背景技術：

1、多種疾病過程可影響器官(例如肝臟、腎臟、心臟、胰腺、脾臟和皮膚)，包括肝損傷、急性腎損傷和心臟疾病。

技術實現思路

1、仍然需要新型的新化合物來治療這些器官疾病。ask1抑制劑可用于治療這些器官疾病。本文所述的口服給藥的ask1抑制劑顯示出對肝臟和腎臟的優先分布，并且達到比血漿濃度高出數倍的器官濃度。本文描述的ask1抑制劑的可注射施用也顯示出對肝臟和腎臟的優先分布，并因此適合于治療可注射施用途徑優于口服途徑的患者，包括昏迷、具有吞咽困難或需要快速起效藥理活性的患者。因此，在一些實施方案中，本文描述的ask1抑制劑可用于治療器官疾病。

2、在一個方面，本文描述了一種用于治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的抑制ask1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

3、在一些實施方案中，本文描述了一種用于治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式iia的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

4、

5、???

6、其中

7、為

8、r1為

9、z為c(r9)2；

10、r5選自鹵素和c1-6烷基；

11、每個r25獨立地選自鹵素、-or6、-n(r6)2、-c(＝o)or6、-c(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)n(r6)2和c1-9雜芳基，所述c1-9雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基(furazanyl)；其中c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和c3-8環烷基中的一個、兩個或三個取代基取代；

12、每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-吡唑和c3-c8環烷基；或者同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基和吡咯基，其中c2-9雜環或c2-9雜芳基任選地被選自鹵代、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14中的一個、兩個或三個取代基取代；

13、每個r8獨立地選自氫和c1-c6烷基；

14、每個r9為氫；

15、每個r13獨立地選自氫和c1-c6烷基；

16、每個r14獨立地選自c1-c6烷基；

17、n為0、1或2；并且

18、p為0或1。

19、在一些實施方案中，n為1。

20、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-吡唑和c3-c8環烷基。

21、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基，其中雜芳基選自咪唑基、吡唑基和吡咯基，其中c2-9雜環或c2-9雜芳基任選地被選自-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14的一個取代基取代。

22、在一些實施方案中，r25為

23、

24、在一些實施方案中，r25為

25、在一些實施方案中，本文提出了一種用于治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

26、

27、其中

28、為

29、z為o、s、c(＝o)、n(r8)或c(r9)2；

30、r1和r3各自獨立地選自氫、鹵素、-cn、-oh、-or6、-sr6、-s(＝o)r7、-no2、-n(r6)2、-s(＝o)2r7、-nhs(＝o)2r7、-s(＝o)2n(r6)2、-c(＝o)r7、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r7、-c(＝o)n(r6)2、-oc(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)r7、-nr6c(＝o)or6、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代；

31、r2選自氫、鹵素、-cn、-oh、-sr6、-s(＝o)r7、-no2、-n(r6)2、-s(＝o)2r7、-nhs(＝o)2r7、-s(＝o)2n(r6)2、-c(＝o)r7、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r7、-c(＝o)n(r6)2、-oc(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)r7、-nr6c(＝o)or6、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代；其中r2和r3不都為氫；

32、每個r4和每個r5各自獨立地選自鹵素、-cn和c1-6烷基；

33、r5a選自氫和c1-c6烷基；

34、每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基和c2-9雜環；或同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基；

35、每個r7獨立地選自c1-c6烷基和c3-c8環烷基；

36、r8選自氫和c1-c6烷基；

37、每個r9獨立地選自氫、鹵素和c1-c6烷基；

38、每個r13獨立地選自氫、c1-c6烷基和c3-c8環烷基；或者同一雜原子上的兩個r13與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環；

39、每個r14獨立地選自c1-c6烷基和c3-c8環烷基；

40、n為0、1或2；

41、p為0、1、2或3；并且

42、q為0、1或2。

43、在一些實施方案中，r2選自c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

44、在一些實施方案中，r2選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

45、在一些實施方案中，r2選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

46、在一些實施方案中，r2選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

47、在一些實施方案中，r2選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基的一個或兩個取代基取代。在一些實施方案中，r2為

