專利名稱：嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含這種化合物的藥物,它們的用途和其制備方法
技術領域：
本發明的主題涉及通式(Ⅰ)的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，尤其是其與無機或有機的酸或堿形成的可藥用鹽
它們具有有用的藥理學特性，尤其是對由酪氨酸激酶引起的信號傳導起抑制作用，以及它們在治療疾病，尤其是腫瘤疾病中的用途和其制備方法。
在上述通式Ⅰ中，條件是至少(ⅰ)A2表示烷基，(ⅱ)A8表示烷基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子或烷基，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，烷基、羥基、烷氧基或C3-6環烷基，C2-5鏈烯基或C2-5炔烴基，苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞硫酰基、硝基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉代基團、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、N-烷基-三氟甲基磺酰基氨基或氰基，由1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，由1-5個氟原子取代的乙基或乙氧基，R2表示氫原子、氟、氯或溴原子，烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、羥基或烷氧基，R3表示氫、氟、氯或溴原子或烷基或如果R2與R3由相鄰的碳原子連接，則它們一起也表示亞甲二氧基或正C3-6亞烷基或必要時被氟、氯或溴原子，被烷基、烷氧基或三氟甲基取代的1,3-丁二烯-1,4-二基，和Rc表示1-氮雜環丁烷基，1-吡咯烷基，該基團可被1-2個烷基、被苯基、羧基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團可被1-2個烷基、被苯基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3或4位置上還可被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，必要時可被1或2個烷基取代的1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子或被羰基、亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、烷基-亞氨基、羥基-C2 -4-烷基-亞氨基、烷氧基-C2-4-烷基-亞氨基、氨基羰基烷基-亞氨基、烷基氨基羰基烷基-亞氨基、二烷基氨基羰基烷基-亞氨基、氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、苯基-亞氨基、苯基烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷基磺酰基-亞氨基、苯基羰基-亞氨基或苯基磺酰基-亞氨基代替，必要時可被1或2個烷基取代的1-氮雜環庚-1-基，其中在4位置上的每個亞甲基被氧原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-苯基-亞氨基、N-苯基烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-苯基羰基-亞氨基或N-苯基磺酰基-亞氨基取代，或必要時被1或2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中的氮原子可被烷基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或C1-6烷基，該基團可被羥基或烷氧基取代，和R5表示氫原子，C1-8烷基，該基團可被苯基、C3-6環烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(2-羥基乙基)氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、苯基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基-苯基磺酰基氨基、烷基亞磺酰基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-烷基羰基-1-哌嗪基、4-烷基磺酰基-1-哌嗪基、4-烷氧基羰基-1-哌嗪基、4-氰基-1-哌嗪基、4-甲酰基-1-哌嗪基、4-氨基羰基-1-哌嗪基、4-烷基氨基羰基-1-哌嗪基或4-二烷基氨基羰基-1-哌嗪基或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6、R7和R8可相同或不同，分別表示氫原子或烷基，或R6和R7一起表示正C2-4亞烷基和R8表示氫原子或烷基，2,2,2-三氟乙基，被2-5個羥基取代的C3-10烷基，被羥基和另外被氨基取代的C3-5烷基，必要時被苯基取代的鏈烯基或鏈炔基并各具有3-6個碳原子的炔烴基，其中乙烯基或乙炔基部分不與氮原子連接，C2-4烷基，該基團可被C2-4烷氧基取代，其中在ω位置上被羥基或烷氧基取代，苯基，苯基，該基團可被烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、(2-羥基乙基)氨基、二-(2-羥基乙基)氨基、N-烷基-(2-羥基乙基)氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，苯基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-烷基-1-哌嗪基取代，其中碳架上的上述雜環部分可各被1或2個烷基或被羥基烷基取代，C3-7環烷基，該基團可被1或2個烷基，被苯基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，被羥基甲基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、2-羥基乙基氨基、二-(2-羥基乙基)氨基、N-烷基-2-羥基-乙基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、苯基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基苯基磺酰基氨基或被一個(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-烷基羰基-1-哌嗪基取代，其中碳架上的上述雜環部分分別可被1或2個烷基取代，必要時被1或2個烷基取代的C5-7環鏈烯基，其中乙烯基部分不與(R4NR5)基團的氮原子連接，四氫糠基，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、烷基亞氨基、烷基羰基亞氨基、甲酰基亞氨基、氨基羰基亞氨基、烷基氨基羰基亞氨基、烷氧基羰基亞氨基、烷基磺酰基亞氨基、二烷基氨基羰基亞氨基或氰基亞氨基代替，
環己基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基、烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷氧基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，環己基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-苯基-亞氨基、N-苯基烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-苯基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N,N-二烷基氨基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基或N-苯基磺酰基-亞氨基代替，環己基，其中亞甲基被羰基代替，必要時被1-2個甲基取代的環戊基或環己基，該基團被羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、1-吡咯烷基羰基烷氧基、1-哌啶基羰基烷氧基、嗎啉代羰基烷氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、1-吡咯烷基羰基烷基、1-哌啶基羰基烷基或嗎啉代羰基烷基取代，環己基甲基，其中環己基部分被羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、烷氧基羰基或羥基甲基取代，3或4-奎寧環(Chinuclidinyl)基團，Rd表示氫原子或烷基，Re表示下列通式的基團
其中n表示1,2,3或4的數，p表示0,1或2的數q表示0,1或2的數，但是，其中p和q之和至少應是2的數，R9表示氫原子或甲基，其中通式中的多個R9基團可相同或不同，R10表示氫、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基、乙炔基、烷氧基、環丙基、三氟甲氧基、氰基、烷氧基羰基或硝基，R11表示氫、氟或氯原子、氨基、甲基或三氟甲基和R12表示氫、氯或溴原子，或Re表示5元雜芳族環，該環含有亞氨基、氧或硫原子或氮原子和氧或硫原子或氮原子和亞氨基或硫原子和2個氮原子，或6元雜芳族環，該環含有1,2或3個氮原子，其中碳架上的上述5或6元雜芳族環可被烷基取代，并且另外不僅在上述5元雜芳環上而且在6元雜芳環上通過2個相鄰的碳原子可連接有正丁烯或1,3-丁二烯-1,4-二基，其中另外在碳架上的上述稠環被氟、氯或溴原子，被烷基、烷氧基、羥基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基單基取代或被氟或氯原子，被甲基、甲氧基或羥基二取代，并且其中上述稠合的雜環體系不僅通過碳原子或雜環部分的亞氨基而且通過脂環芳香族部分連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋代替，其中C4-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13表示氫原子、烷基、羥基-C2-4-烷基、烷氧基-C2-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、烷基氨基-C2-4-烷基、二烷基氨基-C2-4-烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、甲酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基-磺酰基、芳烷基羰基、芳烷基磺酰基、烷氧基羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基或在亞烷基亞氨基部分各有4-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基可被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，Rg表示必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3 -6亞烷基橋上的各亞烷基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過一個碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧或硫原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，必要時被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團被必要時在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基-羰基取代，被吡啶基和必要時另外被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，(R8NR7)-CO-NR6基團，其中R6-R8的定義如上所述，必要時在1位置上被烷基和必要時另外被1-2個烷基取代的3-氧-1-哌嗪基，必要時被1-2個烷基取代的1-咪唑基，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧或硫原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-芳烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-芳基-磺酰基-亞氨基、N-芳烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基或N-二烷基氨基羰基亞氨基代替，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基，該基團在4位置上被吡啶基取代，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團各在4-氮原子上被B1-,B2-,B1-烷基、B2-烷基、B3-烷基、B4-烷基、B1-羰基、B2-羰基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基取代，其中B1表示C5-7環烷基，其中的亞甲基被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-氰基-亞氨基代替，B2表示C5-7環烷基，該基團被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，B3表示6-7元1-亞烷基亞氨基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-氰基-亞氨基代替，和B4表示5-7元1-亞烷基亞氨基，該基團被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、 N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的1-哌啶基或1-氮雜環庚基，該基團在3或4位置上被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子或烷基，R16必要時被1-2個烷基取代的3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，該基團在1位置上被B1-,B2-,B1-烷基、B2-烷基、B3-烷基、B4-烷基、B1-羰基、B2-羰基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基取代，其中B1-B4的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，C2-4烷基，該基團必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C4-6烷基橋取代，其中在由此形成的二環的環的上的各亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，C2-4烷基，該基團必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在由此形成的二環環上的各亞甲基可被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，烷基氨基，其烷基部分必要時可被羥基取代，
