本發明涉及一種阿莫西林可溶性粉及其制備方法，屬于獸藥制劑
技術領域：
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背景技術：
：阿莫西林(amoxicillin)，是一種最常用的青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素。阿莫西林殺菌作用強，其穿透細胞壁的能力也強?？诜幬锖?，分子中的內酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速與細菌體內的轉肽酶結合使其失活，切斷了菌體依靠轉肽酶合成糖肽用來建造細胞壁的唯一途徑，使細菌迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細胞壁破損，水分不斷滲透而脹裂死亡。對大多數致病的g+和g-細菌(包括球菌和桿菌)均具有較大的殺菌作用。其中對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，不產青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產β內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等，在獸藥中以可溶性粉為主，通過混飼或飲水的方式服用。由于阿莫西林微溶于水，傳統阿莫西林可溶性粉制備過程中一般加入碳酸鈉等助溶劑以增加其水溶性。但是阿莫西林是屬于β-內酰胺結構的半合成青霉素類抗生素，容易受酸、堿、水及青霉素酶等的作用而導致水解破裂而失去活性。因此目前堿性的阿莫西林可溶性粉穩定性差，有效期只有1年，明顯低于其他制劑2-3年的有效期(如阿莫西林膠囊有效期3年，阿莫西林片劑有效期2年)，因此如何提高阿莫西林可溶性的穩定性是當前需解決的問題。技術實現要素：針對上述問題，本發明提供了一種中性的阿莫西林可溶性粉及其制備方法。該方法以阿莫西林為主要原料，加入聚乙二醇6000和經加熱溶解、噴霧干燥預處理的倍他環糊精，再經等量遞加稀釋法混合，得到中性、水溶性符合要求(可溶)的阿莫西林可溶性粉。產品經25℃、相對濕度60％±10％條件下長期留樣考察36個月，各項考察指標無明顯變化。本發明采用的輔料簡單易得，制備方法簡單，產品可溶且穩定性好，適宜于工業化生產。本發明的技術方案是：一種阿莫西林可溶性粉，其組分及重量比為：阿莫西林三水合物78-82％、聚乙二醇6000(peg6000)13.5-16.5％和倍他環糊精(β-環糊精)4.5-5.5％。優選配比為(重量比)：阿莫西林三水合物80％、聚乙二醇600015％、倍他環糊精5％。制備方法：1)倍他環糊精預處理將倍他環糊精在熱水中溶解，然后進行噴霧干燥，經過上述處理后倍他環糊精內部形成孔徑達到了最大化；2)粉碎將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經步驟1)處理后的倍他環糊精分別粉碎，使其二號篩(24目)的通過率不低于99％；3)混合將倍他環糊精與聚乙二醇6000于混合機中混合至少10分鐘，得到一混物；然后加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機中混合至少10分鐘，得到二混物；然后加入與二混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機中混合至少10分鐘；最后加剩余阿莫西林三水合物于混合機中混合至少20分鐘；4)將混合后的原料分裝、包裝、成品檢驗后入庫。本發明采用三維運動混合機進行混合，主軸轉速≥10r/min。使用方法：混飲，1g本品兌水7.5～15kg，或每kg體重使用本品10～20mg，連用3～5天。休藥期：雞7日，蛋雞產蛋期禁用。本發明采用的倍他環糊精為7-d葡萄糖環合而成，空腔大。作用：1)把底物包圍在空腔中，使物質全部或部分包圍在其中，增溶，防止物質被氧化，被降解，同時由于d-葡萄糖組成，無半縮醛羥基，結構穩定。2)本發明首先將倍他環糊精在熱水中溶解，然后進行噴霧干燥，從而保證了倍他環糊精內部形成孔徑的最大化，保證了包合作用。本發明中聚乙二醇6000作為助溶劑；倍他環糊精作為包合劑，保護了β-內酰胺鍵，使阿莫西林穩定；本發明首先對倍他環糊精預先進行加熱溶解、噴霧干燥預處理，保證了倍他環糊精內部形成孔徑的最大化，保證了包合作用；然后在等量遞加稀釋、較長時間強力攪拌下，經固態包合起到包合作用；另外，在使用時加水溶解過程中，進一步起到包合作用，總體包合效果好。本發明產品的優勢：1.水溶性好：阿莫西林溶解度可達3000ppm以上，是臨床使用劑量的30～60倍。2.產品穩定：不易結塊，耐40℃高溫，不變色；3.溶液穩定：水溶液呈中性，ph6.5-7.5；濃度達到3000ppm時不降解。