本發明涉及藥物制劑，更具體地，涉及齊拉西酮緩釋顆粒、齊拉西酮控釋片及制備方法。

背景技術：

1、齊拉西酮是一種療效較好的非典型抗精神病藥物，緊急發病情況下可作肌肉注射劑使用，而長期治療時常使用口服膠囊劑，規格有20mg、40mg、60mg和80mg，一般每天服用兩次，與食物一起服用。齊拉西酮是目前唯一一個對去甲腎上腺素、5-ht再攝取都有抑制作用的非典型抗精神病藥，療效很好。目前，齊拉西酮制劑多采用單一釋藥方式，這導致患者服用后起效較慢、且生物利用度存在不足。例如：

2、中國專利文獻cn107714669a公開齊拉西酮緩釋劑及其制備方法，其采用固體分散體工藝制備，還存在工藝復雜的問題。

3、中國專利文獻cn1874761a公開拉西酮的持續釋放劑型，且其使用有機溶劑進行樣品的制備，成本較高，并且干燥時存在一定的安全風險。

4、中國專利文獻cn108078934a公開一種鹽酸齊拉西酮固體分散片及其熱熔擠出方法，其也僅存在一種釋藥形式，并且熱熔擠出工藝復雜，不利于成本控制和質量控制。

5、由此可見，現有制劑的齊拉西酮釋藥方式較為單一，不利于提高生物利用度，且對患者的服藥服從性不利，然而，若要構建多種釋藥方式的齊拉西酮制劑，則制劑的穩定性、制備工藝等存在諸多挑戰。

技術實現思路

1、本發明旨在克服上述現有技術的至少一種缺陷，提供一種齊拉西酮緩釋顆粒、齊拉西酮控釋片及制備方法。

2、本發明第一方面是提供一種齊拉西酮緩釋顆粒，齊拉西酮緩釋顆粒中，按重量百分比計，粒徑＞250μm的顆粒占比小于30％。

3、較優地，齊拉西酮緩釋顆粒的粒徑分布為：按重量百分比計，粒徑＞250μm占比小于30％，粒徑125-250μm占比小于30％，粒徑＜125μm占比大于50％。

4、更優地，齊拉西酮緩釋顆粒粒徑分布如下：按重量百分比計，粒徑＞250μm占比15-30％，粒徑125-250μm占比20-30％，粒徑＜125μm占比50％-60％。

5、本發明研究表明，齊拉西酮緩釋顆粒采用上述粒徑時，可在制粒后獲得合適的流動性，且壓片時填充完全，制得的制劑整體穩定性良好，有助于獲得穩定性良好、釋藥性能符合控釋要求的齊拉西酮制劑。以對患者實現快速起效和延長藥效的目的，提高患者用藥服從性。

6、在一些實施方式中，齊拉西酮緩釋顆粒包括第一齊拉西酮、第一填充劑、第一助流劑、第一潤滑劑和緩釋聚合物。

7、在一些實施方式中，緩釋聚合物在齊拉西酮緩釋顆粒中的重量比例是25-45％。

8、研究表明，采用該重量比例的緩釋聚合物，可使齊拉西酮能夠持續平穩釋放24h，且具有較高的溶出率，顯著提高生物利用度。

9、在一些實施方式中，緩釋聚合物為甲基纖維素(mc)、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)、羥丙甲纖維素(hpmc)、羥乙基纖維素(hec)、羥丙基纖維素(hpc)中任意一種或多種組合。尤其為羥丙甲纖維素(hpmc)和羥丙基纖維素(hpc)兩者的組合。

10、研究表明，采用hpmc、hpc等纖維素類作為緩釋聚合物，能夠在24h保持穩定、持續釋放，延長對患者的治療時間，減少患者的服藥次數，本發明的研究還表明，當采用天然膠類作為緩釋聚合物時，則會出現齊拉西酮難以釋放的情況，因此，本發明的緩釋聚合物不能含有天然膠類成分，例如海藻酸鈉、瓊脂、黃原膠、西黃蓍膠、刺槐豆膠等。

11、在一些實施方式中，齊拉西酮緩釋顆粒包括以下重量份數的組分：

12、8-12份第一齊拉西酮；

13、40-60份第一填充劑；

14、0.5-5份第一助流劑；

15、0.5-5份第一潤滑劑；

16、25-45份緩釋聚合物。

17、本發明第二目的是提供一種制備齊拉西酮緩釋顆粒的方法，制備過程中，緩釋聚合物包括內添加緩釋聚合物和外添加緩釋聚合物，制備方法包括：

18、稱取第一齊拉西酮、內添加緩釋聚合物、第一填充劑一起濕法制粒，之后依次進行干燥，干整粒；

19、稱取外添加緩釋聚合物、第一助流劑與干整顆粒一起過篩、混合；

20、稱取處方量的第一潤滑劑與預設量的預混顆粒過篩、混合，即得到齊拉西酮緩釋顆粒。

21、本發明中，緩釋聚合物采用部分內添加和部分外添加的形式，能夠使齊拉西酮緩釋顆粒壓片后填充完全，且制備過程中無需有機溶劑制粒，僅使用水作為制粒劑，減少了制備成本和干燥風險。