1-哌啶基，其4-亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基亞氨基代替，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，C2-4烷基，該基團被R14基團取代的5-7元1-亞烷基亞氨基取代，1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或烷氧基羰基取代，烷基羰基、烷氧基羰基或芳基羰基，在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在上述6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基分別被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基-羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基-亞氨基或N-芳烷基-亞氨基代替，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基，3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被烷氧基羰基氨基烷基、N-(烷氧基羰基)-N-烷基氨基-烷基、(2-羥基乙基)氨基羰基、(2-烷氧基乙基)氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基、羧基烷基氨基或烷氧基羰基烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團的亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，其中環烷基部分上的2個氫原子分別被直鏈的亞烷基橋代替，其中當這2個氫原子位于同一個碳原子上時，該橋含有2-6個碳原子，或當這2個氫原子位于相鄰的碳原子上時，含有1-5個碳原子，或當這2個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，含有2-4個碳原子。
苯基，該基團可被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基分別被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基-亞氨基或N-芳烷基-亞氨基代替，苯基，該基團被必要時在1位置上可被烷基和必要時另外被1-2個烷基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，
其中上述的苯基可分別被氟、氯或溴原子，被硝基、烷基、烷氧基、三氟甲基或羥基取代，除非另有說明，上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-4個碳原子，并且除非另有說明，連接在氮、氧或硫原子上的上述亞烷基亞氨基、亞烷基或環亞烷基部分中的每個碳原子不連接在其它的鹵素、氮、氧或硫原子上。
上述通式Ⅰ的優選化合物，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，乙炔基、烷基、羥基或烷氧基，苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、硝基或氰基，被1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，被1-5個氟原子取代的乙基或乙氧基，R2表示氫、氟、氯或溴原子，甲基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或甲氧基，R3表示氫、氟、氯或溴原子，和Rc表示1-吡咯烷基，該基團可被1-2個甲基、被羧基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團可被1-2個甲基、被羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3或4位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，必要時可被1或2個甲基取代的1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被羰基、亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、烷基-亞氨基、氨基-C2 -4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，必要時可被1或2個甲基取代的1-氮雜環庚-1-基，其中在4位置上的亞甲基分別被氧原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基代替，或必要時被1或2個甲基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中的氮原子可被甲基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基，和R5表示氫原子，C1-6烷基，該基團可被羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-烷基羰基-1-哌嗪基、4-烷基磺酰基-1-哌嗪基、4-烷氧基羰基-1-哌嗪基、4-氰基-1-哌嗪基、4-甲酰基-1-哌嗪基、4-氨基羰基-1-哌嗪基、4-烷基氨基羰基-1-哌嗪基或4-二烷基氨基羰基-1-哌嗪基或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中
R6、R7和R8可相同或不同，分別表示氫原子或烷基，或R6和R7一起表示正C2-4亞烷基和R8表示氫原子或烷基，被2-5個羥基取代的C3-6烷基，苯基，該基團在4位置上可被烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，苯基，該基團在4位置上可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-烷基-1-哌嗪基取代，C3-7環烷基，該基團可被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被羥基甲基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-烷基羰基-1-哌嗪基取代，四氫糠基，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、烷基亞氨基、烷基羰基亞氨基、甲酰基亞氨基、氨基羰基亞氨基、烷基氨基羰基亞氨基、烷氧基羰基亞氨基、烷基磺酰基亞氨基、二烷基氨基羰基亞氨基或氰基亞氨基代替，環己基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基、烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷氧基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，環己基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N,N-二烷基氨基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基代替，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、烷基氨基羰基甲氧基、二烷基氨基羰基甲氧基、1-吡咯烷基羰基甲氧基、1-哌啶基羰基甲氧基、嗎啉代羰基甲氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、1-吡咯烷基羰基烷基、1-哌啶基羰基烷基或嗎啉代羰基烷基取代，環己基甲基，其中環己基部分被羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基或烷氧基羰基取代，3或4-奎寧環基團，Rd表示氫原子，Re表示芴基，苯基-C1-4-烷基、1,2,3,4-四氫-1-萘基或1,2,3,4-四氫-2-萘基，其中芳香部分分別被氟、氯、溴或碘原子或氧基、烷基、三氟甲基、乙炔基、甲氧基、環丙基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基羰基或硝基單取代或被氟、氯或溴原子二取代，吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基，該基團的碳架上可被烷基和另外被氟、氯或溴原子，被甲基、甲氧基、羥基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基取代，并且其中上述的雜環體系通過一個碳原子連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被甲基取代的1-氮雜環丁烷基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中C4-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13表示氫原子或烷基、甲酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，或其中該C4-6亞烷基橋被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，Rg表示必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該C3-6亞烷基橋被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過一個碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈C2-4亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團必要時被在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基羰基取代，被吡啶基和必要時另外被1-2個甲基取代的5-7元亞甲基亞氨基，必要時在1位置上被烷基和必要時另外被1-2個甲基取代的3-氧-1-哌嗪基，必要時被1-2個甲基取代的1-咪唑基，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基，該基團在4位置上被吡啶基取代，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基或N-二烷基氨基羰基亞氨基代替，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4氮原子上被環戊基取代，其中3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中在4位置上被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被環己基-甲基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或被環己基氨基或環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子或烷基，R16表示必要時被1-2個甲基取代的3-吡咯烷基或4-哌啶基，該基團在1位置上被環戊基取代，其3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環戊基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團取代，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在3或4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基、環己基氨基羰基或N-(環己基)-N-烷基-氨基羰基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基或環己基氨基羰基取代，而該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，而該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中該C4-6亞烷基橋中的每個亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C3-6亞烷基橋取代，其中該C3-6亞烷基橋上的每個亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，4-嗎啉基，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，C2-4烷基，該基團被由R14基團取代的1-哌啶基取代，1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或烷氧基羰基取代，烷基羰基，在亞烷基亞氨基部分各具有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在上述定義的1-哌啶基部分在4位置上的各亞甲基可被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，
必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團被C1-4烷氧基羰基氨基烷基、N-(C1-4-烷氧基羰基)-N-烷基氨基-烷基、(2-羥基-乙基)氨基羰基、(2-烷氧基乙基)氨基羰基、(2-氨基-乙基)氨基羰基、羧基-C1-4烷基氨基或烷氧基羰基-C1-4-烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的環己基，其中亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，并且其中環烷基部分的2個氫原子分別被直鏈的亞烷基橋取代，其中該橋含有2-4個碳原子，該2個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上，苯基，該基團被在亞烷基亞氨基部分各具有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述1-哌啶基部分在4位置上的亞甲基分別被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，苯基，該基團在4位置上被必要時在4位置上被甲基和必要時另外被1-2個甲基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，其中除非另有說明，上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-2個碳原子，并且，除非另有說明，在上述連接在氮、氧或硫原子上的亞烷基或環亞烷基部分的每個碳原子不再連接有鹵素、氮、氧或硫原子。
特別優選的上述通式Ⅰ的化合物，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，
乙炔基、烷基、苯氧基或甲氧基，硝基或氰基，被1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，R2表示氫、氟、氯或溴原子或氨基，R3表示氫、氟、氯或溴原子，和Rc表示1-吡咯烷基，該基團在3位置上可被氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-甲基-二甲基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團在3或4位置上可被氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基、羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、烷基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-甲基-二甲基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，1-哌啶基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被甲基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基，和R5表示氫原子，C1-4烷基，該基團可被羥基、甲氧基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基取代，苯基，該基團在4位置上被乙酰基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上上述，
