背景技術：

1、精氨酸酶是催化l-精氨酸轉化為尿素和l-鳥氨酸的錳金屬酶。存在兩種同種型，精氨酸酶1和精氨酸酶2。盡管l-精氨酸不是必需氨基酸，因為在健康成人中它可以通過蛋白質轉換來提供，但在各種生理和病理條件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌癥)，精氨酸酶的表達和分泌增加導致l-精氨酸水平降低。免疫細胞對l-精氨酸水平降低特別敏感。腫瘤使用多種免疫抑制機制來逃避免疫系統。其中之一是通過增加循環精氨酸酶的水平，增加腫瘤細胞的精氨酸酶表達和分泌，以及募集表達和分泌精氨酸酶的髓源性抑制細胞來減少l-精氨酸。這些機制一起導致腫瘤微環境中的l-精氨酸減少并產生免疫抑制表型。已證實精氨酸酶活性的藥理學抑制可逆轉動物模型中低l-精氨酸誘導的免疫抑制。然而，癌癥中涉及很多蛋白質和途徑，并且其研究進展迅速。因此，需要為患者提供新的癌癥療法。

技術實現思路

1、在一些實施例中，本披露提供了治療患者的癌癥的方法，其包括向該患者施用有效量的具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的免疫調節劑；

2、

3、n是0或1；

4、r1是-h或-c(o)ch(r1a)nhr1b；

5、r1a選自-h、-(c1-c6)烷基和ch2or1c；

6、r1b是-h；或者替代性地，r1a和r1b與它們所附接的原子一起形成5元雜環；并且

7、r1c是h或-ch3。

8、在一些實施例中，本披露提供了治療患者的癌癥的方法，其包括向該患者施用有效量的具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的放射療法。在一些實施例中，該方法進一步包括向該患者施用有效量的免疫調節劑。

9、在一些實施例中，放射療法是分割放射療法(fractionated?radiationtherapy)。

10、在式(ia)或(ib)的一些實施例中，r1是-h或-c(o)ch(r1a)nh2；并且r1a選自-h或-(c1-c6)烷基。

11、在式(ia)或(ib)的一些實施例中，該化合物由式(iia)或(iib)表示：

12、

13、其中n是0或1；并且r2選自-h或-(c1-c4)烷基。

14、在一些實施例中，該免疫調節劑是免疫檢查點抑制劑或免疫刺激劑。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑選自ctla-4受體抑制劑、pd-1受體抑制劑、pd-l1抑制劑、pd-l2抑制劑、nkg2a受體抑制劑、及其組合。在一些實施例中，該免疫刺激劑是tlr3激動劑。

15、在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑是抗體或其抗原結合片段。

16、在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑是抗ctla-4受體抗體、抗pd-1受體抗體、抗pd-l1抗體、抗pd-l2抗體、或抗nkg2a受體抗體。在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑是抗ctla-4受體抗體、抗pd-l1抗體、抗nkg2a受體抗體、或其組合。

17、在一些實施例中，該免疫檢查點抑制劑是德瓦魯單抗、曲美木單抗、莫納利珠單抗、或其組合。

18、在一些實施例中，該癌癥是乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胃腸道間質瘤、胃食管癌、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤)、皮膚t淋巴細胞瘤、或黑色素瘤。在一些實施例中，該癌癥是惡性血液病，包括多發性骨髓瘤、急性髓細胞性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合征(mds)、慢性髓細胞性白血病(cml)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性骨髓單核細胞性白血病(cmml)、和彌漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)。

19、在一些實施例中，該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽與該免疫調節劑順序地、分開地或同時地施用。

20、在一些實施例中，本披露提供了具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽，用于在治療患者的癌癥中使用，其中將該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽與免疫調節劑順序地、分開地或同時地向該患者施用。

21、在一些實施例中，本披露提供了免疫調節劑，用于在治療癌癥中使用，其中將該免疫檢查點抑制劑與具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽順序地、分開地或同時地向該患者施用。

技術特征：

1.一種治療患者的癌癥的方法，其包括向該患者施用有效量的具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的免疫調節劑；

2.如權利要求1所述的方法，其中

3.如權利要求1或2所述的方法，其中該具有式(ia)或(ib)的化合物由式(iia)或(iib)表示：

4.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中該具有式(ia)或(ib)的化合物選自表1的化合物。

5.如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中該免疫調節劑是免疫檢查點抑制劑或免疫刺激劑。

6.如權利要求5所述的方法，其中該免疫檢查點抑制劑選自ctla-4受體抑制劑、pd-1受體抑制劑、pd-l1抑制劑、pd-l2抑制劑、nkg2a受體抑制劑、及其組合。

7.如權利要求5所述的方法，其中該免疫刺激劑是tlr3激動劑。

8.如權利要求1至6中任一項所述的方法，其中該免疫檢查點抑制劑是抗體或其抗原結合片段。

9.如權利要求1至6和8中任一項所述的方法，其中該免疫檢查點抑制劑是抗ctla-4受體抗體、抗pd-1受體抗體、抗pd-l1抗體、抗pd-l2抗體、或抗nkg2a受體抗體。

10.如權利要求9所述的方法，其中該免疫檢查點抑制劑是德瓦魯單抗、曲美木單抗、莫納利珠單抗、或其組合。

11.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中該癌癥是乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胃腸道間質瘤、胃食管癌、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚t淋巴細胞瘤、多發性骨髓瘤、急性髓細胞性白血病(aml)、骨髓增生異常綜合征(mds)、慢性髓細胞性白血病(cml)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性骨髓單核細胞性白血病(cmml)、和彌漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)。

12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中將該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽與該免疫調節劑順序地、分開地或同時地施用。

13.一種具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽，用于在治療患者的癌癥中使用，其中將該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽與免疫調節劑順序地、分開地或同時地向該患者施用。

14.一種免疫調節劑，用于在治療癌癥中使用，其中將該免疫檢查點抑制劑與具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽順序地、分開地或同時地向該患者施用。

15.一種藥物產品，其包含i)具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽，和ii)免疫調節劑；

16.如權利要求15所述的藥物產品，其中該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和該免疫調節劑以單一劑型存在。

17.如權利要求15所述的藥物產品，其中該具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和該免疫調節劑以分開的劑型存在。

18.一種治療患者的癌癥的方法，其包括向該患者施用有效量的具有式(ia)或(ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的放射療法；

19.如權利要求18所述的方法，其中該具有式(ia)或(ib)的化合物與如權利要求2至4中任一項所定義的相同。

20.如權利要求18或19所述的方法，其中該放射療法是分割放射療法。

21.如權利要求18至20中任一項所述的方法，其進一步包括向該患者施用有效量的免疫調節劑。

22.如權利要求18至21中任一項所述的方法，其中該免疫調節劑與如權利要求5至10中任一項所定義的相同。

技術總結
本申請涉及用于治療癌癥的組合療法。本披露提供了治療患者的癌癥的方法。該方法包括向該患者施用有效量的具有式(Ia)或(Ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的免疫調節劑。本文還提供了用于進行本文所述的方法的組合物和試劑盒。在另一個方面，該方法包括向該患者施用有效量的具有式(Ia)或(Ib)的化合物、或其藥學上可接受的鹽和有效量的放射療法。

技術研發人員：A·多什,A·舒勒,S·肯丁
受保護的技術使用者：阿斯利康（瑞典）有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24