48、其中r11為c1-c6烷基或c3-c6環烷基。

49、在一些實施方案中，r2為其中r12為鹵代、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；并且m為1或2。

50、在一些實施方案中，r2選自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。

51、在一些實施方案中，r2為-c(＝o)n(r6)2，并且每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基和c2-9雜環。

52、在一些實施方案中，r2為

53、

54、在一些實施方案中，r2為

55、

56、其中r10是雜芳基。

57、在一些實施方案中，r3為氫。在一些實施方案中，r3為c1-c6烷基。

58、在一些實施方案中，r3選自c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基，其中c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

59、在一些實施方案中，r3選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

60、在一些實施方案中，r3選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

61、在一些實施方案中，r3選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

62、在一些實施方案中，r3選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基中的一個或兩個取代基取代。

63、在一些實施方案中，r3為

64、其中r11為c1-c6烷基或c3-c6環烷基。

65、在一些實施方案中，r3為

66、其中每個r12獨立地為鹵代、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；并且m為1或2。

67、在一些實施方案中，r3選自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。

68、在一些實施方案中，r3為-c(＝o)n(r6)2，并且每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基和c2-9雜環。

69、在一些實施方案中，r3為

70、

71、在一些實施方案中，r3為

72、

73、其中r10是雜芳基。

74、在一些實施方案中，r3為-or6，并且r6選自c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基和-c1-c6烷基-c2-9雜環。在一些實施方案中，r2為氫。在一些實施方案中，r2為c1-c6烷基。

75、在一些實施方案中，r1選自c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

76、在一些實施方案中，r1選自c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

77、在一些實施方案中，r1選自c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r1、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

78、在一些實施方案中，r1選自三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑和四唑任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

79、在一些實施方案中，r1選自三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑和四唑任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基中的一個或兩個取代基取代。

80、在一些實施方案中，r1為

81、

82、在一些實施方案中，r1為

83、在一些實施方案中，r1為

84、

85、在一些實施方案中，本文描述了一種用于治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式ii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

86、

87、其中

88、為

89、r1為

90、z為o、s、c(＝o)、n(r8)或c(r9)2；

91、x為o或s；

92、r2為c3-6環烷基；

93、r3選自氫、c1-6烷基和c3-6環烷基；

94、每個r4獨立地選自氫、鹵代、c1-6烷基和c3-6環烷基；

95、或者一個r4和另一個r2、r3或r4與它們所連接的原子一起形成5元或6元環，該5元或6元環任選地含有一個或兩個選自o、n和s的雜原子；其中該5元或6元環是飽和的、不飽和的或芳香族的；并且其中該5元或6元環任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代；

96、每個r5獨立地選自鹵素和c1-6烷基；

97、r5a選自氫和c1-c6烷基；

98、r25選自鹵素、-cn、-oh、-or6、-sr6、-s(＝o)r7、-no2、-n(r6)2、-s(＝o)2r7、-nhs(＝o)2r7、-s(＝o)2n(r6)2、-c(＝o)r7、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r7、-c(＝o)n(r6)2、-oc(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)r7、-nr6c(＝o)or6、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中一個、兩個或三個取代基取代；

99、每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基和c2-9雜環；或者同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基；

100、每個r7獨立地選自c1-c6烷基和c3-c8環烷基；

101、r8選自氫和c1-c6烷基；

102、每個r9獨立地選自氫、鹵素和c1-c6烷基；

103、每個r13獨立地選自氫、c1-c6烷基和c3-c8環烷基；或者同一雜原子上的兩個r13與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環；

104、每個r14獨立地選自c1-c6烷基和c3-c8環烷基；

105、n為0、1、2、3或4；

106、p為0、1、2或3；并且

107、q為0、1或2。

108、在一些實施方案中，本文描述了一種用于治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

109、

110、其中

111、為

112、r1為

113、z為o、s、c(＝o)、n(r8)或c(r9)2；

114、x為o或s；

115、r2為c3-6環烷基；

116、r3選自氫、c1-6烷基和c3-6環烷基；

117、每個r4獨立地選自氫、鹵代、c1-6烷基和c3-6環烷基；

118、或者一個r4和另一個r2、r3或r4與它們所連接的原子一起形成5元或6元環，該5元或6元環任選地含有一個或兩個選自o、n和s的雜原子；其中該5元或6元環是飽和的、不飽和的或芳香族的；并且其中該5元或6元環任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代；