環丙基，環己基，該基團可被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-乙酰基-1-哌嗪基取代，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基亞氨基代替，環己基，其中在3或4位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，3-奎寧環基團，Rd表示氫原子，Re表示芴基，苯基-C1-2-烷基或1,2,3,4-四氫-2-萘基，其中芳香部分分別被氟、氯、溴或碘原子或氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基羰基或硝基單取代，吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基，該基團的碳架上可被氟、氯或溴原子，被甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基或三氟甲基取代，并且其中上述的雜環體系通過一個碳原子連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被甲基取代的1-氮雜環丁烷基，其中3-亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-5亞烷基橋取代，其中C4-5亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13表示氫原子或烷基、乙酰基或甲氧基羰基，或其中該C4-5亞烷基橋被羥基或氨基取代，Rg表示必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基或1-哌啶基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該C3-6亞烷基橋被羥基或氨基取代，1-哌啶基，該基團通過一個碳原子與哌啶基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，1-哌啶基，該基團被必要時在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基羰基取代，在4位置上被吡啶基取代的1-哌啶基，必要時在1位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基，1-咪唑基，在4位置上被吡啶基取代的1-哌嗪基，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4氮原子位置上被環戊基取代，其中3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中在4位置上被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基或烷氧基羰基氨基，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被環己基-甲基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基氨基或環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子，R16表示3-吡咯烷基或4-哌啶基，該基團在1位置上被環戊基取代，其3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，環戊基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在3或4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基、環己基氨基羰基或N-(環己基)-N-甲基-氨基羰基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基或環己基氨基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中該C4-6亞烷基橋中的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被1-吡咯烷基或1-哌啶基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C3-6亞烷基橋取代，其中該C3-6亞烷基橋上的亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，4-嗎啉基，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，乙基，該基團被由R14基團取代的1-哌啶基取代，
1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或甲氧基羰基取代，烷基羰基，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，環己基，該基團被C1-4烷氧基羰基氨基烷基、(2-羥基-乙基)氨基羰基、(2-甲氧基乙基)氨基羰基、羧基-C1-4烷基氨基或烷氧基羰基-C1-4-烷基氨基取代，環己基，其中亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，并且其中在環烷基部分的3和5位置上的2個氫原子分別被乙烯橋取代，苯基，該基團在4位置上被1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或嗎啉代羰基取代，苯基，該基團在4位置上被一個必要時在4位上被甲基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，其中除非另有說明，上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-2個碳原子，并且，除非另有說明，在上述連接在氮、氧或硫原子上的亞烷基或環亞烷基部分的每個碳原子不再連接有鹵素、氮、氧或硫原子。
十分優選的通式Ⅰ的化合物，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或甲基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示3-甲基苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-苯氧基苯基或3-氯-4-氟-苯基，
Rc表示嗎啉代基團、環丙基氨基、反式-(4-羥基-環己基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、4-(4-哌啶基)-1-哌啶基、4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基、2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基、4-哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基或反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基，Rd表示氫原子，Re表示5-吲哚基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-吲唑基、6-吲唑基、4-(2,1,3-苯并噻二唑基)、2-噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、3-氯-芐基、1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-芴基，Rg表示7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基、1,8-二氮雜螺[4.5]-8-癸基、3,9-二氮雜螺[5.5]-3-十一烷基、2,7-二氮雜螺[3.5]-2-壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]-7-壬基、2-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]-7-壬基、6-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-2-辛基或2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-6-辛基，1-咪唑基、3-氧-1-哌嗪基或4-甲基-3-氧-1-哌嗪基，1-哌嗪基，該基團在4位置上被2-吡啶基、4-吡啶基、1-吡咯烷基羰基-甲基、嗎啉代羰基-甲基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基或1-甲氧基羰基-4-哌啶基取代，3-(嗎啉代羰基氨基)-1-吡咯烷基，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基磺酰基-4-哌啶基、1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基、1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基-羰基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基-羰基、4-吡啶基、反式-4-羥基環己基氨基、4-哌啶基氨基、4-哌啶基-甲基、嗎啉代羰基氨基、(反式-4-羥基環己基氨基)-甲基、4-氨基-1-哌啶基-甲基、4-甲基氨基-1-哌啶基-甲基、4-二甲基氨基-1-哌啶基-甲基或4-乙基氨基-1-哌啶基-甲基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈的C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-甲基-4-哌啶基氨基取代，1-(4-氨基環己基)-4-哌啶基氨基，環戊基氨基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，環己基氨基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，
環己基氨基，該基團在4位置上被3-甲氧基羰基-1-丙基氨基、反式-4-羥基環己基氨基、4-氨基環己基甲基、嗎啉代羰基氨基、(4-四氫吡喃基氨基)-羰基、反式-4-羥基環己基氨基羰基、(4-氨基-1-哌啶基)-羰基、(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-羰基、(4-哌啶基氨基)-羰基、N-(1-甲基-4-哌啶基)-N-甲基-氨基)-羰基、(1-甲基-4-哌啶基氨基)-羰基、(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-甲基、(4-氨基-1-哌啶基)-甲基、叔丁氧基羰基-氨基甲基、(4-羥基環己基氨基)-甲基、3-羧基-丙基氨基、2-羥基乙基氨基羰基或2-甲氧基乙基氨基羰基取代，4-哌啶基氨基，該基團在1位置上被1-甲基-4-哌啶基取代，(4-嗎啉基)-氨基，2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-2-壬基)乙基氨基、2-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、3-(氨基甲基)-芐基氨基或4-(氨基甲基)-芐基氨基，2-(4-氨基-1-哌啶基)-乙基氨基、4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基甲基氨基、4-甲氧基羰基-1-哌嗪基羰基甲基氨基、1-(4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基或1-(4-甲氧基羰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基，乙酰基氨基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基或托品基氨基，9-氨基-3-氮雜-螺[5.5]-3-十一烷基或8-氨基-2-氮雜-螺[4.5]-2-癸基，苯基氨基，該基團在4位置上被嗎啉代羰基、1-吡咯烷基-羰基、3-氧-1-哌嗪基或4-甲基-3-氧-1-哌嗪基取代，尤其優選的化合物其互變異物體、立體異物體、以及其鹽類，是其中(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或甲基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示3-甲基苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-苯氧基苯基或3-氯-4-氟-苯基，
Rc表示嗎啉代基團、環丙基氨基、反式-(4-羥基-環己基)氨基或4-氨基-1-哌啶基，Rd表示氫原子，Re表示5-吲哚基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-吲唑基、6-吲唑基、4-(2,1,3-苯并噻二唑基)、2-噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、3-氯-芐基、1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-芴基，Rg表示7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基、2-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]-7-壬基、6-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-2-辛基或2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-6-辛基，4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基、4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、1-咪唑基、4-(1-吡咯烷基-羰基-甲基)-1-哌嗪基、4-(嗎啉代羰基-甲基)-1-哌嗪基、4-(反式-4-羥基-環己基氨基)-環己基氨基、4-(4-氨基環己基甲基)-環己基氨基、2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-2-壬基)乙基氨基、(4-嗎啉基)-氨基、2-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、3-(氨基甲基)-芐基氨基、4-(氨基甲基)-芐基氨基、乙酰基氨基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基或托品基氨基，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，4-哌啶基氨基，該基團在1位置上被1-甲基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上被4-吡啶基、嗎啉代羰基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、4-哌啶基氨基、1-乙酰基-4-哌啶基或1-甲氧基羰基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈的C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，環己基氨基，該基團在4位置上被2-甲氧基乙基氨基羰基、(4-四氫吡喃基氨基)-羰基、反式-4-羥基環己基氨基羰基、叔丁氧基羰基-氨基甲基或3-甲氧基羰基-1-丙基氨基取代，或1-哌嗪基，該基團在4位置上被4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基或1-乙酰基-4-哌啶基取代。
