本發明屬于智慧醫療，具體涉及一種抗腫瘤抑制劑耐藥性識別方法及其系統。

背景技術：

1、作為目前最常用的免疫治療手段之一，pd-1抑制劑可以阻斷腫瘤細胞表面的pd-l1與t細胞表面的受體蛋白pd-1結合，促使t細胞殺傷腫瘤細胞，達到抗腫瘤治療的目的。美國食品藥品監督管理局已經批準在臨床上使用pd-1抑制劑治療多種癌癥。但是，由于腫瘤的異質性和微環境的復雜性，腫瘤患者對pd-1抑制劑的客觀應答率通常較低，如使用pd-1抑制劑治療黑色素瘤時，只有30％-40％的患者產生應答，而非小細胞肺癌患者對pd-1抑制劑治療的客觀應答率更是僅為15％-20％。目前用于識別pd-1抑制劑耐藥性的生物標志物如腫瘤突變負荷、pd-l1表達水平、cd8+t細胞水平等，存在缺乏標準的截斷值、使用成本高、預測性能有限等問題。有研究使用組學數據建立深度神經網絡預測模型，用于識別pd-1抑制劑的耐藥性，但是這些研究多是以監督學習構造預測模型，其泛化能力有限，并且難以對預測結果做出生物學解釋。

2、盡管pd-1抑制劑在臨床治療腫瘤上取得了顯著性的進展，但是由于腫瘤異質性和微環境的復雜性，僅少部分患者能夠真正從pd-1抑制劑治療中獲益。于是，在臨床前準確識別腫瘤患者對pd-1抑制劑的耐藥性，選擇敏感的患者進行治療，不但能取得最佳的治療效果，而且還能夠避免毒副作用對耐藥患者的二次傷害。目前已知的與pd-1抑制劑耐藥相關的生物標志物，如腫瘤突變負荷、pd-l1表達水平等在實際應用中沒有標準的截斷值，并且預測能力有限。

技術實現思路

1、本發明提供一種抗腫瘤抑制劑耐藥性識別方法及其系統，用以解決在現有預測模型中，“黑箱”問題使其缺乏可解釋性；有耐藥標簽的患者數量較少使其極易發生過擬合的問題；組學數據的“高維”特點會增加過擬合的風險的問題，不同隊列間可能存在異質性，影響其預測性能的問題。

2、本發明通過以下技術方案實現：

3、一種抗腫瘤抑制劑耐藥性識別方法，所述方法包括以下步驟：

4、步驟1：獲取肺腺癌患者的基因突變數據和拷貝數變異數據；

5、步驟2：對步驟1的數據進行耐藥標簽的定義；

6、步驟3：對步驟1的數據進行預處理，并判斷肺腺癌患者的異質性；

7、步驟4：基于步驟3判斷的異質性，構建sbiosnet；

8、步驟5：對步驟4的sbiosnet進行參數設置；

9、步驟6：利用步驟5設置好參數的網絡模型對步驟3預處理后的數據進行抗腫瘤藥抑制劑耐藥性識別。

10、進一步地，所述步驟4構建半監督生物稀疏神經網絡模型具體包括以下步驟：

11、步驟4.1：使用reactome數據庫中的生物學信息對sbiosnet的結構進行稀疏化；

12、步驟4.2：sbiosnet生成生成具有高置信度的偽標簽；

13、步驟4.3：使用mixmatch算法生成混合樣本；

14、步驟4.4：基于前向傳播的預測結果構建損失函數；

15、步驟4.5：使用基于梯度下降的反向傳播算法更新模型參數。

16、進一步地，所述步驟4.1具體為，所述構建的sbiosnet包括新的輸入層、新的基因隱藏層、新的子通路隱藏層、新的父通路隱藏層和新的輸出層；

17、所述新的輸入層包括輸入層、輸入層的前面加一個dropout層、輸入層的后面加加一個dropout層和relu激活函數；

18、所述新的第一隱藏層包括第一隱藏層、第一隱藏層的前面加一個dropout層、第一隱藏層的后面加加一個dropout層和relu激活函數；

19、所述新的第二隱藏層包括第二隱藏層、第二隱藏層的前面加一個dropout層、第二隱藏層的后面加加一個dropout層和relu激活函數；

20、所述新的第三隱藏層包括第三隱藏層、第三隱藏層的前面加一個dropout層、第三隱藏層的后面加加一個dropout層和relu激活函數；

21、所述新的輸出層包括輸出層聯合softmax函數；

22、所述輸入層用于接收腫瘤患者的多組學數據，如基因突變數據和拷貝數變異數據，該層中的每個神經元對應一種基因的變異情況；

23、所述第一個隱藏層中，每個神經元對應一個特定的基因，用于整合患者的多組學數據，并提取出患者在基因水平上的特征；

24、所述第二個隱藏層中，每個神經元對應特定的子通路，將腫瘤患者在基因水平上的特征整合到子通路水平上，獲取腫瘤患者在子通路水平上的特征；

25、所述第三個隱藏層中，神經元表示生物學的父通路，該層進一步整合子通路的特征，得到腫瘤患者在父通路水平上的激活特征；

26、所述輸出層使用腫瘤患者在父通路水平上的特征，識別其對pd-1抑制劑的耐藥性。

27、進一步地，所述步驟4.2具體為，使用l＝{(xl,1,yl,1),…，(xl,n,yl,n)}表示n個有耐藥標簽的腫瘤患者所構成的集合，其中xl,n表示有標簽腫瘤患者n的多組學數據，yl,n表示該腫瘤患者的耐藥標簽；使用u＝{(xu,1),…,(xu,m)}表示m個無耐藥標簽的腫瘤患者，其中xu,m表示無標簽患者m的多組學數據；使用fθ表示sbiosnet，θ表示其待學習的參數；

