分氧化受試者的組織和/或降低對輸血的需要的水平。用于貧血受試者的示例性足夠hgb水平是至少9.5g/dl。用于人成年男性的正常hgb水平在14至18g/dl的范圍內并且對于成年人女性，在12.0至16g/dl的范圍內。然而，接受esa的ckd患者中的目標hgb水平是9-11g/dl。血紅蛋白水平測定為受試者的每分升血液的克數。血紅蛋白水平可使用本領域中已知的任何方法測量。例如，血紅蛋白水平可使用亮度檢測氰化高鐵血紅蛋白、光度檢測迭氮高鐵血紅蛋白或過氧化酶方法(例如crosby-furth方法)(僅舉幾例)來測量。sfp組合物焦磷酸鐵(fe4o21p6)的分子量是745.25。其已用作催化劑，用于防火合成纖維中以及用于防腐蝕顏料中。可溶性焦磷酸鐵(或者“焦磷酸鐵，可溶性”或sfp)是組成不確定的鐵制劑。其組成的確定公式未知。一般而言，其被描述為“焦磷酸鐵與檸檬酸鈉的混合物”或“四種鹽的混合物(焦磷酸鐵和焦磷酸鈉以及檸檬酸鐵和檸檬酸鈉)”或“已由檸檬酸鈉致使可溶的焦磷酸鐵”。已知可溶性焦磷酸鐵具有表1中所述的特性。表1-常規可溶性焦磷酸鐵的特性參數觀察結果化學名稱1,2,3-丙烷三甲酸，2-羥基-，鐵(3+)鈉鹽(1:1:1)，與二磷酸鐵(3+)的混合物cas登記號1332-96-3外觀固體(取決于制造商，可為盤狀、粉末或珠狀)顏色黃色-綠色至蘋果綠鐵含量10.5%至12.5%在水中的溶解度超過1g/ml5%溶液的ph5-7本發明提供通過胃腸外遞送至貧血受試者來施用sfp的方法。美國專利號6779468描述胃腸外施用sfp，美國專利號6689275描述包含sfp溶液的組合物，并且美國專利號7,816,404描述水溶性sfp檸檬酸鹽螯合物組合物，所有這些美國專利均以引用的方式整體并入本文。可溶性焦磷酸鐵可商購獲得。食品級可溶性焦磷酸鐵(fcc-sfp)是含有約10.5%至約12.5%鐵的蘋果綠固體。根據制造商，可溶性焦磷酸鐵穩定長達3年，其條件是防止其暴露于空氣和光照。對食品級可溶性焦磷酸鐵的分析已顯示典型常規制劑含有鐵、焦磷酸根陰離子、檸檬酸根陰離子、磷酸根陰離子、硫酸根陰離子以及鈉(表2)。表2食品級可溶性焦磷酸鐵(fcc-sfp)的組成本發明的任何方法可用水溶性檸檬酸焦磷酸鐵螯合物組合物進行，所述組合物具有約7重量%至約11重量%鐵、約14重量%至約30重量%檸檬酸根、約10重量%至約20重量%焦磷酸根和約2重量%或更少磷酸根。螯合物組合物可具有約1.5重量%磷酸根或更少或約1%磷酸根或更少。在本發明的一個方面中，螯合物組合物具有約0.1重量%磷酸根或更少。以引用的方式整體并入本文的美國專利號7,816,404提供制備根據gmp標準的sfp-檸檬酸鹽螯合物組合物(gmp-sfp)的方法。本發明的任何方法可用水溶性檸檬酸焦磷酸鐵螯合物組合物進行，所述組合物具有約7重量%至約11重量%鐵、至少14重量%檸檬酸根、至少10重量%焦磷酸根。螯合物組合物可具有約1.5重量%磷酸根或更少或約1重量%磷酸根或更少。在本發明的一個方面中，螯合物組合物具有約0.1重量%磷酸根或更少。透析和溶液術語“透析”包括血液透析和腹膜透析兩者并且定義為溶質和水穿過使患者的血液與洗凈溶液(透析液)分離的半透膜(透析器)移動。其是代謝副產物、毒素和過量流體通過跨越透析膜進行轉移而自患有慢性腎病(ckd)的受試者的血液移除的臨床治療工序。透析可常規以血液透析形式進行，其中合成膜構成透析膜，或以腹膜透析形式進行，其中患者的腹膜構成透析膜。