本發明涉及醫藥領域，具體的說，本發明涉及一種治療哮喘的藥物組合物。

背景技術：

支氣管哮喘是以嗜酸性粒細胞浸潤、t淋巴細胞、肥大細胞、氣道上皮細胞等多種炎癥細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，表現以嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤、氣道高反應性和氣道重塑等病理特征。近年來發病率逐年上升，嚴重危害患者的健康和影響日常生活。支氣管哮喘病因復雜，受環境因素、遺傳因素等多方面影響。目前臨床上主要以糖皮質激素和β2-受體激動劑作為控制哮喘發作的首選藥物，但不能根治哮喘，且反復應用出現藥效降低、引起骨質疏松、免疫力低下等副作用。本發明針對哮喘的發病機制以及發病時相關因子的水平，開發療效強、毒副作用小、從多層面、多靶點對哮喘進行干預的藥物組合物。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種治療哮喘的藥物組合物。

為了實現本發明的目的，本發明提供一種治療哮喘的藥物組合物，所述藥物組合物的有效治療成分是具有下式結構的化合物或其鹽：

優選地，該有效治療成分在藥物組合物中的含量為15％-30％。

優選地，該藥物組合物中添加的輔助成分可以包括藥學上普遍使用的稀釋劑、賦形劑、助流劑、混懸劑、矯味劑、防腐劑。

優選地，該藥物組合物可以是任何一種藥學上常見的劑型如片劑、顆粒劑、噴霧劑、散劑等。

本發明還提供化合物在制備治療哮喘的藥物中的用途，所述化合物或其鹽具有下列結構：

優選地，所述化合物或其鹽類衍生物在藥物組合物中的含量為15％-30％。

本發明藥物在治療哮喘方面作用明顯，針對哮喘的發病機制，目的明確，改善哮喘患者的肺組織病變情況，降低肺組織內相關因子水平，可以作為臨床上治療哮喘的創新藥。

附圖說明

圖1是各組大鼠肺組織病理學觀察。

圖2是各組大鼠肺組織α-sma表達觀察。

a.對照組；b.模型組；c.地塞米松組；d.本發明藥物低劑量組；e.本發明藥物中劑量組；f.本發明藥物高劑量組。

具體實施方式

下面通過實施例詳細說明本發明藥物對哮喘的治療效果。

實驗例1本發明藥物的表征

¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.94-8.76(m,2h),8.29(d,j＝4.8hz,2h),7.67(d,j＝1.7hz,1h),6.53(t,j＝4.8hz,1h),6.37(tt,j＝3.1,1.5hz,1h),5.30(d,j＝7.9hz,1h),4.87(dt,j＝7.5,3.6hz,1h),4.43(q,j＝2.8hz,2h),4.02(t,j＝5.5hz,3h),2.68(dqd,j＝6.0,3.4,3.0,1.8hz,2h),2.35-2.11(m,2h),2.07-1.84(m,6h)；esms(m+h⁺)＝404.2。

實驗例2本發明藥物治療哮喘的效果

將雄性6-8周齡、spf級、體重200±20g的sd大鼠，按照隨機數字表法分為正常組10只和造模組。將上述大鼠置于同室分籠飼養，每籠5只，在無菌條件下飼養，自由飲水。

動物分組與模型制備

除正常組外其余大鼠建立哮喘模型：第1d、第8d分別腹腔注射1ml抗原液(含卵清蛋白100mg、氫氧化鋁干粉200mg、滅活百日咳桿菌5×10⁹個，溶于1ml的生理鹽水中)，第15d起霧化吸入用生理鹽水配制的5％卵清蛋白30ml霧化激發，每天1次，每次30min，連續14d。

正常組：第1d、第8d分別腹腔注射1ml生理鹽水，第15d起，置于自制的玻璃霧化箱(40cm×40cm×50cm)內，30ml生理鹽水霧化，每天1次，每次30min，霧化量為1ml/min，連續14d。

