背景技術(shù)：

1、肺癌仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，估計(jì)每年新增220萬例，死亡179萬例1。表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr、erbb1、her-1)是肺癌藥物開發(fā)的一個(gè)有吸引力的分子靶點(diǎn)。在10％至30％的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者中檢測(cè)到激活突變，如外顯子21上的點(diǎn)突變l858r和框內(nèi)外顯子19缺失dele746_a750，使其對(duì)可逆的第一代egfr靶向酪氨酸激酶抑制劑(tki)(如吉非替尼(1))敏感(圖1-2)2-5。不幸的是，在nsclc中，高達(dá)40％的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癌(bm)，隨著治療選擇繼續(xù)提高晚期疾病患者的預(yù)期壽命，這一數(shù)字可能會(huì)增加6。多項(xiàng)研究表明，由于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如p-糖蛋白(p-gp)和乳腺癌癥抵抗蛋白(bcrp)的主動(dòng)外排，大多數(shù)上市的egfr?tki的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性較低，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血腦屏障(bbb)高度富集，并與緊密連接相結(jié)合，最終將高達(dá)98％的藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中排除(圖1)7-10。因此，非小細(xì)胞肺癌的未來治療選擇將受益于中樞神經(jīng)系統(tǒng)處置的改善，從而能夠治療局部疾病和隨后的腦轉(zhuǎn)移癌。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本公開的目的，如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開在一個(gè)方面涉及抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)的支架分子、其制備方法、包含其的藥物組合物以及治療涉及異常egfr活性的癌癥的方法。

2、通過檢查以下附圖和具體實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚或變得清楚本公開的其他系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)。所有這些附加系統(tǒng)、方法、特征和優(yōu)點(diǎn)都包括在本說明書中，在本公開的范圍內(nèi)，并受到所附權(quán)利要求的保護(hù)。此外，所述實(shí)施方案的所有任選的和優(yōu)選的特征和修改可用于本文教導(dǎo)的公開內(nèi)容的所有方面。此外，從屬權(quán)利要求的各個(gè)特征，以及所述實(shí)施方案的所有可選的和優(yōu)選的特征和修改，都是可以組合和互換的。

技術(shù)特征：

1.具有結(jié)構(gòu)i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是o。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y是o。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y是nr5，其中r5是c1至c5烷基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中y是cr6ar6b，其中r6a是氫，r6b是取代的或未取代的氨基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1是氫。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r3是烷氧基。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r3是烷氧基，m是1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中o是1至5的整數(shù)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r2是鹵化物，n是2。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r2是鄰位的氟化物。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)ii或其藥學(xué)上可接受的鹽

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中x為o。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中y為o。

15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中y是nr5，其中r5是c1至c5烷基。

16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中y是cr6ar6b，其中r6a是氫，以及r6b是取代的或未取代的氨基。

17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r1是氫。

18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r3是c1至c10取代的或未取代的直鏈或支鏈烷氧基。

19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r3是甲氧基。

20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中o是1至5的整數(shù)。

21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r2是鹵化物。

22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r2a是氯化物，r2b是氟化物。

23.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中r2a是氟化物，r2b是氯化物。

24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)iii或其藥學(xué)上可接受的鹽

25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中x為o。

26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中y為o。

27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中y是nr5，其中r5是c1至c5烷基。

28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中y是cr6ar6b，其中r6a是氫，以及r6b是取代的或未取代的氨基。

29.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中r1是氫。

30.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中r3是c1至c10取代的或未取代的直鏈或支鏈烷氧基。

31.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中r3是甲氧基。

32.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中o是1至5的整數(shù)。

33.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中r2是鹵化物。

34.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中r2a是氯化物，r2b是氟化物。

35.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中r2a是氟化物，r2b是氯化物。

36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是

37.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

38.一種用于治療患有非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，轉(zhuǎn)移性腦癌、腦癌、前列腺癌或乳腺癌的受試者的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物給藥于所述受試者。

39.一種治療患有奧希替尼耐藥的癌癥的受試者的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物給藥于所述受試者。

40.一種治療患有腦轉(zhuǎn)移癌的受試者的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物給藥于所述受試者。

41.一種抑制受試者表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物給藥于所述受試者。

42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述化合物口服給藥于所述受試者。

43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化合物口服給藥于所述受試者。

44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述化合物口服給藥于所述受試者。

45.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述化合物以約50mg每天至約1000mg每天的劑量給藥。

46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化合物以約50mg每天至約1000mg每天的劑量給藥。