患者的血漿傾向于隨時間推移與透析液溶液平衡。透析液的組成允許自患者以及向患者中移除、平衡或甚至輸注溶質。電化學濃度梯度是允許被動擴散和在透析液與患者的血液區室之間實現平衡的驅動力。通過6個月治療，透析相關鐵缺乏癥影響約90%ckd患者。本發明提供向患有ckd并且經通過胃腸外遞送經受透析(包括在血液透析溶液內或在腹膜透析溶液內)的患者施用sfp的方法。血液透析是指使用血液透析器，借助于某些溶質跨越半透膜的濃度梯度來自血液移除所述溶質。血液透析器，還被稱為人工腎，是進行血液透析的設備，其中血液由半透膜與具有確保某些溶質自血液擴散的組成的溶液分離。血液透析器可用于流體壓力差異致使無蛋白質流體自血液過濾的超濾。血液透析包括急性血液透析和維持血液透析。維持血液透析是指用于治療末期腎衰竭的長期血液透析療法。已估計處于維持血液透析下的患者每年損失約2至3克鐵，此對應于每天自所有來源損失約6ml(每年2升)血液(eschbach等ann.internmed.87(6):710-3,1977)。在腹膜透析期間，患者的腹膜用于使溶質和流體與血液區室交換。因此，腹膜透析是通過利用擴散力施加動力轉運水溶性代謝物以及利用跨越腹膜的滲透力轉運水來治療尿毒癥。腹膜是身體的最大漿膜(在成人中約2m2)。其內襯于腹壁的內部(體壁腹膜)和內臟的內部(內臟腹膜)。膜的體壁部分與內臟部分之間的間隙被稱為“腹膜腔”。輸注至腔中的水溶液(透析液)通過腹膜中的毛細管網接觸血液血管間隙。輸注至腹膜腔中的溶液傾向于隨時間推移與血漿水平衡并且其在部分或完全平衡之后在一次交換結束時被移除。透析液的組成允許自患者和向患者中移除、平衡或輸注溶質。電化學濃度梯度是允許被動擴散和在透析液與血液區室之間實現平衡的驅動力。一般而言，本發明的藥物組合物可通過如此領域中的標準參考文獻remington'spharmaceuticalsciences(gennaroar編輯remington:thescienceandpracticeofpharmacy.第20版baltimore:lippincott,williams&williams,2000)中所述的常規技術來制備。出于治療目的，本發明的活性組分通常與一種或多種適合于所指示給藥途徑的賦形劑組合。“透析液溶液或透析液”是在透析期間在膜的與患者的血液相對的一側使用的溶液。常規提供透析液來用于腹膜透析(其中腹膜構成透析膜)或血液透析(其中合成膜構成透析膜)中。血液透析液是通常自在使用之前于處理的水中重構的兩種干燥粉末濃縮物，包括酸(“a”)和堿(“b”)濃縮物或自兩種濃縮物水溶液制備。使含有有機酸和電解質以及除碳酸氫鹽以外的滲透劑的a濃縮物與含有碳酸氫鹽和處理的水的b濃縮物在透析機中混合以制備最終血液透析液。腹膜透析液是滲透劑、電解質和水的預混合溶液，其不經進一步組構即用于透析中。目前，血液透析機利用自動比例計量系統來以特定比例于去離子水中混合鹽以產生最終透析液溶液。透析液濃縮物通常由制造商以備用溶液形式或以在大儲器中添加至純化水中的預混合粉末形式供應。濃縮物被泵送至透析機中的腔室中，在所述腔室中，其與純化水混合以制備最終透析液溶液。通常，用于血液透析的最終透析液溶液的離子組成如下：na+132-145mmol/l，k+0-4.0mmol/l，cl-99-112mmol/l，ca++2.0-3.5meq/l，mg+20.25-0.75mmol/l，右旋糖100-200mg/dl。