4.符合國際標準。各種水溶性阿莫西林產品比較表1。表1本發明產品與其他產品比較具體實施方式以下結合實施例來說明本發明的效果。本實施例采用的阿莫西林三水合物由聯邦制藥(內蒙古)有限公司(國藥準字h20113028)提供；聚乙二醇6000由西安惠安纖維素化工有限公司(陜食藥準字(f)61160007)提供；倍他環糊精由濟寧市六佳藥用輔料有限公司提供(魯藥準字f2014023)。上述材料均符合《中華人民共和國藥典》2015年版二部要求。實施例1(80％阿莫西林可溶性粉制備)配料：阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000150g、倍他環糊精50g。制備方法：1、倍他環糊精預處理在500l水中，加入200kg倍他環糊精，加熱到90℃澄清，進行噴霧干燥，進風溫度220℃，出風溫度90℃。這樣的倍他環糊精與阿莫西林混合，能夠使阿莫西林溶解度增加，水溶，沒有漂浮物和沉淀。2、粉碎：將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經步驟1)處理后的倍他環糊精分別粉碎，使其二號篩(24目)的通過率不低于99％。3、混合1)將倍他環糊精與peg6000于混合機中混合10分鐘，得到一混物；2)加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機中混合10分鐘，得到二混物；3)二混物與等體積阿莫西林三水合物于混合機中混合10分鐘；4)加剩余阿莫西林三水合物于混合機中混合20分鐘。上述混合機，采用三維運動混合機(型號syh-400，最大裝料重量200kg，主軸轉速≥10r/min)進行混合，三維運動混合機在運行中，由于混合桶體具有多方向運轉動作，使各種物料在混合過程中，加速了流動和擴散作用，同時避免了一般混合機因離心力作用所產生的物料比重偏析和積累現象，混合無死角，能有效確?；旌衔锪系淖罴哑焚|。4、然后經分裝、包裝、成品檢驗后入庫。試驗例1：產品的性能檢驗1藥品的性狀采用實施例1的方法自制3批藥品，三批產品(20130302、20130303、20130304)中各取1g平攤在光華紙上，肉眼觀察，皆為白色粉末。2檢查2.1粒度稱取批號為20130302的樣品50.00g，置于帶接受容器的二號篩中，篩上加蓋。水平旋轉振搖，并不時在垂直方向上輕扣網篩3分鐘。取篩上物稱定重量并計算通過百分比。依照相同的方法測定20130303、20130304批樣品的粒度。測定結果如下表2所示。表2樣品粒度分布批號過篩重量(g)過篩百分比(％)201303020.00100.00201303030.00100.00201303040.00100.00實驗表明：樣品二號篩的通過率在99％以上。2.2溶解性稱取批號為20130302的樣品0.3g，置于1000ml燒杯中，加水1000ml，用玻璃棒攪拌3分鐘，靜置30分鐘。依照相同的方法測定20130303、20130304批樣品。實驗結果為玻璃棒攪拌3分鐘三組樣品都能溶解，且在靜置30分鐘后沒有沉淀生成。這表明可以把本品0.3g溶解到1000ml水中。2.3酸堿度稱取批號為20130302的樣品20mg，置于100ml燒杯中，加水100ml，用玻璃棒攪拌3分鐘使其完全溶解，利用標定好的ph計測定供試品溶液的酸堿度。同法測定20130303、20130304批樣品。試驗結果如表3所示。表3酸堿度實驗結果批號201303022013030320130304ph6.736.656.68所測ph值都在6.5-7.5之間。2.4水分本品所含水分是利用水分測定儀，通過費休氏法測定的。精密稱取一定量的三個批號樣品，溶解于無水甲醇中，用水分測定儀測定，結果如下表4。表4水分測定結果公式1f為每1ml費休試液相當于水的重量(mg)；w為稱取蒸餾水的重量(mg)；a為滴定所消耗費休試液體積(ml)；b為空白所消耗費休試液體積(ml)。公式2a供試品所消耗費休氏試液的量(ml)；b空白實驗消耗費休氏試液的量(ml)；w供試品的重量(mg)由實驗可知，三組樣品的水分含量都在9-12％范圍內。附和質量標準的要求。3樣品含量、相關物質及其鑒別3.1測定方法色譜條件與系統適用性試驗用lichrosorbrp18為填充劑；以磷酸溶液(ph6.2)(取磷酸氫二鈉2.39g、磷酸二氫鉀7.26g溶于1000ml水，即得)-甲醇(95:5)為流動相；檢測波長為227nm；柱溫35℃；流速為每分鐘0.6ml。理論板數按阿莫西林峰計算不低于1700。