本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種達(dá)沙替尼納米制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

達(dá)沙替尼(dasatinib)，是由美國百時美施貴寶(bms)公司開發(fā)，商品名為sprycel，于2006年首次在美國以片劑形式上市，用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性(ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(cml)慢性期、加速期和急變期成年患者。目前該藥已經(jīng)在全世界大多數(shù)國家被批準(zhǔn)上市。

達(dá)沙替尼化學(xué)名稱:n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。其分子式為c22h28n7clo3s，相對分子質(zhì)量為488.2，結(jié)構(gòu)式如下：

達(dá)沙替尼是一種全新的口服酪氨酸激酶抑制劑，體外試驗中其抑制激酶能力強于伊馬替尼與尼羅替尼。其對cml患者無論是慢性期、加速期還是急變期，均顯示了良好的血液學(xué)緩解和持續(xù)的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，且具有較佳的耐受性。

由于達(dá)沙替尼水溶性差，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，因此限制其在人體內(nèi)發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致該藥物制劑的生物利用度較低。提高水難溶性藥物的溶解度和溶解速率是提高其生物利用度的關(guān)鍵。

為了提高達(dá)沙替尼藥物的溶出速率，技術(shù)人員做了大量的工作。例如，公開號為cn103845332a的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種達(dá)沙替尼藥用組合物及其制備方法，該發(fā)明中的阻滯劑可改善固體制劑的微環(huán)境，可以提高制劑的穩(wěn)定性和溶出速率；其缺陷在于：該發(fā)明所用達(dá)沙替尼的顆粒粒徑為微米級，僅對配方進(jìn)行優(yōu)選并不能解決藥物本身難溶的問題。公開號為cn105560247a的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種達(dá)沙替尼組合物片劑及其制備方法，該發(fā)明中的達(dá)沙替尼組合物片劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低；其缺陷在于：制備過程耗時長，難以大批量生產(chǎn)。公開號為cn105106159a的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，該發(fā)明通過使用達(dá)沙替尼新晶型進(jìn)行片劑的制備，相比于現(xiàn)有技術(shù)溶出度有所提高；其缺陷在于：通過調(diào)節(jié)制劑的配方以及改變藥物有效成分的晶型等方法對藥物的溶出度和生物利用度的改善效果有限。

綜上所述，現(xiàn)有上述方法存在藥物顆粒粒徑大、分布不均，難以大幅度提高藥物的溶出速率且制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等缺點。

因此，針對現(xiàn)有的不足，需要提供一種新的達(dá)沙替尼制劑及制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是提供一種達(dá)沙替尼納米制劑。該制劑溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度達(dá)91％-94％；且生產(chǎn)工藝簡單，能夠大批量生產(chǎn)，無須高溫、高壓、化學(xué)反應(yīng)等容易破壞藥物成分的方法，工藝條件溫和，利于工業(yè)化。

本發(fā)明要解決的第二個技術(shù)問題是提供一種達(dá)沙替尼納米制劑的制備方法。

為解決上述第一個技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種達(dá)沙替尼納米制劑，包括達(dá)沙替尼、輔料和附加劑；按質(zhì)量份數(shù)計，所述達(dá)沙替尼5-40份，輔料30-80份，附加劑10-40份，所述達(dá)沙替尼的粒徑小于1μm。

現(xiàn)有技術(shù)中，未見通過制備達(dá)沙替尼納米顆粒制劑來提高其生物利用度的報道。本申請將藥物制備成納米顆粒，通過減小顆粒粒徑，增大其比表面積，使得藥物的溶解性和滲透能力提高，人體對藥物的吸收將大大的提升，藥物的生物利用度也大幅度提高。也即通過減小藥物粒徑并使之達(dá)到納米級，提高藥物的溶解度，最終達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。

優(yōu)選地，所述達(dá)沙替尼10-40份，輔料30-60份，附加劑10-40份；更優(yōu)選地，所述達(dá)沙替尼20-40份，輔料30-50份，附加劑10-40份。