可提及的實例是下面特別有用的化合物及其鹽(1)4-(5-吲哚基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(2)4-(5-吲哚基氨基)-6-[反式-(4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基-甲基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-嗎啉基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-吡啶甲基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(內-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(外-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。
按下面的方法制備通式Ⅰ的化合物a)使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的胺反應
式中A2、A6和A8的定義如開始所述和Z1表示離去基團如鹵素原子，例如氯或溴原子或甲基磺酰基或羥基，H-A4(Ⅲ)式中A4的定義如開始所述。
反應優選在溶劑例如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或環丁砜的存在下，必要時在無機堿例如碳酸鈉或氫氧化鉀，或叔有機堿例如三乙胺和吡啶的存在下，其中后者同時也可作溶劑使用，以及必要時在反應促進劑例如銅鹽、合適的胺-氫鹵化物或堿性鹵化物的存在下，在0-200℃，優選60-150℃的溫度下進行。但是，反應也可在沒有溶劑或加入過量通式Ⅲ化合物的情況下進行。
如果Z1表示羥基，那么反應優選在六甲基二硅氮烷，優選是沒有其它溶劑和必要時在反應促進劑例如一種有機酸如甲苯磺酸的存在下，在0-200℃，優選60-180℃的溫度下進行。
b)制備通式Ⅰ的化合物，其中A6表示開始所述的A6通過氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶連接的基團使通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的化合物反應
式中A2、A4和A8的定義如開始所述和Z2表示離去基團例如鹵素原子、取代的羥基、巰基、亞硫酰基或磺酰基，例如氯或溴原子、甲氧基、乙氧基、苯氧基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，H-A6(Ⅴ)式中A6表示開始所述的A6通過氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶連接的基團。
反應優選在溶劑例如異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或環丁砜中，必要時在無機堿例如碳酸鈉或氫氧化鉀，或叔有機堿例如三乙胺和吡啶的存在下，其中后者同時也可作溶劑使用，必要時在反應促進劑例如銅鹽、合適的胺-氫鹵化物或堿性鹵化物的存在下，在0-150℃，優選20-120℃的溫度下進行。但是，反應也可在沒有溶劑或加入過量通式Ⅴ化合物的情況下進行。
如果按照本發明具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ化合物，則可通過酰基化或磺酰基化而轉化成相應的通式Ⅰ的酰基化合物或磺酰基化合物或如果具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ化合物，則可通過烷基化或還原烷基化而轉化為相應的通式Ⅰ的烷基化合物或如果具有羧基的通式Ⅰ化合物，則可通過酯化而轉化為相應的通式Ⅰ的酯或如果具有羧基或酯基的通式Ⅰ化合物，則可通過酰胺化而轉化為相應的通式Ⅰ的酰胺或如果具有伯或仲羥基的通式Ⅰ化合物，則可通過氧化而轉化為相應的通式Ⅰ的羰基化合物。
隨后的酯化是必要時可在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷或特別優選的在相應的醇中，必要時在酸例如鹽酸的存在下或在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二環己基碳化二亞胺、N,N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外有4-二甲基氨基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基-膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
隨后的酰基化或磺酰基化是必要時在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷，用合適的酰基衍生物或磺酰基衍生物，必要時在叔有機堿的存在下，或在無機堿的存在下，或在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二環己基碳化二亞胺、NN′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外有4-二甲基氨基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基-膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
隨后的烷基化是必要時在溶劑或溶劑混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷，用烷基化制劑，例如合適的鹵化物或磺酸酯，例如用甲基碘、乙基溴、硫酸二甲酯或芐基氯，必要時在叔有機堿或在無機堿的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-100℃的溫度下進行。
隨后的還原烷基化是在合適的羰基化合物，例如甲醛、乙醛、丙醛、丙酮或丁醛，在絡合的金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉的存在下，優選在pH值為6-7，在室溫下，或在氫催化劑存在下例如，在有鈀/碳的存在下的氫，在1-5巴的氫壓下進行。但是，甲基化優選在作為還原劑的甲酸存在下，在較高的溫度下，例如在60-120℃的溫度下進行。
隨后的酰胺化是通過使合適的反應性羧酸衍生物與合適的胺必要時在一種溶劑或溶劑混合物，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷的存在下，其中加入的胺同時可起溶劑的作用，必要時在叔有機堿的存在下，或在無機堿的存在下，或用合適的羧酸，在脫水劑例如氯甲酸異丁酯、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、鄰-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯、N,N′-二環己基碳化二酰胺、N,N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑的存在下和必要時另外有4-二甲基氨基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，優選在0-150℃，更優選在0-80℃的溫度下進行。
隨后的氧化是必要時在一種溶劑中，例如二氯甲烷、水、二甲基甲酰胺、苯、氯苯、四氫呋喃或二噁烷，用一種氧化劑例如鉻酸、三氧化鉻和吡啶、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、草酰氯/二甲基亞砜/三乙胺、過釕酸四正丙酯/N-甲基嗎啉-N-氧化物、三氯化釕/偏高碘酸鈉或Dess馬丁試劑，優選在-80-100℃，更優選在-80至室溫下進行。
在上述反應中，必要時在反應期間，用常規的保護基團保護上述的反應基團例如羥基、羧基、氨基、烷基氨基或亞氨基，而在反應后，又裂解保護基團。
用于保護羥基的保護基團的實例是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基，用于保護羧基的保護基團的實例是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，用于保護膦酰基的保護基團的實例是烷基，例如甲基、乙基、異丙基或正丁基，苯基或芐基，用于保護氨基、烷基氨基或亞氨基的保護基團的實例是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基以及用于保護氨基的保護基團還包括鄰苯二甲酰基團和用于保護氮原子的保護基團的實例是1-氮雜-二環烷基，例如奎寧環基團，也考慮使用芐基或甲硼烷。
必要時隨后所進行的對所用的保護基團的裂解例如在含水溶劑中的水解，例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在一種酸例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的存在下，或在一種堿式堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下或在非質子的，例如有碘代三甲基甲硅烷存在下，在0-120℃，優選在10-100℃的溫度下進行。
但是，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基基團的裂解是通過例如氫解如用氫，在催化劑例如鈀/碳的存在下，在合適的溶劑中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸，必要時添加一種酸例如鹽酸，在0-100℃，優選在20-60℃的溫度下和在1-7巴，優選3-5巴的氫壓下進行。但是，2,4-二甲氧基芐基的裂解優選是在三氟乙酸中，在茴香醚的存在下進行。
叔丁基或叔丁氧基羰基的裂解優選是通過用一種酸例如三氟乙酸或鹽酸進行處理或通過用碘代三甲基甲硅烷進行處理，必要時使用一種溶劑例如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚而進行。
三氟乙酰基的裂解優選是通過用一種諸如鹽酸的酸進行處理，必要時在一種溶劑例如乙酸的存在下，在50-120℃下，或通過用苛性鈉溶液處理，必要時在一種溶劑例如四氫呋喃的存在下，在0-50℃的溫度下進行。
鄰苯二甲酰基團的裂解優選是在肼或一種伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在一種溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷的存在下，在20-50℃的溫度下進行。
1-氮雜-二環烷基例如奎寧環基團與甲硼烷的絡合物的裂解優選是通過用一種諸如鹽酸的酸進行處理，必要時在一種溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸或二噁烷的存在下，在0℃至反應混合物沸點的溫度下進行。在這種反應中，必要時所存在的酯基團同時轉變成相應的羧基。
此外，正如開始已經所述的，得到的通式Ⅰ的化合物可分離成其對映體和/或非對映體。因此，例如頁式/反式混合物可分離為其頁式和反式異構體，并且具有至少一個旋光性碳原子的化合物可分離為其對映體。
因此，例如使得到的順式/反式混合物通過色譜分離為其順式和反式異構體，得到的產生外消旋物的通式Ⅰ的化合物按已知的方法(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.在“立體化學概論”中，第6卷，Wiley Interscience,1971)分離為其旋光對映體，而具有至少2個不對稱碳原子的通式Ⅰ的化合物可根據其物理化學區別而按已知方法例如通過色譜和/或分餾結晶而分離為其非對映體，如果它們以外消旋的形式存在，那么接著如上所述，將它們分離成對映體。
對映體的分離優選是在手性相中通過柱分離或通過從一種旋光性溶劑中再結晶或通過與一種能和外消旋化合物形成鹽或衍生物例如酯或酰胺的旋光性物質，尤其是酸和其活性衍生物或醇進行反應，和用這種方法得到的非對映體的鹽的混合物或衍生物的分離，例如根據不同溶解度而進行，其中通過合適制劑的作用，可從純的非對映體鹽或衍生物中釋放出游離的對映體。特別適用的旋光性酸是例如D形式和L形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬酰氨酸或奎尼酸。作為適用的旋光性醇，可以考慮的實例是(+)-或(-)_醇，作為酰胺中的旋光性酰基，可以考慮的實例是(+)-或(-)_基氧羰基。
另外，可將得到的通式Ⅰ的化合物與無機酸或有機酸反應轉化成它們的鹽，尤其是在藥物中使用的其可藥用鹽。對此，作為酸的實例，可以考慮的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
此外，由此得到的新的通式Ⅰ的化合物，如果含有羧基、膦酰基、鄰烷基膦酰基、磺基或5-四唑基，那么必要時接著與無機堿或有機堿進行反應，轉化成其鹽，尤其是在藥物中使用的其可藥用鹽。對此，作為堿的實例，可以考慮的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
作為起始原料所使用的通式Ⅱ-Ⅴ的部分化合物是文獻中公知的或可以按文獻中已知的方法制得(參見實施例Ⅰ-XLⅧ)。
正如開始已經述及的，本發明通式Ⅰ的化合物和它們的可藥用鹽具有很有用的藥理學特性，尤其對由表皮生長因子受體(EGF-R)所引起的信號傳導起特定的抑制作用，其中例如它們可通過抑制配位體結合，抑制受體的二聚作用或抑制酪氨酸激酶本身而起作用。此外，也可阻止位于更下游部分的信號轉導。
按下面測定新化合物的生物特性抑制由EGF-R引起的信號轉導可以例如用表達人體的EGF-R細胞進行表明，(exprimieren)，并且其存活和增生取決于EGF或TGF-α的刺激。在這里用白細胞介素-3(IL-3)相關的鼠源細胞系并要進行這樣的遺傳修飾，使其表達官能化的人體EGF-R。這種已知為F/L-HERc的細胞的增生可通過鼠IL-3或通過EGF而刺激(參見Rueden,T.等人，《EMBO》雜志，7,2749-2756(1988)和Pierce,J.H.等人，《科學》，239,628-631(1988))。
用細胞系FDC-P1作為F/L-HERc細胞的原料，其制備方法描述于Dexter,T.M.等人在《實驗醫學》雜志，152,1036-1047(1980)中。但是，也可使用其它生長因子相關的細胞(參見例如Pierce,J.H.等人，《科學》239,628-631(1988),Shibuya,H.等人，《細胞》70,57-67(1992)和Alexander,W.S.等人，《EMBO》雜志，10,3683-3691(1991))。為了表達人體的EGF-R cDNA(參見Ullrich,A.等人，《自然》309,418-425(1984))，使用重組逆轉錄病毒，如Rueden,T.等人，在《EMBO》雜志，7,2749-2756(1988)中公開的，它不同于使用逆轉錄病毒載體LXSN以表達EGF-R cDNA(參見Miller,A.D.等人，《生物技術》7,980-990(1989))而使用GP+E86系作為包裝細胞(參見Markowitz,D.等人，《病毒學》雜志，62,1120-1124(1988))。
按下面進行測試將F/L-HERc細胞在37℃和5％CO2下，在補充有10％胎兒牛血清(FCS,Boehringer Mannheim),2mM谷氨酰胺(Bio Whittaker)，標準抗菌素和20ng/ml人體EGF(Promega)的RPMI/1640培養基(Bio Whittaker)中培養。為了測試本發明化合物的抑制活性，在上述培養基(200μl)中，以一式三份在96孔培養板上按每孔培養1.5×104個細胞，用EGF(20ng/ml)或鼠IL-3刺激細胞增生。用細胞系X63/0mIL-3的培養基上清液作為IL-3的源(參見Karasuyama,H.等人，《歐洲免疫學》雜志，18,97-104(1988))。將本發明的化合物溶解在100％二甲基亞砜(DMSO)中，以不同稀釋度加入到培養基，最大的DMSO濃度為1％。在37℃下溫育培養液48小時。
為了測定本發明化合物的抑制活性，采用細胞滴度96TMAQu非放射活性細胞增生測試法(Promega)以光密度單位測定其相對細胞數。按對照物(沒有抑制劑的F/L-HERc細胞)的百分數計算相對細胞數并推導出抑制細胞增生達50％的活性物質的濃度(IC50)。在這種情況下得到如下的結果<