測定法：取本品約125mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.5mol/l磷酸鹽緩沖液(ph6.0)12.5ml、乙腈10ml，超聲處理2分鐘，用水稀釋至刻度，濾過，精密量取續濾5ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取阿莫西林對照品約20mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加0.5mol/l緩沖液(ph6.0)2.5ml、乙腈2ml，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。4.2測定結果在兩個檢測方法中，供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間均一致。具體數據如下。表5對照品的測試結果表6各批次產品含量注：對照品購買自中國獸醫藥品監察所，含量為86.4％。結果表明：供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致；通過外標法計算三批產品含量都在標示量的95％以上；利用面積歸一法計算雜峰面積占比，有關物質的量皆在0.5％以下。試驗例2：穩定性試驗根據進口標準獸藥申報要求，按照農業部442號公告規定，對阿莫西林可溶性粉進行了穩定性加速試驗及長期留樣考察。1試驗所用儀器：調節式電熱恒溫干燥箱、費休氏滴定裝置、ph計、高效液相色譜2樣品來源：阿莫西林可溶性粉，批號：20130302、20130303、20130304。阿莫西林對照品購自中國獸藥監察所。3考察項目及方法3.1外觀：目測。3.2溶解性：按質量標準溶解性測定方法。(0.2g溶于1000ml水中)3.3酸堿度：按質量標準酸堿度測定方法。(ph值為5.5-7.5)3.4含量測定：按質量標準含量測定方法。(應為標示量的90.0～105.0％)3.5有關物質：按質量標準有關物質測定方法。(各雜質峰面積之和不得過7.5％)3.6水分：按質量標準水分測定方法。(9％-15％)4加速試驗(產品批號：20130302/20130303/20130304)取本品，模擬上市包裝，置于盛有飽和氯化鈉溶液(相對濕度75％±5％)的干燥器內，再放置于溫度為40℃±2℃的恒溫箱中，考察6個月，分別于0、1、2、3、6月取樣，考察樣品的外觀、溶解性、水分、酸堿度、有關物質及含量變化。測定結果見表7。表7加速試驗測定結果5長期留樣考察(產品批號：20130302/20130303/20130304)將模擬上市包裝條件下的本品，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置，分別于0、3、6、9、12、18、24、36月取樣，考察樣品的外觀、溶解性、水分、酸堿度、有關物質及含量變化。結果見表7。表7長期室溫留樣測定結果6結論6.1樣品質量穩定性6.1.1三批樣品模擬上市包裝，經rh75％±5％、40℃±2℃條件下加速試驗6個月，樣品外觀未發生明顯變化，酸度略有變化，有關物質略有增加，含量略有下降，表明樣品稍有降解，故本品在密封條件下對濕熱敏感。經過6個月的觀察，所有樣品質量指標完全符合阿莫西林可溶性粉質量標準要求。6.1.2三批樣品在模擬上市包裝條件下，經25℃、相對濕度60％±10％條件下長期留樣考察36個月，各項考察指標無明顯變化，均符合質量標準要求，表明模擬上市包裝的樣品經過36個月的觀察質量穩定，各項指標完全符合阿莫西林可溶性粉質量標準要求。因此，可以認為本樣品在質量標準規定的有效期內產品質量完全符合阿莫西林可溶性粉質量標準要求。6.2包裝材料/容器的確定按照阿莫西林可溶性粉質量標準要求，阿莫西林可溶性粉需要遮光，密封，在陰涼干燥處保存。選用鋁箔袋密封內包，外加紙箱包裝后，存放于避光、陰涼干燥處，可以滿足其理化性質的穩定性要求。實施例2(80％阿莫西林可溶性粉制備)配料：阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000145g、倍他環糊精55g。制備方法：1、倍他環糊精預處理在500l水中，加入200kg倍他環糊精，加熱到90℃澄清，進行噴霧干燥，進風溫度220℃，出風溫度90℃。這樣的倍他環糊精與阿莫西林混合，能夠使阿莫西林溶解度增加，水溶，沒有漂浮物和沉淀。2、粉碎：將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經步驟1)處理后的倍他環糊精分別粉碎，使其二號篩(24目)的通過率不低于99％。3、混合1)將倍他環糊精與peg6000于混合機中混合10分鐘，得到一混物；2)加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機中混合12分鐘，得到二混物；3)二混物與等體積阿莫西林三水合物于混合機中混合15分鐘；4)加剩余阿莫西林三水合物于混合機中混合25分鐘。4、然后經分裝、包裝、成品檢驗后入庫。當前第1頁12