本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種人參皂苷rd脂質(zhì)體及其綠色制備方法和應用。

背景技術(shù)：

1、人參皂苷rd具有多種藥理活性，生物活性顯著，在治療心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗腫瘤、腎臟保護方面等有著重要的應用。人參皂苷rd可以通過影響泛素化、下調(diào)mdr1蛋白表達，起到抗腫瘤作用；可以通過抑制自由基介導的脂質(zhì)過氧化反應，使細胞膜免受氧自由基的影響，減少氧化損傷，保護腎臟、延緩衰老。此外，人參皂苷rd還具有鎮(zhèn)痛、提高記憶力、調(diào)節(jié)免疫能力、抗炎、抗疲勞、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)控血管擴張降低血壓、阻止動脈硬化等生物活性。人參皂苷rd的多種藥理活性，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。但人參皂苷rd口服生物利用度低、膜通透性差且代謝不穩(wěn)定，嚴重制約了人參皂苷rd的臨床應用。

2、脂質(zhì)體內(nèi)親水環(huán)境能夠裝載親水性藥物，而構(gòu)成脂質(zhì)體的磷脂分子層之間可以裝載親脂性藥物，延長藥物在體內(nèi)滯留時間，提高其生物利用度且具有良好的生物相容性和細胞親和性。將人參皂苷rd包埋在脂質(zhì)體內(nèi)部，能夠很好的解決人參皂苷rd口服生物利用度低、膜通透性差且代謝不穩(wěn)定等問題。目前脂質(zhì)體的制備方法主要有薄膜分散法、有機溶劑注入法、逆向蒸發(fā)法、復乳法、微流體技術(shù)等，劉俊梅等采用薄膜分散法，將大豆卵磷脂、膽固醇作為脂質(zhì)體膜原料包埋人參皂苷，得到的脂質(zhì)體包埋率在90％左右，粒徑小，分散性好。梁鑫淼等采用有機溶劑注入法，將人參皂苷包埋于磷脂，膽固醇構(gòu)成的膜內(nèi)，制得的脂質(zhì)體粒度分布均勻，包封率在80％左右，能夠增強細胞攝取功能，改善人參皂苷的透皮吸收能力。現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法，普遍存在有機溶劑難以去除完全且除去時間長等問題，脂質(zhì)體批量生產(chǎn)的工業(yè)技術(shù)選擇性少且不成熟。

3、中國專利文獻cn117017921a也公開了一種人參皂苷(s)-rh2和(r)-rh2脂質(zhì)體及其制備方法，該方法是先將包裹材料溶液經(jīng)過旋蒸制備成膜，然后加入人參皂苷溶液得到人參皂苷脂質(zhì)體，包封率為90％以上，粒徑為100-120nm之間，脂質(zhì)體的多分散指數(shù)pdi＜0.2。但是該專利在成膜過程中應用了大量的甲醇、乙醇、乙醚等有機溶劑，有機溶劑用量大，且需要旋蒸工藝，不易于規(guī)模化制備。

4、為了增加磷脂的沉積表面或制備更薄的膜，可將脂質(zhì)和藥物的有機溶液噴霧到細小的顆粒狀載體上，比如粉末狀氯化鈉、山梨醇、乳糖或多糖，產(chǎn)生一種稱為前體脂質(zhì)體的產(chǎn)品。當用旋轉(zhuǎn)混合器混合的同時水合干燥粉末，磷脂膨脹，載體迅速溶解，從而在水溶液中得到脂質(zhì)體懸浮液。但是現(xiàn)有前體脂質(zhì)體均是將藥物和脂質(zhì)通過有機溶劑共同負載于可溶性固相顆粒上，然后再使用水溶解得到脂質(zhì)體混懸液。該方法存在以下不足：為了去除溶劑不可避免需要進行熱處理，此時會對藥物穩(wěn)定性造成一定影響，尤其是對于熱敏性藥物，增加了熱處理的時間和難度。另外，負載了藥物的前體脂質(zhì)體在運輸儲藏過程中，要兼顧各物質(zhì)成分的性能，不可避免對藥物的性能造成一定影響，且增加了運輸儲藏的成本。另外，現(xiàn)有前體脂質(zhì)體中使用的固相粒子均為可溶性粒子，無法用于制備粉末狀脂質(zhì)體。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問題，提供一種人參皂苷rd脂質(zhì)體及其綠色制備方法和應用。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種人參皂苷rd苷脂質(zhì)體的綠色制備方法，包括如下步驟：

4、(a)將包裹材料加入無水乙醇溶液中，配制包裹材料溶液；

5、(b)將固相粒子浸漬于包裹材料溶液中，去除無水乙醇，固相粒子與包裹材料結(jié)合得到空載脂質(zhì)體；

6、(c)將空載脂質(zhì)體與人參皂苷rd溶液混合，得到人參皂苷rd脂質(zhì)體。

7、優(yōu)選的，步驟(a)中所述包裹材料為卵磷脂、卵磷脂-膽固醇中的一種；

8、所述卵磷脂-膽固醇的質(zhì)量比例為6:1。所述包裹溶液中包裹材料的質(zhì)量濃度為0.02～0.2g/ml；優(yōu)選為0.1-0.2g/ml；進一步優(yōu)選為0.15～0.2g/ml。