47.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述化合物以約50mg每天至約1000mg每天的劑量給藥。

48.一種制備權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括在堿的存在下使具有結(jié)構(gòu)iv的化合物與具有結(jié)構(gòu)v的化合物反應(yīng)

49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中l(wèi)g是鹵素或磺酸基團(tuán)。

50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述堿包括氫化物、醇鹽、格氏試劑或烷基鋰化合物。

51.一種制備具有結(jié)構(gòu)x的化合物的方法

52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r10是c1至c5直鏈或支鏈烷基。

53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r10是c1至c5直鏈或支鏈烷氧基。

54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r10是芳基取代的c1至c5直鏈或支鏈烷氧基。

55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r10是芐氧基。

56.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中l(wèi)g是鹵化物、磺酸鹽、碳酸鹽或磷酸鹽。

57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(a)中的堿包括碳酸鹽、氫氧化物、磷酸鹽、氫化物、二烷基酰胺或六甲基二硅氮烷。

58.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(a)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

59.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(a)在約25℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。

60.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(b)包括以下步驟：

61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是二氯甲烷，所述第二有機(jī)溶劑是甲苯。

62.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(b)中所述的第一氧化劑包括過氧酸、臭氧或過氧化氫/乙酸。

63.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(b)中所述的第一氧化劑包括間氯過氧苯甲酸。

64.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第一氧化劑與具有結(jié)構(gòu)xiii的化合物的摩爾比為0.95:1至1:1.05。

65.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(c)包括以下步驟：

66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述第二氧化劑包括臭氧或四氧化鋨與高碘酸鈉。

67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述第三有機(jī)溶劑包括醇和非質(zhì)子溶劑。

68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中具有結(jié)構(gòu)xiv的化合物在約-50℃至約-100℃的溫度下與第二氧化劑反應(yīng)。

69.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第一還原劑包括氫化物。

70.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第一還原劑包括硼氫化物。

71.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第一還原劑與具有結(jié)構(gòu)xiv的化合物的摩爾比為1.5:1至2.5:1。

72.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中在步驟(d)之前分離所述第一中間體。

73.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中步驟(d)包括以下步驟：

74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述第二還原劑在約10℃至約-50℃的溫度下與所述第四組合物混合。

75.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第二還原劑包括氫化物。

76.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第二還原劑包括氫化鋁。

77.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述第二還原劑與所述第一中間體的摩爾比為4:1至2:1。

78.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h分別為氫。

79.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r5是甲基，r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h分別為氫。

80.一種制備具有結(jié)構(gòu)xx的化合物的方法

81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中l(wèi)g是鹵化物、磺酸鹽、碳酸鹽或磷酸鹽。

82.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(a)中的堿包括碳酸鹽、氫氧化物、磷酸鹽、氫化物、二烷基酰胺或六甲基二硅氮烷。

83.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(a)在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

84.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(a)在約25℃至約100℃的溫度下進(jìn)行。

85.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(b)包括以下步驟：

86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是二氯甲烷，所述第二有機(jī)溶劑是甲苯。

87.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(b)中所述的第一氧化劑包括過氧酸、臭氧或過氧化氫/乙酸。

88.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(b)中所述的第一氧化劑包括間氯過氧苯甲酸。

89.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述第一氧化劑與具有結(jié)構(gòu)xiii的化合物的摩爾比為0.95:1至1:1.05。

90.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中步驟(c)包括以下步驟：

91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述第二氧化劑包括臭氧或四氧化鋨與高碘酸鈉。

92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述第三有機(jī)溶劑包括醇和非質(zhì)子溶劑。

93.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述具有結(jié)構(gòu)xxiv的化合物在約-50℃至約-100℃的溫度下與所述第二氧化劑反應(yīng)。

94.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述第一還原劑包括氫化物。

95.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述第一還原劑包括硼氫化物。

96.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述第一還原劑與所述具有結(jié)構(gòu)xxiv的化合物的摩爾比為1.5:1至2.5:1。

97.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h分別為氫。

98.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中r5是甲基，r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h分別為氫。

99.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中r5是甲基，r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g和r7h分別為氫。

100.一種具有結(jié)構(gòu)xxx的化合物

技術(shù)總結(jié)
根據(jù)本公開的目的，如本文所體現(xiàn)和廣泛描述的，本公開在一個(gè)方面涉及抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的支架分子、其制備方法、包含其的藥物組合物以及治療涉及異常EGFR活性的癌癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：大衛(wèi)·克里奇,賈維斯·道森·希爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：喬治亞大學(xué)研究基金會(huì)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24