p><p>本發明的化合物也抑制EGF刺激的人體腫瘤細胞系KB的增生，這種腫瘤細胞系KB來源于口部表皮樣癌，并超表達EGF受體(例如Aboud-Pirak,E.等人，《國立腫瘤研究所》雜志80,1605-11(1988))。使KB細胞(由ATCC得到)在10％FCS(Boehringer Mannheim),50μMβ-巰基乙醇和標準抗菌素的存在下接種在DMEM(Bio Whittaker)。通過測定加入的放射活性標記的胸苷作為EGF/TGF-α-刺激細胞增生的指示劑來測定EGF誘導的DNA合成。對此，洗滌細胞2次并在96孔培養板的每個孔中，將1500個細胞鋪在有50μM-巰基乙醇，標準抗菌素，TGF-α[10ng/ml]或EGF[20ng/ml]和各種濃度的本發明化合物的存在而沒有血清的200μl的IMDM(Bio Whittaker)中(3份，最大DMSO濃度為1％，參見用F/L-HERc細胞進行的增生試驗)。60小時后，在約16-18小時的時間內加入[3H]-胸苷(0.1μCi,10μl)。接著測定胸苷的加入，得到抑制EGF/TGF-α刺激的KB細胞增生的實施例2化合物400nM時和實施例2(6)化合物100nM時的IC50值。
因此，正如人體EGF受體的實施例中所示的，本發明通式Ⅰ的化合物抑制了由酪氨酸激酶引起的信號傳導并因此有利于治療病理生理學的病變，而這種病變是因酪氨酸激酶的機能亢進性引起的。病變的實例包括良性或惡性腫瘤，尤其是上皮和神經上皮源的腫瘤，轉移瘤以及血管內皮細胞的異常增生(新血管生成)。
此外，通式Ⅰ的化合物和其可藥用鹽可用于治療其它的因酪氨酸激酶的失常作用引起的疾病，例如表皮的過度增生(牛皮癬)、炎癥病變、免疫系統疾病、造血細胞的過度增生等。
根據其生物特性，本發明通式Ⅰ的化合物可以單獨使用，也可以與其它的藥理學活性化合物混合使用，例如在腫瘤治療中作為單一治療或與其它的抗腫瘤療法結合的治療，例如與局部異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒吡喃葡糖苷)、有絲分裂抑制劑(例如長春花鹼)，與核酸相互作用的化合物(例如順式鉑、環磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗藥(例如它莫西芬)新陳代謝病變的抑制劑(例如5-FU等)、細胞分裂素(例如干擾素)和抗體等組合使用。這些組合物可以同時施用或者按順序施用。
在藥物用途中，本發明的化合物通常用于溫血的脊椎動物，尤其是人，其使用量為0.01-100mg/kg體重，優選0.1-15mg/kg。為了給藥，將這種化合物與一種或多種常規惰性載體和/或稀釋劑，例如與玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、聚丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或含脂肪的物質例如硬脂或其合適的混合物混合，并加工成常規藥物制劑例如片劑、糖衣丸、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、噴霧劑或栓劑。
下面的實施例詳細說明本發明，而不是對其限制實施例Ⅰ4-羥基-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-羥基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將2.0g 4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和8g 3-氯過苯甲酸(含量50％)在50ml二氯甲烷中強力攪拌3小時。吸濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌并干燥。得率2.2gRf值0.27和0.50(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅱ4-羥基-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將16g 4-羥基-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-羥基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的混合物溶解在25ml嗎啉中，在135℃(浴液溫度)下加熱4小時。冷卻后進行濃縮，用水研制殘留物，吸濾出固體物質，用水洗滌并干燥。得率7.8g熔點＞240℃Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)類似于實施例Ⅱ制備下面的化合物(1)4-羥基-6-(環丙基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點＞240℃Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅲ4-氯-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在滴加4滴二甲基甲酰胺下，用100ml亞硫酰氯回流加熱7.8g 4-羥基-6-(嗎啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶1.5小時。濃縮反應混合物，加入二氯甲烷，再次濃縮。然后在二氯甲烷和碳酸鉀水溶液中分配殘留物。用二氯甲烷萃取水相兩次，將合并的有機相在硫酸鎂上進行干燥并濃縮。用二乙醚研制并吸濾出殘留物。得率8.0g(理論值的90％)，熔點238-240℃(分解)Rf值0.60(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)計算值C 63.49 H 4.76 N 27.28實測值63.39 4.80 27.00類似于實施例Ⅲ制備下面的化合物(1)4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點90-92℃Rf值0.63(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=7∶3)(2)4-氯-6-(環丙基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點135℃(分解)Rf值0.53(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)實施例Ⅳ5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸將131.4g 5-溴-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，860ml濃氨水和2.42g硫酸銅(Ⅱ)溶解在34ml水中，在耐壓容器中，在95℃下搖動4小時。冷卻后吸濾出沉淀物。將沉淀物溶解在600ml熱水中，通過活性碳過濾溶液。在冰浴上冷卻濾液，用濃鹽酸調節pH至3。吸濾沉淀物，將它們溶解在稀苛性鈉溶液中并用鹽酸純化沉淀物。得率54.6g(理論值的56％)，熔點187℃Rf值0.35(硅膠；乙酸乙酯/甲醇=2∶1)實施例Ⅴ4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在油浴中攪拌25g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸和150ml甲酰胺，在半小時內使油浴溫度提高到180℃。在該溫度下再攪拌1.5小時。然后將熱的反應混合物加入到750ml冰/水混合物中。2小時后進行吸濾，用水洗滌并干燥。熔點＞240℃Rf值0.63(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)實施例Ⅵ4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將69g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，155g甲脒乙酸酯和300ml乙氧基乙醇的混合物加熱至沸2小時。然后冷卻反應混合物至10℃，加入250ml水并在10℃下放置1小時。然后吸濾，用水洗滌并干燥。得率59g(理論值的82％)，熔點＞240℃Rf值0.63(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)類似于實施例Ⅵ方法制備下面的化合物(1)2-甲基-4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶使用乙脒-鹽酸鹽和乙酸鈉制備。熔點＞250℃Rf值0.24(硅膠；二氯甲烷/甲醇=95∶5)實施例Ⅶ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將3.0g4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，3.8g 3-氯-4-氟-苯胺和10ml二噁烷的混合物在80℃下加熱2小時。冷卻后，濃縮反應混合物，首先用水，然后用二乙醚研制，過濾并干燥。得率4.0g(理論值的91％)，熔點144-148℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例Ⅷ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶將148g 4-羥基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶，286ml六甲基二硅氮烷，333g 3-氯-4-氟-苯胺和15g對甲苯磺酸的混合物在140℃下加熱23小時。冷卻后，向反應混合物中加入4L甲醇并在100℃加熱1小時。蒸餾掉甲醇，用二乙醚研制殘留物3次并干燥。得率202g(理論值的82％)，熔點144-148℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
類似于實施例Ⅷ方法制備下面的化合物(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點118-120℃Rf值0.55(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(2)4-[2-芴基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點212-214℃Rf值0.48(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-甲基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點70-75℃Rf值0.33(硅膠；二氯甲烷/甲醇=95∶5)(4)4-(5-吲哚基氨基)-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點162-164℃Rf值0.40(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶用實施例ⅩⅧ的化合物制備。熔點245-247℃(6)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點191-192℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)實施例Ⅸ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將4.0g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在100ml二氯甲烷和5ml甲醇中，在室溫下分批加入8.0g 3-氯代過苯甲酸(50％)。2小時后，用碳酸氫鈉溶液洗滌2次，在硫酸鎂上干燥并濃縮。得到1∶1混合物的標題化合物，不再分離便可進一步使用。得率4.2g，混合物的熔點170℃(分解)Rf值0.10和0.28(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例Ⅹ4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將39.2g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在350ml冰乙酸中，在室溫下，在4小時內分批加入37g過硼酸鈉。24小時后，倒入1L水中，吸濾沉淀物，2次用水，1次用碳酸氫鈉溶液，再2次用水洗滌并干燥。產品是10∶1亞砜和磺酰基化合物的混合物，不再純化便可進一步使用。得率38g，Rf值0.10和0.28(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)混合物的熔點140-145℃(分解)類似于實施例Ⅸ和Ⅹ方法制備下面的化合物(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.38和0.54(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(2)4-[2-芴基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[2-芴基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-甲基-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-甲基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點148℃Rf值0.41和0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇=95∶5)(4)4-(5-吲哚基氨基)-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-(5-吲哚基氨基)-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.35和0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.53(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(6)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶Rf值0.28和0.41(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)實施例Ⅺ4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶在0℃下，向10g 4-氨基-哌啶在120ml二噁烷/水(1∶1)的混合液中加入22g二碳酸二叔丁酯和14ml三乙胺，在室溫下攪拌12小時。然后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉二噁烷，用乙酸乙酯萃取水相6次。將合并的有機相在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。緩慢結晶殘留物。得率16g(理論值的80％)，熔點47-52℃Rf值0.69(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=9∶1)實施例Ⅻ反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-環己基羧酸將4.6g反式-4-氨基甲基-環己基羧酸溶解在65ml1N苛性鈉溶液中，加入6.6g二碳酸二叔丁酯的50ml四氫呋喃溶液。12小時后，用乙酸乙酯萃取6次。用2N檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液依次洗滌合并的有機相，在硫酸鎂上進行干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。在0.1托下干燥殘留物。得率6.5g(理論值的87％)，熔點137-140℃實施例ⅩⅢ反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷將5.5g反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-環己基羧酸溶解在250ml二噁烷中，加入6.5ml三乙胺和5.6ml二苯基磷酰基疊氮化物并在130℃加熱1.5小時。然后加入8.7ml芐醇，再加熱至沸14小時。冷卻后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉二噁烷，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉溶液進行洗滌，在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。