建立模型后，將造模大鼠隨機分為模型組、地塞米松組、本發明藥物低、中、高劑量組，每組10只。正常組和模型組在每次霧化激發前30min腹腔生理鹽水1ml；地塞米松組每次霧化激發前30min灌胃地塞米松(1.0mg/kg)，做陽性對照治療；本發明藥物低、中、高劑量組每次激發前30min分別灌胃實施例1藥物0.5、1.0、2.0mg/kg。1次/d，共14d。以上各組大鼠，置于同室飼養，自由飲食水，末次給藥24h后統一取材檢測。

對支氣管肺泡灌洗液(bale)的影響

末次給藥24h后，各組大鼠用2％(40mg/kg)戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，大打開胸腔，充分暴露氣管，夾閉右主支氣管，于左主氣管內插管，注入5ml生理鹽水灌洗左肺，反復3次，回收bale，回收率85％，離心15000rpm，10min，將細胞沉淀物涂片，常規瑞氏-姬姆薩染色，光鏡下進行細胞分類和計數，每200個白細胞，分別計算嗜酸性粒細胞(e)、淋巴細胞(l)和中性粒細胞(n)和巨噬細胞(m)所占百分比(％)。

肺組織標本留取及he染色病理檢測及氣道壁的變化

末次給藥24h后，取右肺中葉，10％中性多聚甲醛溶液固定8h，其余肺組織-80℃保存。經多聚甲醛固定的肺組織常規石蠟切片，蘇木精-伊紅(he)染色，光學顯微鏡下觀察肺組織病理變化。

免疫組化檢測對肺組織α-sma的表達的影響

取出未灌洗的右肺中葉組織，經10％中性甲醛溶液固定6h，常規制成石蠟切片。用鏈霉親和素過氧化物酶(sp)法檢測α-sma蛋白在肺組織中的表達，按免疫組化試劑盒操作。

統計學方法

所有數據結果以表示，采用spss13.0統計軟件進行統計學分析，樣本間均數比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，p<0.05，有顯著差別為差異有統計學意義。

卵清蛋白激發后各組大鼠的體征：

造模后大鼠出現煩躁不安活動頻繁、呼吸急促、呼吸有哮鳴音、縮胸收腹，上肢抬起直立喘啟、，連續激發后大鼠體重減輕，毛色失去光澤，嚴重者抽搐，大小便失禁。經地塞米松和本發明藥物治療后上述癥狀明顯減輕。

對大鼠肺泡灌洗液中細胞成分的影響

實驗結果顯示，與正常組比較，模型組嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞比例明顯增加，經本發明藥物及地塞米松治療后明顯被降低(p<0.01)，在地塞米松組和本發明藥物的中、高劑量組效果更明顯。

本發明藥物對大鼠肺組織病理學的改變

鏡下可見，經卵清蛋白激發的模型組大鼠的肺組織有大量的炎性細胞浸潤，支氣管官腔狹窄、管壁增厚、肺組織充血，發生纖維化。經本發明藥物及地塞米松治療后上述現象明顯減輕，肺泡擴張良好(見圖1)。

免疫組化檢測本發明藥物對肺組織α-sma表達影響

由于成纖維細胞(α-sma)主要存在于氣管粘膜及粘膜下層的基質內，哮喘發生導致成纖維細胞轉型為肌成纖維細胞，進而合成大量的α-sma，引起支氣管重塑，因此，α-sma是評價哮喘病理重塑的重要指標。免疫組化染色結果(圖2)發現，模型組大部分成纖維細胞被染成棕色顆粒，沉積在氣管粘膜下的基質內，在支氣管粘膜下被染成一周的棕色顆粒，是α-sma表達的結果。正常組肺組織鏡下為藍色顆粒，呈陰性反應。經地塞米松和本發明藥物治療后，炎性細胞減少，炎性反應減輕，陽性顆粒明顯減少，地塞米松和本發明藥物高劑量組尤為明顯(p<0.01)。從下表可以看出：模型組與正常組比較明顯增高，經地塞米松和本發明藥物治療后α-sma表達明顯被下調。