作為技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述輔料選自表面活性劑、纖維素及其衍生物、聚合物中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述纖維素及其衍生物選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述聚合物選自天然水溶性ve(維生素e)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊咯沙姆、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(簡稱：交聯(lián)聚維酮)中的一種或幾種。

作為技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，所述附加劑選自殼聚糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡糖糖、甘露醇、木糖醇中的一種或幾種。

為解決上述第二個技術(shù)問題，上述達(dá)沙替尼納米制劑的制備方法，包括如下步驟：

將藥物溶液加入到含有輔料和附加劑的水溶液中，通過液相沉淀技術(shù)結(jié)合真空冷凍干燥技術(shù)制備得到達(dá)沙替尼納米制劑。

達(dá)沙替尼納米制劑的制備方法，具體步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼溶解在與水互溶的有機溶劑中，配制成達(dá)沙替尼溶液；

s2、將部分可溶于水的輔料和/或附加劑溶于水中，形成透明水溶液；所述達(dá)沙替尼與本步驟中使用的附加劑質(zhì)量比為1:0.5-1:2；所述達(dá)沙替尼與本步驟中使用的輔料質(zhì)量比為1:0.5-1:2，如果本步驟中使用的輔料為表面活性劑，則表面活性劑質(zhì)量為達(dá)沙替尼質(zhì)量的1％-5％；

s3、將步驟s1得到的達(dá)沙替尼溶液加入到步驟s2所述的透明水溶液中混合均勻，得到混合溶液；

s4、將步驟s3所得的混合溶液進(jìn)行冷凍干燥，制得達(dá)沙替尼納米凍干粉；

s5、在步驟s4所得凍干粉中加入剩余部分的輔料和/或附加劑，用常規(guī)方法制得達(dá)沙替尼口服納米制劑。本步驟中的術(shù)語“剩余部分”的含義是指：在上述制劑配方確定的基礎(chǔ)上，配方中輔料和/或附加劑需要分兩次添加，第一次為步驟s2中，將配方中的部分可溶于水的輔料和/或附加劑溶于水中，還要滿足步驟s2中的質(zhì)量比關(guān)系；配方中剩余的輔料和附加劑則在步驟s5中添加作為制劑發(fā)揮作用的必須組成部分。

步驟s2中，添加的輔料和/或附加劑需溶于水且必須在規(guī)定的質(zhì)量比范圍內(nèi)，加入輔料和/或附加劑水溶液的目的在于對藥物達(dá)沙替尼的形貌進(jìn)行調(diào)控，使制得的復(fù)合粉體顆粒小，溶出度高。而步驟s5中添加剩余的輔料和附加劑是制劑更好發(fā)揮作用的必須組成部分。

通過本發(fā)明方法制得的達(dá)沙替尼口服納米制劑，所述達(dá)沙替尼的粒徑小于1μm；制劑在15min的藥物溶出度達(dá)91％-94％。生產(chǎn)過程無須高溫、高壓、化學(xué)反應(yīng)等容易破壞藥物成分的方法，工藝條件溫和，利于工業(yè)化。

作為技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s1中，所述達(dá)沙替尼溶液的濃度為5-50mg/ml。藥物溶液的濃度過低，則不能有效地增大藥物成核速率，降低晶體生長速率；優(yōu)選地，所述達(dá)沙替尼溶液的濃度為20-50mg/ml。

優(yōu)選地，步驟s1中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或幾種；根據(jù)達(dá)沙替尼的溶解性質(zhì)，應(yīng)選擇能夠大量溶解達(dá)沙替尼同時為低毒性的溶劑；更優(yōu)選地，所述的溶劑選自甲醇、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。

作為技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，步驟s3中，所述達(dá)沙替尼溶液與所述輔料水溶液混合的體積比為1/10-1/40；優(yōu)選地，所述達(dá)沙替尼溶液與所述輔料水溶液混合的體積比為1/20-1/30。

優(yōu)選地，步驟s3中，混合攪拌時間為5-45min；為了使體系更加穩(wěn)定，所得藥物顆粒的粒徑更均一，更優(yōu)選地，混合攪拌時間為15-45min。