矯正代謝酸中毒是透析的一個基本目標。在透析中，h+自血液移除的過程主要由以下方式實現：堿性等效物自透析液流入血液中，從而置換通常用于化學緩沖過程中的生理緩沖液。在透析實踐中，堿跨越透析膜轉移是通過使用含有乙酸鹽或碳酸氫鹽的透析液實現。在“碳酸氫鹽透析”中，透析液含有27-35mmol/l碳酸氫鹽和2.5-10mmol/l乙酸鹽。另一方面，在“乙酸鹽透析”中，透析液缺乏碳酸氫鹽并且含有31-45mmol/l乙酸鹽。焦磷酸鐵可與基于乙酸鹽的血液透析溶液和碳酸氫鹽的血液透析溶液兩者相容。腹膜透析流體通常含有na+132-135mmol/l、k+0-3mmol/l、ca++1.25-1.75mmol/l、mg++0.25-0.75mmol/l、cl-95-107.5mmol/l、乙酸鹽35mmol/l或乳酸鹽35-40mmol/l以及葡萄糖1.5-4.25gm/dl。患者群體可對患有貧血的受試者、經受透析的受試者或兩者進行本發明的方法。術語“貧血”是指紅血細胞的數目和/或紅血細胞中所見的hgb的量低于正常值時的病狀，并且可以是急性或慢性的。例如，術語“貧血”包括但不限于鐵缺乏貧血、腎貧血、慢性疾病/炎癥性貧血、惡性貧血(如大紅細胞性胃液缺乏性貧血、青少年惡性貧血以及先天性惡性貧血)、癌癥相關貧血、化學療法相關貧血、放射療法相關貧血、純紅細胞再生障礙、母細胞過量的難治性貧血、再生障礙性貧血、x連鎖遺傳性鐵粒幼細胞貧血、溶血性貧血、鐮狀細胞貧血、由esa產生受損引起的貧血、骨髓增生異常綜合征、低色指數性貧血、小紅細胞性貧血、鐵粒幼紅細胞性貧血、自身免疫性溶血性貧血、庫利氏貧血(cooley’sanemia)、地中海貧血、戴阿蒙布粒凡貧血(diamondblackfananemia)、范康尼氏貧血(fanconi’sanemia)以及藥物誘導的免疫性溶血性貧血。貧血可導致嚴重癥狀，包括缺氧、慢性疲勞、不專心、皮膚灰白、低血壓、眩暈以及心臟衰竭。人的正常hgb范圍是對于男性約14-18g/dl和對于女性12-16g/dl，其中男性平均hgb值在約16g/dl下并且女性平均hgb值在約14g/dl下。hgb水平下降至低于約12g/dl可視為貧血，并且hgb下降至低于約8g/dl可視為重度貧血。貧血分級系統提供于以下表3中。表3貧血分級系統*(groopman和itri,j.natl.canc.inst.91(19):1616-1634.1999)*who=世界衛生組織；nci=國家癌癥研究院wnl=在正常限度內。#wnl血紅蛋白值對于女性是12.0-16.0g/dl并且對于男性是14.0-18.0g/dl。貧血可通過本領域中熟知的測定來評估，所述分析如測量紅血細胞(rbc)計數、血細胞比容、hgb水平、白血細胞計數(wbc)、血細胞分類計數以及血小板計數的全血細胞計數(cbc)測試。前三個參數，即rbc的數目、血細胞比容和血紅蛋白水平最通常用于確定患者是否正患有貧血。[總鐵結合能力(tibc)測量血液中的轉鐵蛋白水平。轉鐵蛋白是攜帶血液中的鐵的蛋白質并且高于正常tibc值是缺鐵性貧血的病征并且低于正常水平指示炎癥性貧血、惡性貧血或溶血性貧血。另外，針對貧血的測試包括網織紅細胞計數、血清鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網織紅細胞hgb、低色指數性rbc的百分比、直接或間接庫姆斯氏測試(coombs'test)、間接膽紅素(bilirubin)水平、血清結合珠蛋白(haptoglobin)、維生素b12水平、葉酸水平以及尿hgb。