用石油醚/乙醚(5∶1)研制殘留物，吸濾并干燥。得率6.6g(理論值的86％)，熔點117-122℃實施例ⅩⅣ反式-4-氨基-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-環己烷將1.4g反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐氧基羰基氨基-環己烷溶解在30ml甲醇中，加入0.3g鈀/活性碳催化劑，在室溫和50psi下氫化1小時。然后過濾并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。殘留物不再純化而可使用。得率1.02g(理論值的100％)，一種無色蠟，Rf值0.28(三氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶1)買施例ⅩⅤ2-氯-8-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在-78℃下，向4.1ml 3M的甲基鎂化溴的四氫呋喃溶液中滴加2.74g溴化鋅的20ml四氫呋喃溶液。在-78℃下，攪拌該混合物1小時，然后在-40℃下，在20分鐘內滴加2.4g 2,4,8-三氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和0.71g四(三苯基膦)-鈀的20ml四氫呋喃溶液。使混合物在-40℃放置1小時后升至室溫并再攪拌12小時。然后，小心地加入100ml水，每次100ml的乙酸乙酯萃取該混合物3次，將合并的有機相在硫酸鎂上干燥并在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑。將不再純化的殘留物(深色粘性油)溶解在20ml二噁烷中，加入1.45g 3-氯-4-氟-苯胺和1.7gN-乙基二異丙胺，將該混合物在4小時內緩慢加熱到70℃。然后，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，用乙醚研制殘留物并吸濾。用水研制殘留物，重新吸濾，將剩余的殘留物溶解在二氯甲烷中并過濾。蒸發濾液并在硅膠上用石油醚/乙酸乙酯混合物(4∶1)進行柱色譜純化殘留物(約2g深色油)。得率194g(理論值的6％)，熔點172-174℃Rf值0.50(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=4∶1)實施例ⅩⅥ4-四氫吡喃酮-肟在60℃攪拌下，向5.2g鹽酸羥胺和4.8g乙酸鈉的50ml水的混合物中滴加5.0g4-四氫吡喃酮。1小時后，在60℃下使其冷卻，每次用50ml乙醚萃取溶液3次。然后將合并的有機相在硫酸鎂上干燥，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑并將不再純化的殘留物用于下一個反應中。得率4.2g(理論值的74％)，熔點50-52℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例ⅩⅦ4-氨基-四氫吡喃將4.2g 4-四氫吡喃酮-肟溶解在100ml乙醇中，加入0.5g鈀披碳(10％)后，在帕爾儀器上在90℃和5巴氫壓下氫化2.5小時。冷卻后，在旋轉式蒸發器上蒸發掉溶劑并不再純化殘留物而進一步使用。得率0.7g(理論值的19％)，一種無色油，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶2)實施例ⅩⅧ1,4-二氨基-2,6-二溴-苯將3.0g 2,6-二溴-4-肖基-苯胺溶解在150ml乙醇，150ml乙酸乙酯和30ml二甲基甲酰胺中，加入0.5g鉑披碳(5％)后，在帕爾儀器上在室溫和1.5巴氫壓下氫化1小時。冷卻后進行過濾，在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，柱色譜純化殘留物。得率1.4g，一種無色油，Rf值0.47(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)實施例14-(5-吲哚基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶將0.4g 4-氯-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，0.4g 5-氨基吲哚和10ml正丁醇的混合物在120℃下加熱1.5小時。在旋轉式蒸發器上蒸餾掉溶劑，殘留物中加入水，攪拌并過濾。然后，向殘留物中加入乙醚，攪拌并重新過濾。得率0.43g(理論值的77％)，熔點253-255℃Rf值0.31(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 62.23 H 4.93 N 28.06測定值61.85 5.16 27.79類似于實施例1方法可制備下面的化合物(1)4-(5-喹啉基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點185-187℃Rf值0.35(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 63.49 H 4.76 N 27 28測定值63.49 4.93 26.56(2)4-(6-喹啉基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點238-240℃Rf值0.20(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶20∶1)計算值C 63.49 H 4.76 N 27.28測定值63.49 4.80 27.00(3)4-(8-喹啉基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點250-252℃Rf值0.25(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 63.49 H 4.76 N 27.28測定值62.83 4.80 26.80(4)4-(5-吲唑基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點280-283℃Rf值0.33(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(5)4-[4-(2,1,3-苯并噻二唑基)氨基]-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點255-257℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 52.44 H 3.85 N 30.58測定值52.32 4.03 30.25(6)4-(6-吲唑基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點279-281℃Rf值0.30(硅膠；石油連/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)計算值C 58.61 H 4.62 N 32.16測定值58.15 4.83 31.88(7)4-(2-噻唑基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點208-210℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 49.51 H 4.15 N 31.09測定值49.89 4.32 31.11(8)4-(2-甲基-5-苯并噻唑基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點208-210℃Rf值0.31(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 56.97 H 4.51 N 25.83測定值56.86 4.61 25.73(9)4-(3-吡啶基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點220-222℃Rf值0.20(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)(10)4-(2-苯并噻唑基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點221-223℃Rf值0.20(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)計算值C 55.87 H 4.13 N 26.83測定值55.78 4.25 26.98(11)4-(2-吡啶基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點192-194℃Rf值0.33(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)(12)4-(5-異喹啉基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點203-205℃Rf值0.29(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)(13)4-(4-吡啶基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點215-218℃計算值C 58.24 H 4.88 N 31.69測定值58.36 4.99 31.69(14)4-(6-異喹啉基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點208-210℃Rf值0.33(硅膠；二氯甲烷/二噁烷=10∶2)(15)4-(3-氯-芐基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點160-162℃Rf值0.35(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(16)4-(1,2,3,4-四氫-2-萘基氨基)-6-環丙基-氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由4-氯-6-(環丙基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶制備。熔點199-201℃Rf值0.20(硅膠；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)實施例24-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-比啶甲基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶在室溫下，向0.5g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亞硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的混合物中加入10ml4-吡啶甲基-胺。12小時后，加入水，吸濾出固體。殘留物用乙酸乙酯沖洗，吸濾并從二噁烷中重結晶。熔點245-250℃Rf值0.60(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶5∶1∶0.05)類似于實施例2方法制備下面的化合物(1)4-(5-吲哚基氨基)-6-[反式-(4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點210-212℃(2)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(1-咪唑基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點212-214℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)質譜M+=303(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ和Ⅹ的化合物和7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷制備(參見EP-A-0417631的實施例72)。熔點200-202℃Rf值0.60(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基羰基-甲基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點235-237℃Rf值0.35(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基-甲基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點198-200℃Rf值0.45(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-嗎啉基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點228-230℃Rf值0.23(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(2-吡啶甲基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點220-222℃Rf值0.38(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ或Ⅹ和Ⅺ的化合物反應，接著與三氟乙酸反應，然后與三氟乙酸酐反應而制備。熔點230-232℃Rf值0.30(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=20∶10∶1)(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點227-229℃Rf值0.43(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點223-225℃Rf值0.63(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5)(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)-芐基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點179-182℃Rf值0.50(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=8∶1)(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-芐基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點211-213℃Rf值0.55(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=9∶1)(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-乙酰基氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ或Ⅹ的化合物與氨反應，接著與乙酰氯反應而制備。熔點259-263℃Rf值0.54(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ或Ⅹ的化合物與實施例ⅩⅣ的化合物反應而制備。熔點202-206℃Rf值0.54(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)計算值C 57.42 H 5.82 N 19.53 Cl 7.06測定值57.71 6.09 19.01 6.85(15)4-[2-芴基氨基]-6-(反式-4-羥基-環己基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點296-298℃Rf值0.27(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(16)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-2-壬基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ和Ⅹ的化合物和2-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-乙胺制備。