優(yōu)選地，步驟s4中，所述冷凍干燥是指將溶液在液氮或低溫裝置中凍結(jié)然后在凍干機中凍干，或者直接將溶液在凍干機中凍干；所述冷凍溫度-60～-90℃。

本發(fā)明原料的組成和制備工藝參數(shù)構(gòu)成一個有機的整體技術(shù)方案，從而得到達(dá)沙替尼的粒徑小于1μm的制劑，使得藥物制劑的溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度達(dá)91％-94％。

本發(fā)明所記載的任何范圍包括端值以及端值之間的任何數(shù)值以及端值或者端值之間的任意數(shù)值所構(gòu)成的任意子范圍。

如無特殊說明，本發(fā)明中的各原料均可通過市售購買獲得，本發(fā)明中所用的設(shè)備可采用所屬領(lǐng)域中的常規(guī)設(shè)備或參照所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行。

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有如下有益效果：

1)本發(fā)明通過調(diào)節(jié)輔料的組成、濃度和制備工藝參數(shù)來優(yōu)化納米藥物的粒徑和溶出性能。使得藥物的溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度91％-94％。且生產(chǎn)工藝簡單，能夠大批量生產(chǎn)；無須高溫、高壓、化學(xué)反應(yīng)等容易破壞藥物成分的方法，工藝條件溫和，利于工業(yè)化。

2)本發(fā)明制得的達(dá)沙替尼納米制劑穩(wěn)定性好，溶出度高，能夠有效的增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蓄積，提高局部藥物濃度，增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷，有利于藥效的發(fā)揮，因此有很好的應(yīng)用前景。

附圖說明

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說明

圖1示出實施例1達(dá)沙替尼原料藥的掃描電鏡圖；

圖2示出實施例1凍干后粉體再分散的掃描電鏡圖；

圖3示出實施例1凍干后粉體水再分散后激光粒度儀測得的藥物粒徑分布圖；

圖4示出實施例1制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑與市售達(dá)沙替尼片、達(dá)沙替尼原料藥與輔料物理混合的溶出曲線圖。

具體實施方式

為了更清楚地說明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具體描述的內(nèi)容是說明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實施例1

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼600mg，輔料800mg，附加劑600mg；

其中，輔料包括微晶纖維素600mg、交聯(lián)聚維酮200mg；附加劑為甘露醇。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥(掃描電鏡圖如圖1所示)與n,n-二甲基甲酰胺配成濃度為30mg/ml的達(dá)沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液20ml；

s2、將甘露醇與去離子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液400ml，同時向甘露醇水溶液加入15mg十二烷基硫酸鈉，得到混合液；

s3、將步驟s1得到的達(dá)沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液加入到步驟s2得到的混合液中，使用磁力攪拌器攪拌35min，控制反應(yīng)體系的溫度為20℃，得到納米懸浮液；

s4、將步驟s3得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-60℃，得到凍干粉；

s5、將步驟s4得到的凍干粉與600mg微晶纖維素、200mg交聯(lián)聚維酮混合均勻，制得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

圖2為步驟s4凍干后得到的凍干粉水再分散后的掃描電鏡圖，從圖中可知經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)。

圖3為步驟s4凍干后得到的凍干粉水再分散后激光粒度儀測得的藥物粒徑分布，從圖中可以得到藥物的平均粒徑為470nm。

達(dá)沙替尼口服納米制劑的溶出速度測試：

體外溶出度實驗方法如下：根據(jù)fda規(guī)定，取樣品按照溶出度測定法第二法，ph為4.0含有1％tritonx-100的醋酸鹽緩沖溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘60rpm，分別于預(yù)定時間點取樣取樣5ml，過濾，濾液作為供試品溶液，等量補充同溫度新鮮的溶出介質(zhì)；另取達(dá)沙替尼對照品適量，加少量乙睛溶解后，加溶出介質(zhì)稀釋，配制成每1ml中含l0μg的溶液(以達(dá)沙替尼計)。取上述溶液照分光光度法(中國藥典2015年版四部0401紫外-可見分光光度法)，在322nm波長處分別測定吸光度，計算溶出度。