網織紅細胞(不成熟紅血細胞)的正常上限是約1.5%，低計數表明關于骨髓的問題并且高計數表明溶血性貧血(例如患者的身體正試圖彌補rbc的損失)。貧血受試者可已經受或當前正經受癌癥療法(例如化學療法和放射)、骨髓移植造血干細胞移植、暴露于毒素、血液透析、腹膜透析、用胃腸外營養物治療、胃切除手術和/或妊娠。esa抗性貧血或對紅細胞生成素的低反應性是指存在至少一種以下狀況：i)在恒定esa治療劑量下，hgb水平顯著降低，ii)用以實現或維持某一hgb水平的esa劑量需求顯著增加，iii)盡管等效于紅細胞生成素的esa劑量大于150iu/kg/周或0.75mg/kg/周的達貝泊汀-α(darbepoeitn-alpha)，但未能使hgb水平升高至目標范圍，或繼續需要此高劑量的esa來維持目標hgb水平。本發明的方法可特別適用于維持和/或增加患有esa抗性貧血的受試者中的hgb水平。炎癥性貧血是一種類型的貧血，其通常與慢性或長期疾病或感染一起發生。由于炎癥產生的細胞因子干擾身體吸收并使用鐵的能力并且導致貧血。此外，細胞因子還可干擾紅細胞生成素的產生和正常活性。鐵調素被認為作為炎癥性貧血的關鍵介體起作用。本發明的任何方法的受試者可患有繼發于以下中的一種的潛伏疾病狀態的炎癥性貧血：慢性腎病、癌癥、感染性疾病(如結核、hiv、心內膜炎(心臟中感染)、骨髓炎(骨感染)、肝炎)、炎癥性疾病(如類風濕性關節炎和紅斑狼瘡)、糖尿病、心臟衰竭、退行性關節疾病和炎癥性腸病(ibd)。由于患病腸對鐵的吸收不良以及自胃腸道流血，包括克隆氏病的ibd也可導致鐵缺乏癥。鐵蛋白水平增加由于慢性流血、頻繁放血和在透析設備中進行血液捕獲，ckd患者的鐵損失增加；并且這些患者的膳食鐵吸收受損。因此，由于膳食吸收受損，通常向血液透析患者施用靜脈內鐵(babitt和lin,j.am.soc.nephrol.23:1631,1634,2012)。ckd患者還患有特征在于鐵自身體儲存物的釋放受損的功能性鐵缺乏癥，所述釋放不能滿足紅細胞生成的要求(網狀內皮阻斷)。因此，ckd患者可具有正常或高血清鐵蛋白水平并且用iv鐵治療可能具有不良有效性并且有可能產生不利作用，包括肝鐵過載(vaziri,amj.med.125(10);951-2,2012)、由于鐵沉積過量的氧化劑介導的組織損傷以及感染風險增加。此外，ckd患者的鐵調素增加，所述鐵調素是負責維持全身鐵體內平衡的主要激素。預測在鐵調素過量的患者中，施用iv鐵將具有有限有效性，因為許多鐵由肝攝取并且螯合(rostoker,amj.med.125(10):991-999,2012)，并且剩余部分將由紅血細胞攝取并將無效再循環。另外，施用iv鐵將進一步增加鐵調素水平。(babitt和lin,j.am.soc.nephrol.23:1631,1634,2012)盡管本發明的方法提供降低或消除用以維持患有貧血的受試者中hgb水平的esa劑量，但這些方法還降低在患有貧血的受試者中靜脈內施用的鐵的劑量。當通過任何胃腸外途徑直接遞送至循環中時，sfp直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白，從而形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白，其接著將鐵直接遞送至骨髓中的紅血細胞前體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞和肝細胞進行的處理。