本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種替硝唑氯化鈉注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：替硝唑化學(xué)名為2～甲基～1～[2～(乙基磺酰基)乙基]～5～硝基～1h咪唑。替硝唑與甲硝唑同屬硝基咪唑類。對(duì)原蟲(chóng)(溶組織阿米巴、陰道滴蟲(chóng)等)和厭氧菌有良好活性。對(duì)阿米巴和蘭氏賈第蟲(chóng)的作用優(yōu)于甲硝唑。革蘭陽(yáng)性厭氧菌(消化球菌、消化鏈球菌、乳桿菌屬)，梭狀芽胞桿菌屬和難辨梭菌等對(duì)該品均較敏感；該品對(duì)脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費(fèi)氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，空腸彎曲菌等則對(duì)該品中度敏感。放線菌屬和丙酸桿菌屬等對(duì)該品耐藥。其作用機(jī)制為抑制病原體dna合成、并能快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。替硝唑常與其他抗需氧菌藥物聯(lián)合用以治療各種厭氧菌引起的敗血癥、呼吸道感染、腹腔盆腔感染、不潔流產(chǎn)、蜂窩織炎等可獲得滿意效果。該品亦可與氨基糖甙類等抗生素聯(lián)合用于預(yù)防外科結(jié)腸、直腸手術(shù)、口腔外科及婦產(chǎn)科等的術(shù)后感染。替硝唑治療滴蟲(chóng)病、蘭氏賈第蟲(chóng)病、阿米巴病等痊愈率可達(dá)90％以上。用于治療男女泌尿生殖道毛滴蟲(chóng)病；敏感厭氧菌(如脆弱擬桿菌其它擬桿菌、消化球菌、梭狀芽胞桿菌、梭形桿菌等)所致的感染，如肺炎、肺膿腫等呼吸道感染，腹膜內(nèi)感染，子宮內(nèi)膜炎，輸卵管膿腫等婦科感染，牙周炎，冠周炎等口腔感染等等。用于厭氧菌的系統(tǒng)與局部感染，如腹腔、婦科、手術(shù)創(chuàng)口、皮膚軟組織、肺、胸腔等部位感染以及敗血癥、腸道或泌尿生殖道毛滴蟲(chóng)病、梨形鞭毛蟲(chóng)病以及腸道和肝阿米巴病。靜脈滴注800mg、1600mg，10～15min后，血藥峰濃度分別為15.3mg/l、32mg/l，24h后為4.3mg/l及8.6mg/l。該品易于透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可為血藥濃度的80％，膽汁及唾液濃度幾與血藥濃度相等。16％～25％的給藥量由尿排出。蛋白結(jié)合率為21％，半減期為12～14h。替硝唑與甲硝唑同屬硝基咪唑類。對(duì)原蟲(chóng)(溶組織阿米巴、陰道滴蟲(chóng)等)和厭氧菌有良好活性。對(duì)阿米巴和蘭氏賈第蟲(chóng)的作用優(yōu)于甲硝唑。革蘭陽(yáng)性厭氧菌(消化球菌、消化鏈球菌、乳桿菌屬)，梭狀芽胞桿菌屬和難辨梭菌等對(duì)該品均較敏感；該品對(duì)脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費(fèi)氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，空腸彎曲菌等則對(duì)該品中度敏感。放線菌屬和丙酸桿菌屬等對(duì)該品耐藥。其作用機(jī)制為抑制病原體dna合成、并能快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。替硝唑氯化鈉注射液，廣泛用于各種厭氧菌感染：盆腔炎、腹膜炎、口腔炎、肛周膿腫、偽膜性結(jié)腸炎、潰瘍性牙齦炎、糖尿病壞疽。預(yù)防術(shù)后感染：結(jié)腸和直腸手術(shù)后感染，如膿毒血癥等；胃腸手術(shù)后及婦科手術(shù)后各種厭氧菌感染等。傳統(tǒng)工藝中：氯化鈉溶解，加入活性炭處理，經(jīng)0.45微米鈦棒過(guò)濾器脫碳處理。替硝唑用不降溫的注射用水(約70-80℃)溶解后，加入活性炭處理，經(jīng)0.45微米鈦棒過(guò)濾器脫碳處理。傳統(tǒng)工藝存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決傳統(tǒng)制備硝唑氯化鈉注射液存在穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)；而提供了一種替硝唑氯化鈉注射液的制備方法。本發(fā)明通過(guò)改變配制過(guò)程中的脫碳方式，可以有效減少替硝唑氯化鈉注射液的過(guò)濾時(shí)間，更好的去除原料中的雜質(zhì)，還可以避免替硝唑不能完全溶解或在高溫條件下反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。工藝簡(jiǎn)單，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明中一種替硝唑氯化鈉注射液的制備方法，所述注射液主要是由替硝唑、氯化鈉、注射用水制成的，具體是按下述步驟進(jìn)行的：步驟一、用注射用水和氯化鈉配制成濃度10％～35％(質(zhì)量)的溶液，投入活性炭[0.1％～0.3％(w/v)]后攪拌處理，再經(jīng)微米級(jí)鈦棒過(guò)濾器脫炭過(guò)濾，然后經(jīng)微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，得到溶液a；步驟二、取注射用水總量5％～25％(質(zhì)量)的注射用水(注射用水的溫度一般70～80℃)，降溫至35～55℃后加入替硝唑，攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌5～25min，過(guò)炭層處理，經(jīng)微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，加入步驟一獲得的溶液a中，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌回流5～15min，調(diào)節(jié)ph值至3.8～5.3，降至至40～70℃；用孔徑為0.22μm聚醚砜過(guò)濾，灌裝，軋蓋，加熱滅菌，即得到替硝唑氯化鈉注射液。所述注射液是按替硝唑0.4～1.0g、氯化鈉0.9～2.25g、注射用水100～250ml的配比進(jìn)行配置的。