本發明涉及藥物領域，具體涉及棉子糖及其衍生物在制備抗肝細胞癌藥物中的應用。

背景技術：

1、肝臟是人體代謝最旺盛的器官，平衡葡萄糖、脂質和氨基酸的攝取和利用，代謝失衡是肝細胞癌變的要因和特征。有氧糖酵解、三羧酸循環、磷酸戊糖途徑等通路異常代謝耦合，推動肝癌發生。肝癌發生時，慢性壞死性炎癥引起損傷導致肝細胞代謝紊亂，抑制dna和蛋白質損傷修復，影響基質細胞、免疫細胞、炎癥因子和ph穩態，加速肝癌進展、耐藥和不良反應。靶向肝癌細胞代謝可以協同臨床治療。

2、目前，肝癌治療手段依然以手術治療為主，放化療為輔，當喪失手術機會或者發生轉移時，治療效果將會更差。近年來抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑如pd1單克隆抗體、pd-l1單克隆抗體、ctla4抗體已經被用于臨床實踐，盡管免疫療法的毒副作用低，患者生存質量有所改善，但是疾病控制率五年生存率依然很低，此外，免疫療法治療費用高昂，成為限制臨床應用的原因之一，降低了受益患者。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種植物來源的天然棉子糖及其衍生物在制備治療原發性和轉移性肝癌藥物中的應用。主要機制是棉子糖或其衍生物誘導肝癌細胞釋放衰老相關分泌表型(sasp)，抑制中性粒細胞招募，增強抗腫瘤免疫浸潤，實現抗癌作用。可作為制備原發性和肺轉移性肝細胞癌抑制藥物或抗腫瘤藥物用于肝細胞癌的研究。

2、為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

3、棉子糖在制備用于治療肝細胞癌藥物中的應用。

4、棉子糖及其衍生物在制備用于治療肝細胞癌藥物中的應用。

5、優選的，所述的肝細胞癌包含原發性肝細胞癌和肺轉移性肝細胞癌。

6、優選的，將棉子糖及其衍生物用于制備含有棉子糖及其衍生物以及藥用載體的藥物組合物。

7、優選的，所述的藥物組合物含有0.01％-99.99％的棉子糖及其衍生物，其余為藥用載體。

8、優選的，所述的棉子糖及其衍生物包括：棉子糖raffinose，棉子糖水合物raffinose?hydrate，棉子糖三水合物raffinose?trihydrate，棉子糖4.433水合物raffinose?4.433-hydrate，棉子糖五水合物raffinose?pentahydrate，棉子糖油酸酯raffinose?oleate，棉子糖十一乙酸酯raffinose?undecaacetate，棉子糖亮氨酸raffinose?leucine，全甲基棉子糖raffinose,permethyl，棉子糖過醋酸鹽raffinoseperacetate，棉子糖鹽酸鹽raffinose?hydrochloride或開環棉子糖o-raffinose，優選為棉子糖raffinose，結構式如下表格所示：

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12、本發明的優點在于：

13、發明人研究肝癌代謝網絡時，發現具有抗肝癌作用的天然代謝物棉子糖(raffinose)。棉籽糖代謝發生在溶酶體中，溶酶體參與細胞能量代謝、物質代謝、細胞器質量控制、細胞存活和死亡，以及免疫調控。棉籽糖通過調控腫瘤細胞溶酶體，誘導腫瘤肝癌細胞衰老，降低免疫抑制類細胞招募，促進抗腫瘤免疫細胞浸潤。

14、棉子糖作為一種三糖，植物來源廣泛，容易被制備成衍生物和組合物，目前主要用于食品添加劑和冷凍保存液，尚無針對原發性肝癌和肺轉移性肝癌治療的應用報道。

15、既手術、放化療和免疫療法之后，代謝療法時代已經到來。代謝療法的重要特征是無細胞毒作用，不直接誘導腫瘤細胞死亡，而是通過調節代謝微環境和免疫微環境實現抗癌，對機體副作用小。相對于膠質母細胞瘤等其他腫瘤，棉子糖治療肝細胞癌更具有腫瘤細胞靶向性。具體體現為：

16、1)發明人研究發現，棉子糖自身無細胞毒性，在體外實驗中，棉子糖只有達到80mm的高濃度才能抑制肝癌細胞增殖，棉子糖在體內抗癌功能依賴增強抗腫瘤免疫實現；

17、2)發明人研究發現，棉子糖在α-半乳糖苷酶和醛糖還原酶催化下，可產生不被哺乳動物細胞利用的半乳糖醇，半乳糖醇在細胞中積累誘導細胞衰老，調節抗腫瘤免疫；

18、3)發明人研究發現，α-半乳糖苷酶和醛糖還原酶在正常肝細胞中不表達，而在肝癌細胞中高表達，由此，棉子糖抗肝癌具有腫瘤細胞選擇性，對正常肝細胞無損害；

19、4)發明人研究發現，在不良預后的肝癌患者中，α-半乳糖苷酶和醛糖還原酶表達更高，說明棉子糖有望對惡性肝細胞癌發揮更好效果。

技術特征：

1.棉子糖及其衍生物在制備用于治療肝細胞癌藥物中的應用。

2.如權利要求1所述的應用，其特征在于：所述的肝細胞癌包含原發性肝細胞癌和肺轉移性肝細胞癌。

3.如權利要求1所述的應用，其特征在于：所述的棉子糖及其衍生物選自棉子糖raffinose，棉子糖水合物raffinose?hydrate，棉子糖三水合物raffinose?trihydrate，棉子糖4.433水合物raffinose?4.433-hydrate，棉子糖五水合物raffinose?pentahydrate，棉子糖油酸酯raffinose?oleate，棉子糖十一乙酸酯raffinose?undecaacetate，棉子糖亮氨酸raffinose?leucine，全甲基棉子糖raffinose,?permethyl，棉子糖過醋酸鹽raffinose?peracetate，棉子糖鹽酸鹽raffinose?hydrochloride，開環棉子糖o-raffinose中的一種或多種。

4.如權利要求1-3任一項所述的應用，其特征在于：將棉子糖及其衍生物用于制備含有棉子糖及其衍生物以及藥用載體的藥物組合物。

5.如權利要求4所述的應用，其特征在于：所述的藥物組合物含有0.01％-99.99％的棉子糖及其衍生物，其余為藥用載體。

技術總結
本發明公開了棉子糖及其衍生物在制備抗肝細胞癌藥物中的應用，主要機制是棉子糖或其衍生物誘導肝癌細胞釋放衰老相關分泌表型（SASP），抑制中性粒細胞招募，增強抗腫瘤免疫浸潤，實現抗癌作用。可作為制備原發性和肺轉移性肝細胞癌抑制藥物或抗腫瘤藥物用于肝細胞癌的研究。

技術研發人員：王雪楓,蘭斌,歐陽鍇,陳譽,劉景豐
受保護的技術使用者：福建省腫瘤醫院（福建省腫瘤研究所、福建省癌癥防治中心）
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24