因此，sfp增加或維持hgb水平而不增加受試者中的鐵儲存物(鐵蛋白水平)并且是ckd患者中所見的貧血的主要促成因素的炎癥性貧血的有效治療。靜脈內鐵療法具有風險和缺點。已報道患者中的類過敏反應(hamstra等,j.am.med.assoc.243:1726-31,1980；kumpf等,dicp24(2):162-6,1990)。此外，靜脈內鐵療法還可導致可能嚴重足以停止治療的低血壓以及在透析期間腰部和上腹部疼痛。此外，靜脈內藥物是昂貴的并且需要配藥和護理時間來實現給藥。就靜脈內鐵療法而言，必須定期監測血清鐵、轉鐵蛋白以及鐵蛋白水平以估計對鐵的需要并且測量對療法的反應。透析患者中的鐵過量是指血清鐵蛋白水平大于500μg/升或大于800μg/升或大于1000μg/升。此外，對于以上所列的不利影響，過量鐵蛋白水平可導致esa抗性。最后，還擔憂在靜脈內療法情況下的潛在鐵過載，因為在鐵過載的患者中，感染和可能癌癥的風險增加(weinberg,physiol.rev.64(1):62-102,1984)。如實施例1中所提供的臨床研究中證明，施用sfp增加或維持患有貧血的受試者中的hgb水平而不增加血清鐵蛋白水平。因此，本發明的方法適用于降低向患有貧血的受試者施用的靜脈內鐵的劑量，所述受試者如經受透析的那些或患有ckd的那些。具體實施方式實施例實施例1在血液透析依賴性ckd中通過血液透析液遞送的sfp是安全且有效的通過經由血液透析液遞送sfp來進行前瞻性隨機化雙盲多中心平行對照組臨床試驗以確定在esrd受試者中的生理性鐵維持的安全性和功效。貧血管理者決定esa劑量變化和iv鐵給藥，發起人和獨立場所監測者不了解治療組分配。此研究的主要目的在于歷經36周比較每升血液透析液110μgsfp-鐵對比常規透析液的在免除需要為維持患者中的hgb≥10g/dl所需的補充性iv鐵方面的安全性和功效。常規透析液是指不添加sfp至透析液中的血液透析。主要功效終點是所需治療性鐵的量并且主要安全性終點是不利事件、生命體征和臨床實驗室測試。次要功效終點包括hgb水平、esa劑量和esa反應指數。主要納入標準包括以下成年esrd患者：每周血液透析3次，歷經先前2個月的平均hgb10至12g/dl，歷經先前2個月需要任何量的iv鐵，以及血清鐵蛋白<800μg/l伴有tsat<40%。主要排除標準是轉鐵蛋白飽和度(tsat)≤25%伴有鐵蛋白≤200μ/dl，在先前2個月中歷經任何連續4周的iv鐵需求量>500mg，在先前2個月中能夠在無iv鐵下維持tsat>25%和鐵蛋白>200μg/l，依泊汀劑量>30,000單位/周或達貝泊汀>60μg/周或活動期感染。將受試者相等隨機化以在每一透析作業階段接受使用含sfp透析液的透析液溶液或常規透析液進行的血液透析，持續總持續時間36周加1周隨訪。每4周測量hgb和血清鐵參數(tsat和血清鐵蛋白)并且用于基于標準化標準確定esa、iv鐵(venofer?)和透析液鐵的劑量，其中目標是維持hgb在11至12g/dl、優選地10.5至11.5g/dl的范圍內。兩組中的受試者均適于接受治療性劑量的iv鐵來維持鐵飽滿狀態，其中目標是tsat20%至40%且鐵蛋白200至500μg/l。