119、每個r5獨立地選自鹵素和c1-6烷基；

120、r5a選自氫和c1-c6烷基；

121、每個r25獨立地選自鹵素、-cn、-oh、-or6、-sr6、-s(＝o)r7、-no2、-n(r6)2、-s(＝o)2r7、-nhs(＝o)2r7、-s(＝o)2n(r6)2、-c(＝o)r7、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r7、-c(＝o)n(r6)2、-oc(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)n(r6)2、-nr6c(＝o)r7、-nr6c(＝o)or6、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代；

122、每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基、-c3-c8環烷基-苯基和c2-9雜環，其中c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基、-c3-c8環烷基-苯基和c2-9雜環任選地被選自鹵代、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14中的一個、兩個或三個取代基取代；或者同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基，其中c2-9雜環或c2-9雜芳基任選地被選自鹵代、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14中的一個、兩個或三個取代基取代；

123、每個r7獨立地選自c1-c6烷基、c3-c8環烷基和c2-9雜環，其中c3-c8環烷基和c2-9雜環任選地被選自鹵代、氧代、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14中的一個、兩個或三個取代基取代；

124、每個r8獨立地選自氫和c1-c6烷基；

125、每個r9獨立地選自氫、鹵素和c1-c6烷基；

126、每個r13獨立地選自氫、c1-c6烷基和c3-c8環烷基；或同一雜原子上的兩個r13與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環；

127、每個r14獨立地選自c1-c6烷基和c3-c8環烷基；

128、n為0、1、2、3或4；

129、p為0、1、2或3；并且

130、q為0、1或2。

131、在一些實施方案中，r25選自c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基；其中c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基，其中c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基和稠合的c5-9雜芳基-環烷基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

132、在一些實施方案中，r25選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個、兩個或三個取代基取代。

133、在一些實施方案中，r25選自c2-9雜環和c1-9雜芳基；其中c2-9雜環和c1-9雜芳基任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

134、在一些實施方案中，r25選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、-cn、c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、c1-6鹵代烷基、c3-8環烷基、c2-9雜環、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13、-c(＝o)n(r13)2、-s(＝o)r14、-s(＝o)2r13、-s(＝o)2-n(r13)2、-n(r13)2、-n(r13)c(＝o)r14和-n(r13)s(＝o)2r13中的一個或兩個取代基取代。

135、在一些實施方案中，r25選自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基中的一個或兩個取代基取代。

136、在一些實施方案中，r25為

137、其中每個r11獨立地為c1-c6烷基或c3-c6環烷基。

138、在一些實施方案中，r25為其中每個r12獨立地為氫、鹵代、c1-c6烷基或c3-c6環烷基；并且m為1或2。

139、在一些實施方案中，r25選自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。

140、在一些實施方案中，r25選自嘧啶、吡嗪和噠嗪；其中嘧啶、吡嗪和噠嗪任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基中的一個或兩個取代基取代。

141、在一些實施方案中，r25選自鹵素、-or6、-n(r6)2、c1-6烷基、吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任選地被選自鹵代、c1-6烷基和c3-8環烷基中的一個或兩個取代基取代。

142、在一些實施方案中，r25選自鹵素、-or6、-n(r6)2、c1-6烷基和未取代的吡啶。

143、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且每個r6獨立地選自氫、c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基-c2-9雜環、-c1-c6烷基-c2-9雜芳基、c3-c8環烷基和c2-9雜環。

144、在一些實施方案中，r25為

145、

146、在一些實施方案中，r25為

147、

148、其中r10是雜芳基。

149、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基，其c2-9雜環或c2-9雜芳基任選地被選自鹵代、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c(＝o)r14、-c(＝o)or13和-n(r13)c(＝o)r14中的一個、兩個或三個取代基取代。

150、在一些實施方案中，r25為

151、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且同一雜原子上的兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基。