9、優(yōu)選的，步驟(b)中所述固相粒子為蔗糖、鹽、或者硅膠。所述固相粒子的作用機理為利用其巨大的比表面積，使包裹材料溶液在粒子表面揮發(fā)形成包裹材料的具有巨大比表面積的薄膜。

10、所述蔗糖固相粒子的粒徑為150-1250μm，優(yōu)選為550～650μm。

11、所述鹽固相粒子的粒徑為150-1250μm，優(yōu)選為600～700μm。

12、所述硅膠固相粒子的粒徑為48～150μm，優(yōu)選48～74μm。

13、所述去除無水乙醇的方式是水浴揮干、吹干、室溫靜置中的一種。

14、所述固相粒子與包裹材料質(zhì)量比為(2.08～21.16):1；所述蔗糖固相粒子與包裹材料質(zhì)量比為(2.5～21.16):1；優(yōu)選為(2.5～6.25):1。包裹材料以卵磷脂計。包裹材料以卵磷脂計。

15、所述鹽固相粒子與包裹材料質(zhì)量比為(2.08～6.25):1；優(yōu)選為2.5：1。

16、所述硅膠固相粒子與包裹材料質(zhì)量比為(2.08～4.17):1；優(yōu)選為2.08：1。

17、優(yōu)選的，步驟(c)中，所述空載脂質(zhì)體與人參皂苷rd溶液的混合方式包括：渦旋震蕩、振搖。

18、當固相粒子為蔗糖時，所述的人參皂苷rd與包裹材料的質(zhì)量比為(8.4～106)：100，優(yōu)選(8.4～17.4):100；所述人參皂苷rd溶液的溶劑為水，人參皂苷rd溶液的濃度為0.6～4.8mg/ml，優(yōu)選0.6mg/ml。

19、當固相粒子為鹽時，所述的人參皂苷rd與空載脂質(zhì)體質(zhì)量比折合為人參皂苷rd與卵磷脂質(zhì)量比為(8.4～34.8):100，優(yōu)選8.4:100。人參皂苷rd溶液的濃度為0.6～4.8mg/ml。

20、當固相粒子為硅膠時，所述的人參皂苷rd藥物與空載脂質(zhì)體質(zhì)量比折合為人參皂苷rd藥物與卵磷脂質(zhì)量比為(18.5～62)：100，優(yōu)選為(18.5-37):100。人參皂苷rd溶液的濃度為0.3～4.8mg/ml，優(yōu)選0.6～4.8mg/ml。

21、本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到的人參皂苷rd脂質(zhì)體。

22、當固相粒子為糖時，所述人參皂苷rd脂質(zhì)體的人參皂苷rd脂質(zhì)體的粒徑為137.16～249.8nm，聚集度指數(shù)(pdi)0.121～0.319。

23、當固相粒子為鹽時，人參皂苷rd脂質(zhì)體的粒徑為111.5～130.7nm，聚集度指數(shù)(pdi)0.247～0.308。

24、優(yōu)選的，還包括步驟(d)整理方法，所述的整粒方法，將人參皂苷rd脂質(zhì)體進行高速剪切、超聲、均質(zhì)或擠出處理，優(yōu)選為擠出，更優(yōu)選為微濾擠出。

25、本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到人參皂苷rd脂質(zhì)體的應用，尤其在制備醫(yī)藥化妝品中的應用，能夠?qū)野彼崦钙鸬揭种谱饔谩?/p>

26、本發(fā)明的有益效果：

27、1.本發(fā)明利用固相粒子類球形結(jié)構(gòu)及其易溶于水的特點，首次采用新的脂質(zhì)體制備方法，將人參皂苷rd包埋于脂質(zhì)體中，構(gòu)建了一種工藝簡單、有機溶劑用量少、快速的脂質(zhì)體制備新工藝。且制得脂質(zhì)體粒子包埋率高、粒子均一性好，穩(wěn)定性高。為脂質(zhì)體制備技術(shù)的創(chuàng)新及更理想的脂質(zhì)體制備提供了參考，同時為人參皂苷的臨床應用及進一步研究提供了便利。

28、2.本發(fā)明利用固相粒子比表面積大的特點，通過使包裹材料溶液在固相粒子表面揮發(fā)，形成具有大比表面積的包裹材料薄膜，得到空載脂質(zhì)體。本發(fā)明提供的空載脂質(zhì)體方便運輸、存儲，且使用方便，將所載藥物的水溶液與空載脂質(zhì)體混合均勻，即可得到載藥脂質(zhì)體。

29、3.本發(fā)明使用硅膠作為固相載體，所得脂質(zhì)體具有高表面積、穩(wěn)定性強等優(yōu)點，在干燥過程中，僅需短時間、低轉(zhuǎn)速的離心操作即可將淫羊藿提取物脂質(zhì)體從分散體系中完全分離，極大的降低了淫羊藿脂脂質(zhì)體不穩(wěn)定的風險。對于不穩(wěn)定脂質(zhì)體，使用本發(fā)明方法可以方便地制備成固態(tài)形式保存。