sfp給藥將加以保持并且如果確認鐵蛋白>800μg/l、透析前tsat>40%或透析后tsat>100%，則用標準透析液替換。所評估的安全性參數包括不利事件(ae)、身體檢查、生命體征、ecg和實驗室分析(凝血參數、全血細胞計數和血液化學，包括肝功能測試)。患者招募、人口統計數據和基線特征在招募的11名患者中，64%是女性并且36%是男性，并且55%是黑人且45%是西班牙裔。患者年齡在40至67歲的范圍內，其中平均54歲且中值57歲。表4：基線特征基線參數平均值sdhgb(g/dl)11.70.68鐵蛋白(mcg/l)509129tsat(%)245.4tibc23128轉鐵蛋白18222在先前2個月中的最高esa劑量/周(u)14,1907,786在先前2個月中的總iv鐵(mg)218117安全性研究結果[針對研究中所招募的全部11名患者]sfp血液透析液在每升110μgsfp-鐵的劑量下良好耐受，其中所觀察到的不利作用(ae)與通常在采用慢性血液透析的esrd患者群體中觀察為常見的臨床病征和癥狀的概況一致。無患者因ae的原因自此研究退出。研究中無死亡。數據未表明任何明顯sfp毒性。功效研究結果[針對完成研究的8名患者，n=每組4名患者]在研究的持續時間內，相較于對于安慰劑而言的32.6mg，對于sfp而言，所施用的iv鐵的估計平均每周劑量是21.5mg，降低34%，如圖1中所示。如圖2中所示的在研究中受試者中的按月平均hgb展示曲線的早期分開，其中安慰劑組患者經歷hgb隨時間推移顯著且漸進降低。在研究的持續時間內，相較于對于安慰劑而言的14,384u，對于sfp而言，所施用的esa的估計平均每周劑量是8,449u，降低41%，如圖3中所示。對于研究中的最后一個月，對于sfp治療組，平均esa劑量降低53.5%并且中值esa劑量低于安慰劑的esa劑量50.5%。因此，來自此研究的數據顯示相較于安慰劑，esa劑量需求降低約50%。此研究證明由sfp在ckd-hd患者中實現高度顯著esa免除而無組織鐵儲存物或炎癥的任何增加。此高度出乎意料的結果可能是由于sfp的獨特作用模式。目前日益認識到ckd患者的貧血的主要促成因素是炎癥性貧血，其是由于主要由肽鐵調素介導的鐵體內平衡失調(yilmaz等bloodpurif.32:220-5,2011)。鐵調素過量可能是膳食鐵吸收受損和鐵自網狀內皮鐵儲存物的釋放受損的原因。施用sfp似乎在不使炎癥性貧血惡化的情況下供應鐵。不受理論束縛，sfp直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白(apo-tf)，從而形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白(tf)，其接著將鐵直接遞送至骨髓中的紅血細胞前體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞和肝細胞進行的處理。當以每個血液透析作業階段1周3-6次定期遞送至血液透析患者中時，sfp將頻繁地產生單鐵和二鐵tf。coulon等(nat.med.17(11):1456-65,2011)已證明，除將tf結合的鐵轉運至類紅細胞祖細胞中之外，tf受體tfr1還在紅細胞生成中起重要作用。二鐵tf(fe2-tf)接合tfr1通過誘導分裂素(mitogen)活化的蛋白質激酶和磷脂酰肌醇3-激酶信號傳導路徑的活化來增加細胞對紅細胞生成素的敏感性。