22、在一些實施方式中，內添加緩釋聚合物和外添加緩釋聚合物的重量比例為1:15-1:1。

23、本發明研究表明，當內添加緩釋聚合物和外添加緩釋聚合物的重量比例小于1:15時，導致粒徑為125-250μm的齊拉西酮緩釋顆粒比例差超過30％，且粒徑＜125μm的齊拉西酮緩釋顆粒比例低于50％，這導致齊拉西酮緩釋顆粒壓片時填充不充分，這會引起制劑穩定性、溶出性能不能滿足要求；當內添加緩釋聚合物和外添加緩釋聚合物的重量比例大于1:1時，則導致粒徑＞250μm的齊拉西酮緩釋顆粒比例差超過30％，粒徑為125-250μm的齊拉西酮緩釋顆粒比例差也超過30％，而粒徑＜125μm的齊拉西酮緩釋顆粒比例則低于50％，如此，引起齊拉西酮緩釋顆粒的hausner?ratio數值過大，流動性增加，同樣導致齊拉西酮緩釋顆粒壓片時填充不充分，進而導致制劑穩定性、溶出性能不能滿足要求。

24、本發明第三方面提供一種齊拉西酮控釋片，包括齊拉西酮速釋層和齊拉西酮緩釋層，齊拉西酮速釋層為齊拉西酮速釋顆粒制得，齊拉西酮緩釋層為權利要求1-6任一項所述的齊拉西酮緩釋顆粒制得。

25、本發明的齊拉西酮控釋片能夠提供合適的釋藥速率，從而滿足對患者快速起效和長久治療的目的，并且制劑穩定性良好，制備工藝簡單。

26、在一些實施方式中，齊拉西酮緩釋顆粒包括第一齊拉西酮和緩釋輔料，齊拉西酮速釋顆粒包括第二齊拉西酮和速釋輔料，第二齊拉西酮與第一齊拉西酮的重量比是(12.5-37.5):(62.5-87.5)。

27、本發明研究表明，第二齊拉西酮與第一齊拉西酮采用該重量比值，可使速釋部分的齊拉西酮溶出情況符合對患者快速起效的需要，同時，緩釋部分的齊拉西酮溶出情況也足以確保在24h內對患者持續作用。

28、在一些實施方式中，第二齊拉西酮的粒徑d90為15μm-70μm。

29、本發明研究表明，當第二齊拉西酮采用該粒徑范圍，可使齊拉西酮速釋層制粒后獲得合適的流動性，且齊拉西酮速釋層在2小時內溶出充分，提高生物利用度，同時，釋放速度合適，能夠滿足對患者快速起效又不至于釋放過快帶來安全隱患。

30、在一些實施方式中，速釋輔料包括第二填充劑、第二助流劑、第二潤滑劑和崩解劑。

31、在一些實施方式中，齊拉西酮速釋顆粒包括以下重量份數的組分：

32、5-15份第二齊拉西酮；

33、65-85份第二填充劑；

34、0.5-5份第二助流劑；

35、0.5-5份第二潤滑劑；

36、2-10份崩解劑。

37、本發明第四方面是提供一種制備所述齊拉西酮控釋片的方法，包括：

38、稱取處方量的速釋層齊拉西酮和速釋輔料，經預混、終混后，得到齊拉西酮速釋顆粒；

39、稱取處方量的緩釋層齊拉西酮和緩釋輔料，經濕法制粒、預混、終混后，得到齊拉西酮緩釋顆粒；

40、將齊拉西酮速釋顆粒和齊拉西酮緩釋顆粒壓成片劑，即得齊拉西酮控釋片。

41、與現有技術相比，本發明的有益效果為：通過對齊拉西酮緩釋顆粒設定特定的目數分布方式，制粒后流動性好，齊拉西酮緩釋顆粒壓片時填充完整，制劑能夠穩定、持續釋藥，且穩定性好；通過將緩釋聚合物以內外方式進行，無需用有機溶劑制粒，僅使用水作為制粒劑，減少了制備成本和干燥風險。本發明提供的齊拉西酮控釋在制片時填充充分，制片后穩定性良好，且藥物釋放速率合適，能夠對患者兼顧快速起效和持久治療，從而減少患者服用次數，提高服用依從性。