作為對比，將達(dá)沙替尼原料藥與上述藥用輔料按上述制備方法中的配比進(jìn)行物理混合，得到物理混合粉體。

圖4示出采用上述制備方法制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑與達(dá)沙替尼片(正大天晴)、達(dá)沙替尼原料藥與輔料物理混合粉體的溶出曲線圖。從圖中可知制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到94％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為62％和28％，因此，相比于市售片劑和原料藥，達(dá)沙替尼口服納米制劑溶出度大幅度提高。

實施例2

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼800mg，輔料1100mg，附加劑800mg；

其中，輔料包括聚乙烯吡咯烷酮1000mg、羥丙甲纖維素100mg；附加劑為一水乳糖。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥與二甲基亞砜配成濃度為40mg/ml的達(dá)沙替尼二甲基亞砜溶液20ml；

s2、將聚乙烯吡咯烷酮與去離子水配成2mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液500ml；

s3、開啟內(nèi)循環(huán)超重力旋轉(zhuǎn)填充床，將步驟s1所得的達(dá)沙替尼二甲基亞砜溶液和步驟s2所得的藥物輔料水溶液同時加入至超重力旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至2800rpm，循環(huán)時間為20min，控制反應(yīng)體系的溫度為25℃，得到的納米懸浮液；

s4、將步驟s3得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-70℃，得到凍干粉；

s5、所得凍干粉與800mg一水乳糖、100mg羥丙甲纖維素混合，制得得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

將步驟s4得到的凍干粉再分散，通過sem表征可知，經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)，顆粒平均粒徑為600nm。

按實施例1的溶出速度測試方法，結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到92％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為60％和25％，有效的改善了藥物的溶出速率。

實施例3

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼500mg，輔料510mg，附加劑300mg；

其中，輔料包括10mg十二烷基磺酸鈉、400mg微晶纖維素、50mg羧甲基纖維素鈉和50mg羥丙甲纖維素；附加劑為甘露醇。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥與n,n-二甲基乙酰胺配成濃度為50mg/ml的達(dá)沙替尼n,n-二甲基乙酰胺溶液10ml；

s2、將甘露醇與去離子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液200ml，同時向甘露醇水溶液中加入10mg十二烷基磺酸鈉，得混合液

s3、將步驟s1得到的達(dá)沙替尼n,n-二甲基乙酰胺溶液加入到步驟s2得到的混合液中，使用高速攪拌均質(zhì)機攪拌15min，控制反應(yīng)體系的溫度為15℃，得到納米懸浮液；

s4、將步驟s3得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-80℃，得到凍干粉；

s5、將步驟s4所得凍干粉與400mg微晶纖維素、50mg羧甲基纖維素鈉，50mg羥丙甲纖維素混合，制得得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

將步驟s4得到的凍干粉再分散，通過sem表征可知，經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)，顆粒平均粒徑為500nm。

按實施例1的溶出速度測試方法，結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到91％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為63％和31％，有效的改善了藥物的溶出速率。

實施例4

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼600mg，輔料550mg，附加劑750mg；

其中，輔料包括400mg微晶纖維素、50mg羥丙甲纖維素、100mg交聯(lián)聚維酮；附加劑為海藻糖。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥與n,n-二甲基甲酰胺配成濃度為20mg/ml的達(dá)沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液30ml；

s2、將海藻糖與去離子水配成1.5mg/ml的海藻糖水溶液500ml；

s3、開啟內(nèi)循環(huán)超重力旋轉(zhuǎn)填充床，將步驟s1得到的達(dá)沙替尼n,n-二甲基甲酰胺溶液和步驟s2得到的海藻糖水溶液同時加入至超重力旋轉(zhuǎn)填充床內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至2200rpm，循環(huán)時間為30min，控制反應(yīng)體系的溫度為20℃，得到納米懸浮液；

s4、將步驟s3得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-90℃，得到凍干粉；

s5、將步驟s4所得凍干粉與400mg微晶纖維素、50mg羥丙甲纖維素、100mg交聯(lián)聚維酮混合，制得得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