152、在一些實施方案中，r25為-c(＝o)n(r6)2，并且兩個r6與它們所連接的雜原子一起形成c2-9雜環或c2-9雜芳基。

153、在一些實施方案中，r25為

154、在一些實施方案中，r25為-or6，并且r6選自c1-c6烷基、-c1-c6烷基-o-c1-c6烷基和-c1-c6烷基-c2-9雜環。

155、在一些實施方案中，r1為

156、在一些實施方案中，r1為

157、在一些實施方案中，r1為

158、在一些實施方案中，r1為

159、在一些實施方案中，r1為

160、在一些實施方案中，為在一些實施方案中，p為0。

161、在一些實施方案中，為在一些實施方案中，為在一些實施方案中，q為0。

162、在一些實施方案中，n為0。在一些實施方案中，n為1。在一些實施方案中，n為2。在一些實施方案中，z為c(r9)2。在一些實施方案中，r9為h。

163、在進一步的方面，本文描述了藥物組合物，其包含式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。

164、在另一個方面，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在另一個方面，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。

165、在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥選自肝臟疾病或病癥、心臟疾病或病癥、腎臟疾病或病癥、胰腺疾病或病癥、脾臟疾病或病癥和皮膚疾病或病癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥選自肝臟疾病或病癥、心臟疾病或病癥和腎臟疾病或病癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是肝臟疾病或病癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是肝臟疾病或病癥，其選自肝損傷、藥物引起的肝損傷、肝衰竭、暴發性或急性肝衰竭，以及慢加急性肝衰竭。暴發性肝衰竭的實例包括由于藥物過量(例如對乙酰氨基酚(acetaminophen)過量)引起的暴發性肝衰竭、由于與野生蘑菇死亡帽(wild?mushroomamanita?phalloide)有關的中毒或四氯化碳病癥引起的暴發性肝衰竭。急性肝衰竭的實例包括由于與例如草藥補充劑有關的中毒引起的急性肝衰竭、由于手術缺血再灌注損傷(肝移植、部分切除)引起的急性肝衰竭、由于血管疾病引起的急性肝衰竭、由于代謝疾病(妊娠急性脂肪肝)引起的急性肝衰竭、由于膿毒性休克引起的急性肝衰竭。慢加急性衰竭的實例包括由于酒精性肝炎引起的慢加急性肝衰竭、由于自身免疫性肝炎引起的慢加急性肝衰竭、由于病毒性肝炎引起的慢加急性肝衰竭和由于肝硬化引起的慢加急性肝衰竭。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是心臟疾病或病癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是心臟疾病或病癥，其選自缺血再灌注損傷、缺血、冠狀動脈疾病、膿毒癥引起的心血管功能障礙、藥物引起的心臟毒性、病毒性心肌炎和心臟移植并發癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是腎臟疾病或病癥。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是腎臟疾病或病癥，其是急性腎損傷。在一些實施方案中，本文描述了治療有需要的對象的器官疾病或病癥的方法，包括向對象施用治療有效量的式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中器官疾病或病癥是腎臟疾病或病癥，其是由于低血容量、低血壓、腎血管收縮、腎小球傳出小動脈血管擴張、長期腎缺血、長期腎膿毒癥、長期腎毒素、腎移植、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、腎小球腎炎或腎小管內阻塞引起的急性腎損傷。

166、在本文描述的方法的一些實施方案中，式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物通過可注射遞送施用。在本文描述的方法的一些實施方案中，式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物通過靜脈內遞送施用，其中靜脈內遞送選自團注、靜脈內滴注和輸液泵。在本文描述的方法的一些實施方案中，式i、式ii、式iia或式iii的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物通過腹膜內遞送施用。

167、在一些實施方案中，本文描述的方法進一步包括施用第二治療劑。在一些實施方案中，第二治療劑選自n-乙酰半胱氨酸、皮質類固醇和血管加壓藥。

168、本文描述的化合物、方法和組合物的其他目的、特征和優點將從以下詳細描述中變得顯而易見。然而，應理解，詳細描述和具體實施例雖然指示具體實施方案，但僅以說明的方式給出，因為本公開的精神和范圍內的各種變化和修改對于本領域技術人員從該詳細描述中將變得顯而易見。