fe2-tf可作用于tfr1以促進在生理性狀況與病理性狀況兩者下的穩健紅細胞生成，此可與施用sfp鐵相關。數據顯示在通過透析液在ckd患者中胃腸外施用sfp之后，對用于維持hgb水平的esa的需求降低。預期這些研究結果適用于在多種疾病狀況中通過任何胃腸外途徑遞送的sfp。用于有效sfp遞送的胃腸外途徑包括但不限于靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、在添加至血液透析溶液中時通過血液透析、在添加至腹膜透析溶液中時通過腹膜透析、或在添加至胃腸外營養混合物中時與胃腸外營養混合物結合。實施例2患有血液透析依賴性ckd且具有糖尿病、高血壓、急性心肌梗塞、腦血管意外以及腳趾壞疽病史的60歲高加索男性接受每周每千克體重400單位的重組紅細胞生成素以維持hgb在9-11g/l目標范圍內。患者已以每周50mg的劑量接受靜脈內鐵并且假定處于鐵飽滿狀態，如由750μg/l的血清鐵蛋白水平和25%的轉鐵蛋白飽和度所指示。中斷靜脈內鐵并且患者開始通過血液透析液以每升血液透析液2μmolsfp鐵的劑量進行sfp給藥。在2個月的sfp療法之后，esa劑量存在漸進下降，并且在6個月之后，患者僅需要每周每千克體重100單位的重組紅細胞生成素來維持hgb在9-11g/l目標范圍內。在6個月時的血清鐵蛋白是700μg/l并且轉鐵蛋白飽和度是22%。實施例3患有繼發于腎小球腎炎的血液透析依賴性ckd的30歲西班牙裔男性接受每周每千克體重100單位的重組紅細胞生成素來維持hgb在9-11g/l目標范圍內。患者已以每2周100mg的劑量接受靜脈內鐵并且假定處于鐵飽滿狀態，如由600μg/l的血清鐵蛋白水平和27%的轉鐵蛋白飽和度所指示。中斷靜脈內鐵并且患者開始通過血液透析液以每升血液透析液2μmolsfp鐵的劑量進行sfp給藥。在2個月的sfp療法之后，esa劑量存在漸進下降以致在4個月時中斷重組紅細胞生成素。在12個月時，患者在無esa療法的情況下繼續維持hgb，而血清鐵蛋白是650μg/l并且轉鐵蛋白飽和度是33%。實施例4門診患者血液透析機構具有總計120名患者。只要血清鐵蛋白水平低于500μg/l并且轉鐵蛋白飽和度低于50%，就一周一次向所有患者施用50mg靜脈內蔗糖鐵以維持鐵平衡。根據星期一-星期三-星期五時間表的60名患者從靜脈內蔗糖鐵給藥轉換成以每個血液透析作業階段1周3次緩慢連續靜脈內輸注10mgsfp-鐵。根據星期二-星期四-星期六透析時間表的60名患者繼續接受定期劑量的靜脈內鐵。在6周之后，相較于iv鐵組，在sfp組中觀察到esa劑量的漸進下降。在6個月之后，sfp組中的患者需要的esa劑量相較于其基線劑量平均減少60%。此外，在6個月時，sfp組中的平均劑量比iv鐵組中的平均劑量低55%。實施例5門診患者血液透析機構具有總計100名患者。根據星期一-星期三-星期五時間表的50名患者從定期靜脈內鐵給藥轉換成以每個血液透析作業階段1周3次通過血液透析液以每升血液透析液2μmolsfp鐵的劑量進行sfp給藥。根據星期二-星期四-星期六透析時間表的60名患者繼續接受定期劑量的靜脈內鐵。在8周之后，相較于iv鐵組，在sfp組中觀察到esa劑量的漸進下降。在6個月之后，sfp組中的患者需要的esa劑量相較于其基線劑量平均減少50%。此外，在6個月時，sfp組中的平均劑量比iv鐵組中的平均劑量少55%。當前第1頁12