步驟一用注射用水和氯化鈉配制成溶液是在攪拌下，將氯化鈉慢慢加入注射用水中,繼續(xù)攪拌至氯化鈉完全溶解。步驟一中用10～30微米的鈦棒過(guò)濾器脫炭過(guò)濾。步驟一中用0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾。步驟二中用0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾。步驟二中在115℃條件下水浴滅菌30min。本發(fā)明在濃配罐內(nèi)加入足量的注射用水，降溫至35～55℃再加入用替硝唑，目的在于可以避免替硝唑不能完全溶解或在高溫條件下反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。替硝唑溶解后，不需要重新加入活性炭，可以減少操作步驟，減少了輔料的用量。替硝唑經(jīng)過(guò)炭層，目的在于能夠降低產(chǎn)品含量損失，保證產(chǎn)品穩(wěn)定。再經(jīng)0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾可以充分去除雜質(zhì)、細(xì)菌及熱原，減少或者避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。氯化鈉溶解后，通改變鈦棒孔徑，經(jīng)10～30微米鈦棒過(guò)濾器脫炭過(guò)濾，可以有效降低氯化鈉的過(guò)濾時(shí)間，提高工作效率，并能有效去除活性炭，保證脫碳效果，再經(jīng)0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，更能有效地出去溶液中的熱原及雜質(zhì)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明氯化鈉溶解后配成10％～35％(質(zhì)量)溶液，通改變鈦棒孔徑，經(jīng)10～30微米鈦棒過(guò)濾器脫炭過(guò)濾，可以有效降低氯化鈉的過(guò)濾時(shí)間，提高工作效率，能有效去除活性炭，保證脫碳效果，脫碳后，再經(jīng)0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，更能有效地出去溶液中的熱原及雜質(zhì)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明在濃配罐內(nèi)加入足量的注射用水，降溫至35～55℃再加入用替硝唑，目的在于可以避免替硝唑不能完全溶解或在高溫條件下反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。替硝唑溶解后，不需要重新加入活性炭，可以減少操作步驟，減少了輔料的用量。替硝唑經(jīng)過(guò)炭層，目的在于能夠降低產(chǎn)品含量損失，保證產(chǎn)品穩(wěn)定。再經(jīng)0.22～0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾可以充分去除雜質(zhì)、細(xì)菌及熱原，減少或者避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。具體實(shí)施方式具體實(shí)施方式一本發(fā)明中一種替硝唑氯化鈉注射液的制備方法，所述注射液主要是由替硝唑、氯化鈉、注射用水制成的，具體是按下述步驟進(jìn)行的：步驟一、在濃配罐中，先加入注射用水，在攪拌下，慢慢加入氯化鈉，使氯化鈉完全溶解，配制成濃度20％(質(zhì)量)的溶液，投入活性炭[0.2％(w/v)]后攪拌處理，再經(jīng)20微米鈦棒過(guò)濾器脫炭過(guò)濾，然后經(jīng)0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，濾液打入稀配罐，得到溶液a；步驟二、沖洗濃配罐，在濃配罐加入注射用水總量20％(質(zhì)量)的注射用水，煮沸15min，降溫至45℃后加入替硝唑，攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌20min，活性炭處理，經(jīng)0.45微米聚丙烯濾芯過(guò)濾，加入步驟一的稀配罐中，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌回流15min，用ph調(diào)節(jié)劑(藥用級(jí)10％鹽酸或氫氧化鈉溶液)調(diào)節(jié)ph值至3.8，降至至60℃；用孔徑為0.22μm的聚醚砜過(guò)濾，灌裝，軋蓋，在115℃條件下水浴滅菌30min，即得到替硝唑氯化鈉注射液。所述注射液是按替硝唑0.4g、氯化鈉1.8g、注射用水200ml的配比進(jìn)行配置的步驟一用注射用水和氯化鈉配制成溶液是在攪拌下，將氯化鈉慢慢加入注射用水中,繼續(xù)攪拌至氯化鈉完全溶解。按照中國(guó)藥典2010年版二部xixc方法進(jìn)行長(zhǎng)期，結(jié)果分別見(jiàn)表1：表1長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果從表1可知，本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品性能穩(wěn)定。表2溫度適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間(小時(shí))溫度8℃溫度0℃溫度-8℃0無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體6無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體12無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體24無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體36無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體48無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體無(wú)色澄清液體從表2可知，本發(fā)明產(chǎn)品貯藏運(yùn)輸過(guò)程穩(wěn)定，澄清度得到有效控制。當(dāng)前第1頁(yè)12