Rf值0.50(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=20∶1)，橙色油質譜M+=456/458(Cl)(17)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(反式-4-羥基-環己基氨基)環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅸ或Ⅹ的化合物與4-羥基環己胺反應，用Dess馬丁試劑氧化，接著用氰基硼氫化鈉和反式-4-羥基環己胺還原胺化而制備。1∶1-順式/反式混合物的熔點245-255℃Rf值0.60(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶10∶3∶0.05)(18)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(內-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點168-170℃Rf值0.30(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)計算值C 58.03 H 5.11 N 23.68實測值58.02 5.13 23.27(19)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(外-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點209-211℃Rf值0.28(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(20)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-氧-1-哌嗪基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點244-246℃Rf值0.19(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=98∶2∶1)(21)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-甲基-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點156-163℃Rf值0.19(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=95∶5∶2)(22)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-甲基-6-環丙基-氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點213-218℃Rf值0.75(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=5∶4∶1.5)(23)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(反式-4-羥基-環己基氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基-氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與4-氨基哌啶反應，接著與N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和氰基硼氫化鈉反應，然后用三氟乙酸裂解叔丁氧基羰基保護基團而制備。熔點210-212℃Rf值0.40(三氧化二鋁；乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=10∶5∶0.1)(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(26)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與4-氨基哌啶反應，接著與嗎啉-N-碳酰氯反應而制備。熔點248-252℃Rf值0.76(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.7〕(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((反式-4-羥基-環己基氨基)-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(29)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基氨基-1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-二甲基氨基-1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-乙基氨基-1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基-羰基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基-羰基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與4,4′-雙哌啶反應，接著與乙酐反應而制備。熔點208-209℃Rf值0.50(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與4,4′-雙哌啶反應，接著與氯甲酸甲酯而反應制備。熔點155-157℃Rf值0.45(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-二甲基氨基-羰基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代羰基氨基)-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與3-氨基吡咯烷反應，接著與嗎啉-N-碳酰氯反應而制備。熔點179-184℃Rf值0.72(硅膠；二氯甲烷/甲醇=10∶2)(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基-3-氧-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與哌嗪反應，接著與N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮和氰基硼氫化鈉反應，然后用三氟乙酸裂解叔丁氧基羰基保護基團而制備。熔點205-207℃Rf值0.58(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與哌嗪反應，接著與N-甲基-4-哌啶酮和氰基硼氫化鈉反應而制備。熔點191-193℃Rf值0.25(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)(43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物與哌嗪反應，接著與N-乙酰基-4-哌啶酮和氰基硼氫化鈉反應而制備。熔點230-233℃Rf值0.58(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基羰基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-羧基-丙基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-四氫吡喃基氨基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和反式-4-氨基-環己基羧酸甲酯反應，接著用苛性鈉溶液皂化，然后與N-二甲基氨基丙基-N′-乙基-碳化二亞胺，3-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，三乙胺和實施例ⅩⅦ的化合物反應而制備。熔點307-313℃Rf值0.45(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)(52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-羥基乙基氨基羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和反式-4-氨基-環己基羧酸甲酯反應，接著用苛性鈉溶液皂化，然后與N-二甲基氨基丙基-N′-乙基-碳化二亞胺，3-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，三乙胺和2-甲氧基乙胺反應而制備。熔點243-246℃Rf值0.46(硅膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)(54)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(反式-羥基-環己基氨基羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和反式-4-氨基-環己基羧酸甲酯反應，接著用苛性鈉溶液皂化，然后與N-二甲基氨基丙基-N′-乙基-碳化二亞胺，反式-4-氨基環己醇，3-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和三乙胺反應而制備。熔點301-305℃Rf值0.46(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.8)(55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-氨基-1-哌啶基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-二甲基氨基-1-哌啶基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-哌啶基氨基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-(1-甲基-4-哌啶基)-N-甲基-氨基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((1-甲基-4-哌啶基氨基)-羰基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-二甲基氨基-1-哌啶基)-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-氨基-1-哌啶基)-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(62)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((4-羥基環己基氨基)-甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(63)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代羰基氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(64)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉代羰基氨基)-環戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(65)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-氨基環己基)-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(66)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(67)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基甲基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(68)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基-1-哌嗪基-羰基甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(69)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(70)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-甲氧基羰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(71)4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-[1,8-二氮雜螺[4.5]-8-癸基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(72)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3,9-二氮雜螺[5.5]-3-十一烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(73)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2,7-二氮雜螺[3.5]-2-壬基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(74)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2,7-二氮雜螺[3.5]-7-壬基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(75)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-(4-氨基-1-哌啶基)-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(76)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(77)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(78)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(79)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-(4-哌啶基氨基)-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(80)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-(1-甲基-4-哌啶基氨基)-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ和ⅩⅤ的化合物制備。