本發(fā)明涉及具有磷酸二酯酶-7抑制活性的物質(zhì)(pde7抑制劑)作為具有磷酸二酯酶-7抑制活性的治療劑中的活性成分的用途，使用單獨的pde7抑制劑或其與其它治療劑的組合用于治療和預防與慢性疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受相關的不同疾病、綜合征、疾病狀態(tài)或病況。這些疾病、綜合征、疾病狀態(tài)或病況將由術語“與慢性疲勞相關的疾病”涵蓋并縮寫為(dacf)，其包括診斷為以下的疾病：肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(me/cfs)，全身性勞累不耐受，勞累不耐受，長期covid病癥，covid-19后綜合征(pcs)，急性covid后綜合征(pacs)，sars-cov-2感染的急性后遺癥(pasc)，covid-19疫苗接種(long?vax)和對抗其它細菌、病毒和致病因子的疫苗接種后的疫苗接種后綜合征(post-vac-syndrome)，和病毒、細菌、或真菌感染后的感染后疲勞，特別是非感染性、非炎癥性和非免疫性原因的me/cfs，癌癥相關性疲勞(其中慢性疲勞和筋疲力盡是癌癥的癥狀或與癌癥相關)，和與纖維肌痛相關的疲勞，埃勒斯-當洛斯(ehlers-danlos)綜合征，馬凡綜合征，海灣戰(zhàn)爭癥和自身免疫性疾病類風濕性關節(jié)炎，anca血管炎(抗中性粒細胞胞漿抗體(anca)-相關的血管炎)和干燥綜合征(syndrome)，和以疲勞和筋疲力盡為衰弱癥狀的其它自身免疫性疾病。

背景技術：

1、pde7抑制劑是已知的，在炎癥、免疫調(diào)節(jié)、與免疫系統(tǒng)相關的腫瘤疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病(急性心肌梗死、中風)、神經(jīng)退行性疾病(多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病)、其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病(脊髓損傷、精神分裂癥)和戒除不同成癮的背景下已經(jīng)描述了治療方法，例如描述于us?11,207,275，us?8,846,654。治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的權利基于以下假設：pde7抑制具有抗炎作用，并治療神經(jīng)系統(tǒng)中的自身免疫機制。

2、與慢性疲勞(dacf)相關的疾病的病理生理學一直是個謎，因此無法得出或發(fā)展出合理的藥理學或治療策略。因此，由于對這些疾病及其病理生理學缺乏了解，目前還沒有特定有效的治療方法。

3、本發(fā)明已經(jīng)通過本發(fā)明人詳盡闡述的統(tǒng)一和全面的疾病假說建立，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)dacf可以通過刺激骨骼肌中的鈉鉀atp酶(na+/k+atp酶)來治療。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)骨骼肌(肌細胞)中經(jīng)由pde7抑制帶來的camp(環(huán)磷酸腺苷)的升高會刺激鈉鉀atp酶(na+/k+atp酶)以防止細胞內(nèi)鈉(na+)和隨后的細胞內(nèi)和線粒體鈣(ca2+)的不利離子變化，這在慢性疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受的出現(xiàn)和持續(xù)中起著強烈的病理生理作用。對于預防線粒體鈣超載同樣重要的第二個轉運蛋白是線粒體鈉鈣交換體(縮寫為nclx)，其從線粒體中輸出鈣以交換鈉，從而限制和防止線粒體鈣超載。camp同樣刺激nclx的活性。因此，由pde7抑制引起的camp升高對兩種離子轉運蛋白具有協(xié)同作用，可防止細胞和線粒體鈣超載和損傷。camp升高可以通過施用pde7抑制劑實現(xiàn)，該抑制劑抑制camp的水解以升高其水平。另外，通過pde7抑制引起的camp升高也發(fā)生在骨骼肌和大腦的血管中，并增強器官血流以進一步改善。由于pde7a變異體在骨骼肌中的表達遠高于變異體pde7b，因此優(yōu)選的是對pde7a具有特別強的抑制作用的pde7抑制劑。