將步驟s4得到的凍干粉再分散，通過sem表征可知，經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)，顆粒平均粒徑為550nm。

按實施例1的溶出速度測試方法，結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到94％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為65％和31％，有效的改善了藥物的溶出速率。

實施例5

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼600mg，輔料570mg，附加劑600mg；

其中，輔料包括20mg十二烷基硫酸鈉、400mg微晶纖維素、150mg交聯(lián)聚維酮；附加劑為甘露醇。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥與n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜配成濃度為30mg/ml的達(dá)沙替尼溶液20ml，n,n-二甲基甲酰胺與二甲基亞砜體積比例1:1；

s2、將甘露醇與去離子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液400ml，同時向甘露醇水溶液中加入20mg十二烷基硫酸鈉；

s3、將步驟s1得到的達(dá)沙替尼溶液加入到甘露醇水溶液中，使用高速攪拌均質(zhì)機攪拌20min，控制反應(yīng)體系的溫度為30℃，得到納米懸浮液；

s4、將得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-70℃，得到凍干粉；

s5、將步驟s4所得凍干粉與400mg微晶纖維素、150mg交聯(lián)聚維酮混合，制得得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

將步驟s4得到的凍干粉再分散，通過sem表征可知，經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)，顆粒平均粒徑為650nm。

按實施例1的溶出速度測試方法，結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到93％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為64％和32％，有效的改善了藥物的溶出速率。

實施例6

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑，包括如下質(zhì)量的組分：

達(dá)沙替尼600mg，輔料800mg，附加劑200mg；

其中，輔料包括400mg泊咯沙姆、200mg羥丙甲纖維素、200mg交聯(lián)聚維酮；附加劑為200mg海藻糖。

一種達(dá)沙替尼口服納米制劑的制備方法，步驟如下：

s1、將達(dá)沙替尼原料藥與n,n-二甲基甲酰胺、甲醇配成濃度為25mg/ml的達(dá)沙替尼溶液20ml，n,n-二甲基甲酰胺與甲醇體積比為3:1；

s2、將泊咯沙姆與去離子水配成1mg/ml的泊咯沙姆水溶液400ml，同時向泊咯沙姆水溶液中加入200mg海藻糖，得到混合溶液；

s3、將步驟s1得到的達(dá)沙替尼溶液加入到步驟s2得到的混合溶液中，使用高速攪拌均質(zhì)機攪拌15min，控制反應(yīng)體系的溫度為15℃，得到納米懸浮液；

s4、將得到的納米懸浮液進(jìn)行冷凍干燥，冷凍溫度-80℃，得到凍干粉；

s5、將步驟s4所得凍干粉與200mg羥丙甲纖維素、200mg交聯(lián)聚維酮混合，制得達(dá)沙替尼口服納米制劑。

將步驟s4得到的凍干粉再分散，通過sem表征可知，經(jīng)凍干得到納米粉體為片狀結(jié)構(gòu)，顆粒平均粒徑為600nm。

按實施例1的溶出速度測試方法，結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到91％，而在相同時間市售片劑和原料藥分別僅為59％和27％，有效的改善了藥物的溶出速率。

對比例1

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：s3中控制反應(yīng)體系的溫度為5℃。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到55％

對比例2

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：s3中使用磁力攪拌器攪拌5min。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到52％

對比例3

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：s2中將甘露醇與去離子水配成1.5mg/ml的甘露醇水溶液100ml。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到60％。

對比例4

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：s4中納米懸浮液進(jìn)行噴霧干燥。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到65％。

對比例5

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：s5中將凍干粉僅與200mg微晶纖維素混合。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度達(dá)到57％。

對比例6

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：將s4中納米懸浮液進(jìn)行過濾，所得濾餅加熱烘干。結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度為61％。

對比例7

重復(fù)實施例1，其不同之處僅在于：步驟s2中，加入40mg十二烷基硫酸鈉。

結(jié)果顯示，制備得到的達(dá)沙替尼口服納米制劑15min的藥物溶出度為75％。

顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無法對所有的實施方式予以窮舉。凡是屬于本發(fā)明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。