28、使用預測模型fθ預測無標簽腫瘤患者u的耐藥性，得到預測值將中最大的概率值記為樣本u的置信度得分，即：

29、

30、對執行sharpen操作，得到無標簽樣本u的偽標簽y′u，使用公式表示為：

31、

32、其中，參數t用于控制偽標簽y′u的熵；

33、使用預先定義的置信度閾值p0，將的稱為高置信度的偽標簽，將的稱為低置信度的偽標簽；于是，記c個具有高置信度偽標簽的無標簽樣本集為u1＝{(xu,1,y′u,1),…,(xu,c,y′u,c)}，m-c個具有低置信度偽標簽的無標簽樣本集為u2＝{(xu,c+1,y′u,c+1),…,(xu,m,y′u,m)}。

34、進一步地，所述步驟4.3具體為，對有標簽樣本集l＝{(xl,1,yl,1),…,(xl,n,yl,n)}和具有高置信度偽標簽的無標簽樣本集u1＝{(xu,1,y′u,1),…,(xu,c,y′u,c)}進行隨機mixup操作，生成混合樣本對于兩個樣本(xi,yi)和(xj,yj)而言，mixup操作為：

35、

36、其中，參數λ隨機取自beta(mixα,mixα)分布，設置λ≥0.5，當yi是有標簽樣本的真實標簽時，將視作真實標簽；當yi是無標簽樣本的偽標簽時，同樣將y％視作是該無標簽樣本的偽標簽；

37、使用mixup操作遍歷上述兩個樣本集l和u1的全部樣本，混合的有標簽樣本集合和混合的無標簽樣本集合將混合的無標簽樣本集和具有低置信度偽標簽的無標簽樣本集u2進行合并，并將合并之后的樣本集重新記為無標簽樣本集u＝{(xu,1,y′u,1),…,(xu,m,y′u,m)}。

38、進一步地，所述步驟4.4具體為，使用前向傳播過程得到的腫瘤患者的耐藥概率與該患者的耐藥標簽計算損失函數，損失函數由監督損失和無監督損失兩部分構成；其中，監督損失為使用混合有標簽樣本的預測值與其混合標簽計算的交叉熵損失，無監督損失為使用無標簽樣本的預測值fθ(xu)與其偽標簽y′u計算的均方誤差，即：

39、

40、其中，celoss和mseloss分別表示交叉熵損失函數和均方誤差損失函數，t是模型訓練的迭代次數，w(t)是無監督損失的權重函數；

41、構造如下w(t)函數：

42、

43、其中，wmax為無監督損失的最大權重；在最初的t0個訓練過程中w(t)＝0，此時僅使用監督損失更新sbiosnet的參數θ，使其能夠快速學習到腫瘤患者對pd-1抑制劑耐藥的信息；在接下來的t1次訓練過程中，w(t)按照高斯曲線的趨勢遞增直到穩定在wmax處，逐步增加無監督損失的權重，提高sbiosnet對無標簽樣本的預測準確性和穩定性。

44、進一步地，所述步驟4.5具體為，經過前向傳播過程計算得到損失函數后，使用基于梯度下降的反向傳播算法更新sbiosnet的參數θ，參數θ的更新過程為：

45、

46、其中，η為學習率，t為迭代次數；為了加快sbiosnet在訓練過程中的收斂速度，使用固定步長為nη的學習率衰減策略動態調整學習率η，即每經過nη次迭代訓練，學習率η就變為原來的ηγ倍。

47、一種抗腫瘤抑制劑耐藥性識別系統，所述系統使用如上述一種抗腫瘤抑制劑耐藥性識別方法，所述系統包括：

48、數據獲取模塊，獲取肺腺癌患者的基因突變數據和拷貝數變異數據；

49、耐藥標簽定義模塊，對肺腺癌患者的基因突變數據和拷貝數變異數據進行耐藥標簽的定義；

50、數據預處理及判斷模塊，對肺腺癌患者的基因突變數據和拷貝數變異數據進行預處理，并判斷肺腺癌患者的異質性；

51、網絡模型構建模塊，基于判斷肺腺癌患者的異質性，構建半監督生物稀疏神經網絡模型sbiosnet；

52、參數設置模塊，對半監督生物稀疏神經網絡模型sbiosnet進行參數設置；

53、步驟6：利用步驟5設置好參數的網絡模型對步驟3與處理后的數據進行抗腫瘤藥抑制劑耐藥性識別。

54、一種計算機設備，包括存儲器、處理器及存儲在存儲器上并可在處理器上運行的計算機程序，所述處理器執行所述計算機程序時，實現如上述的方法。

55、本發明的有益效果是：

56、本發明的sbiosnet不僅能準確識別肺腺癌患者對pd-1抑制劑的耐藥性，還能識別患者在pd-1抑制劑治療下的生存情況，并且此時的sbiosnet是肺腺癌患者生存情況的預測模型，而非預后模型。

57、本發明用于識別腫瘤患者對pd-1抑制劑的耐藥性。