4、迄今，已經(jīng)確定了磷酸二酯酶(pde)的11個家族。它們的區(qū)別在于它們的一級結構、它們的底物特異性以及它們對pde特異性的各種效應物和抑制劑的敏感性。每個家族由一個或多個基因組成，這些基因以剪接變異體的形式在各種組織中表達。例如，pde4、pde7和pde8特異性水解camp，pde5、pde6和pde9特異性水解cgmp。

5、家族pde7由以下代表：亞型pde7a與它們的變異體pde7a1、pde7a2和pde7a3，和亞型pde7b與它們的變異體pde7b1、pde7b2和pde7b3，其源自兩種不同的基因。pde7對camp是高度選擇性的。pde7b對camp的米氏常數(shù)km值范圍為0.13μm至0.2μm。pde7a1和pde7a2對camp的km值分別是0.2μm和0.1μm。pde7b的催化部分與pde7a的催化部分表現(xiàn)出約70％同源性。

6、綜上所述，抑制pde7只會升高camp，pde7抑制劑的作用在很大程度上僅限于表達pde7的組織。

7、已知在骨骼肌中(在肌細胞中)存在pde7同工酶，相比于pde7b變異體，pde7a變異體的表達更高。由適當?shù)囊种苿┮种苝de7會升高第二信使camp的濃度，camp是骨骼肌正常功能的關鍵第二信使。治療dacf的另一個重要性是在血管中存在pde7。抑制血管中的pde7會升高camp，其具有血管舒張作用并改善器官血流量從而改善代謝情況和性能。總之，升高骨骼肌(肌細胞)中和供應骨骼肌和有其是大腦的血管中的camp將會改善或治愈dacf或在感染后預防復發(fā)或預防慢性疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受。由于pde7的組織分布，特別是其在骨骼肌(肌細胞)中的表達，及其在降解骨骼肌(肌細胞)以及骨骼肌和大腦的血管中的camp中的作用，pde7抑制劑可以以最小副作用治療和預防dacf的疾病。

8、在與疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受相關的疾病之中，肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征(me/cfs)是最虛弱的病況。盡管甚至在covid-19之前，me/cfs也經(jīng)常影響約0.3％的人口，但大多數(shù)醫(yī)師對此并不熟悉。me/cfs的特征在于極度疲勞，運動后不適(pem)，勞累不耐受，認知功能障礙，直立不耐受，包括體位性心動過速(pots)且與多種不同的癥狀(包括肌肉無力和疼痛)相關。盡管不解乏的睡眠也是一種典型癥狀且不解乏睡眠可能會使患者的病情惡化這一事實，但是睡眠障礙并不是極度疲勞和筋疲力盡的最初原因，而是可能會進一步惡化病況的me/cfs的結果。

9、在本發(fā)明之前，尚沒有可用的特異性治療，目前的對癥治療只能提供一些癥狀緩解，不能治愈。很多患有me/cfs的患者臥床不起或坐在輪椅上；大多數(shù)患者無法工作。me/cfs通常但并不總是由各種病毒感染引發(fā)，所述病毒如eb病毒(epstein–barr?virus，ebv)，腸道病毒，流感病毒，登革熱以及作為最近實例的冠狀病毒(sars-cov-2)。過去的急性冠狀病毒感染后持續(xù)或新出現(xiàn)的疾病被稱為長期covid或covid-19后綜合征(pcs)或急性covid后綜合征(pacs)或sars-cov-2感染的急性后遺癥(pasc)。對pcs的研究表明，這兩種病況的癥候學和機制有最廣泛的重疊。一小部分pcs患者展現(xiàn)出me/cfs的全貌。關于直立耐性測試中的癥狀和腦血流下降，me/cfs患者和患有pcs的me/cfs患者顯示出不可區(qū)分的癥候學。預計me/cfs的流行率會由covid-19強烈提升。

10、因此，強烈需求藥物或治療劑，其可用于治療和預防與不同疾病、綜合征、疾病狀態(tài)(dacf)相關的慢性疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受。

11、顯然，本領域強烈需要用于治療和預防與不同疾病、綜合征、疾病狀態(tài)(dacf)相關的慢性疲勞、筋疲力盡和/或勞累不耐受的新方法。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供通過使用具有磷酸二酯酶-7抑制活性的物質(zhì)(pde7抑制劑)作為具有磷酸二酯酶-7抑制活性的治療劑中的活性成分來治療和預防dacf的新途徑。