熔點215-217℃Rf值0.42(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=10∶1.5∶0.1)(81)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(82)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(83)8-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-2-[反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基]-4-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(84)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-羥基環己基氨基)-2-甲基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(85)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-7-壬基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點148-153℃Rf值0.51(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(86)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]-2-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點136-139℃Rf值0.51(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(87)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]-6-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點115-120℃Rf值0.55(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(88)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[9-氨基-3-氮雜螺[5.5]-3-十一烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(89)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[8-氨基-2-氮雜螺[4.5]-2-癸基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(90)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(反式-4-((3-甲氧基羰基-1-丙基)-氨基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和反式-4-氨基-環己醇反應，用Dess馬丁試劑氧化，然后用4-氨基丁酸甲酯和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點80-85℃Rf值0.45(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(91)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-(外-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點204-206℃Rf值0.33(三氧化二鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(92)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(4-哌啶基)-1-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點112-114℃Rf值0.20(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)(93)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-(4-哌啶基)-1-丙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點128-130℃Rf值0.25(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶5)(94)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-環己基甲基)-環己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點164-166℃Rf值0.25(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(95)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和4-羥基哌啶反應，用Dess馬丁試劑氧化，接著用4-氨基-1-甲基哌啶和氰基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點155-156℃Rf值0.25(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)(96)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-甲基-4-哌啶基)-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶由實施例Ⅹ的化合物和4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶反應，用三氟乙酸裂解叔丁氧基羰基保護基團，接著用N-甲基-4-哌啶酮和三乙酸基硼氫化鈉還原胺化而制備。熔點184-188℃Rf值0.47(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇/濃氨水=30∶1∶0.1)(97)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-(外-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點163-165℃Rf值0.51(三氧化二鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)(98)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶熔點248-250℃Rf值0.69(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)(99)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(1-甲基-4-哌啶基)-1-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶用甲醛和氰基硼氫化鈉還原胺化實施例2的化合物92而制備。熔點159-163℃Rf值0.50(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=80∶1)(100)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-(1-甲基-4-哌啶基)-1-丙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶用甲醛和氰基硼氫化鈉還原胺化實施例2的化合物93制備。熔點142-145℃Rf值0.51(三氧化二鋁；二氯甲烷/甲醇=80∶1)實施例3含75mg活性物質的糖衣丸1．糖衣丸核含有活性物質75.0mg磷酸鈣 93.0mg玉米淀粉35.5mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg羥丙基甲基纖維素15.0mg硬脂酸鎂 1.5mg230.0mg制備將活性物質與磷酸鈣，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素和一半加入量的硬脂酸鎂混合。在制片機上壓制成直徑約為13mm壓片，將該壓片在合適的機器上，通過1.5mm篩孔的篩子研制，并與剩余量的硬脂酸鎂混合。將這種顆粒在制片機上壓制成要求形狀的片。
核重230mg沖模9mm，拱形將由此制成的糖衣丸核涂覆一層主要由羥丙基甲基纖維素組成的膜。用蜂蠟將制成的涂層糖衣丸上光。
糖衣丸重245mg。實施例4含有100mg活性組分的片劑組分1．片劑含有活性物質 100.0mg乳糖 80.0mg玉米淀粉 34.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備方法將活性物質，乳糖和淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕。篩分濕料(2.0mm目)并在50℃下的柵格干燥箱中干燥后，再次篩分(1.5mm目)并混入潤滑劑。壓制混合物并將其制成片。
片劑重220mg直徑10mm，兩側有斜的雙平面并在一側上刻有凹痕。實施例5含有150mg活性物質的片劑組分1.片劑含有活性物質 150.0mg乳糖粉 89.0mg玉米淀粉 40.0mg膠體硅膠 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg硬脂酸鎂1.0mg300.0mg制備方法用20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕與乳糖，玉米淀粉和硅膠混合的活性物質并將它們通過1.5mm篩孔的篩。再次將在45℃下干燥的顆粒過同一個篩并與指定量的硬脂酸鎂混合。將混合物壓制成片劑。
片劑重300mg沖模 10mm，拱形實施例6含有150mg活性物質的硬質明膠膠囊1．膠囊含有活性物質150.0mg干燥的玉米淀粉 約180.0mg乳糖粉 約87.0mg硬脂酸鎂3.0mg約420.0mg制備方法將活性物質和助劑混合，通過0.75mm篩孔的篩并在合適的裝置中均勻混合。
將最終混合物裝入1號硬質膠囊中。
膠囊填充物約320mg膠囊殼1號硬質膠囊。實施例7含有150mg活性物質的栓劑1．栓劑含有活性物質150.0mg聚乙二醇1500550.0mg聚乙二醇6000460.0mg聚氧乙烯山梨糖醇一硬脂酸酯 840.0mg2000.0mg制備方法在熔化栓劑物質后，將活性物質均勻分散在其中，將熔融物澆入預冷模具的。實施例8含有50mg活性物質的懸浮液100ml的懸浮液含有活性物質 1.00g羧甲基纖維素鈉鹽 0.10g對羥基苯甲酸甲酯 0.05g對羥基苯甲酸丙酯 0.01g蔗糖10.00g甘油 5.00g70％山梨糖醇溶液20.00g香味劑 0.30g蒸餾水 加到100ml制備方法將蒸餾水加熱到70℃。在攪拌下，將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及甘油和羧甲基纖維素鈉鹽溶解在加熱的蒸餾水中。冷卻至室溫，在攪拌下加入活性物質并均勻分散。在添加和溶解糖，山梨糖醇溶液和香味劑后，在攪拌下將懸浮液抽成真空。
5ml懸浮液含有50mg活性物質。實施例9含有10mg活性物質的安瓿組分活性物質 10.0mg適量的0.01N鹽酸二次蒸餾水 加到2.0ml制備方法將要求量的活性物質溶解在0.01N的鹽酸中，用食鹽調節等滲，滅菌過濾并裝在2ml的安瓿中。實施例10含有50mg活性物質的安瓿組分活性物質 50.0mg適量的0.01N鹽酸水溶液二次蒸餾水 加到10.0ml制備方法將要求量的活性物質溶解在0.01N的鹽酸中，用食鹽調節等滲，滅菌過濾并裝在10ml的安瓿中。
權利要求
1．通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽
其中，條件是至少(ⅰ)A2表示烷基，(ⅱ)A8表示烷基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子或烷基，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，烷基、羥基、烷氧基或C3-6環烷基，C2-5鏈烯基或C2-5炔烴基，苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞硫酰基、硝基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、嗎啉代基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、N-烷基-三氟甲基磺酰基氨基或氰基，由1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，由1-5個氟原子取代的乙基或乙氧基，R2表示氫原子、氟、氯或溴原子，烷基、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、羥基或烷氧基，R3表示氫、氟、氯或溴原子或烷基或如果R2與R3連接在相鄰的碳原子上，則它們一起也可表示亞甲二氧基或正C3-6亞烷基或必要時由氟、氯或溴原子，由烷基、烷氧基或三氟甲基取代的1,3-丁二烯-1,4-二基，和Rc表示1-氮雜環丁烷基，1-吡咯烷基，該基團可被1-2個烷基、被苯基、羧基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團可被1-2個烷基、被苯基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3或4位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，必要時可被1或2個烷基取代的1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子或硫原子，被羰基、亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、烷基-亞氨基、羥基-C2-4-烷基-亞氨基、烷氧基-C2-4-烷基-亞氨基、氨基羰基烷基-亞氨基、烷基氨基羰基烷基-亞氨基、二烷基氨基羰基烷基-亞氨基、氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、苯基-亞氨基、苯基烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷基磺酰基-亞氨基、苯基羰基-亞氨基或苯基磺酰基-亞氨基代替，必要時可被1或2個烷基取代的1-氮雜環庚-1-基，其中在4位置上的每個亞甲基被氧原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-苯基-亞氨基、N-苯基烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-苯基羰基-亞氨基或N-苯基磺酰基-亞氨基代替，或必要時被1或2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中的氮原子可被烷基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或C1-6烷基，該基團可被羥基或烷氧基取代，和R5表示氫原子，C1-8烷基，該基團可被苯基、C3-6環烷基、羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(2-羥基乙基)氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、苯基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基-苯基磺酰基氨基、烷基亞磺酰基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-烷基羰基-1-哌嗪基、4-烷基磺酰基-1-哌嗪基、4-烷氧基羰基-1-哌嗪基、4-氰基-1-哌嗪基、4-甲酰基-1-哌嗪基、4-氨基羰基-1-哌嗪基、4-烷基氨基羰基-1-哌嗪基或4-二烷基氨基羰基-1-哌嗪基或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6、R7和R8可相同或不同，分別表示氫原子或烷基，或R6和R7一起表示正C2-4亞烷基和R8表示氫原子或烷基，2,2,2-三氟乙基，被2-5個羥基取代的C3-10烷基，被羥基和另外被氨基取代的C3-5烷基，必要時被苯基取代的鏈烯基或鏈炔基并各具有3-6個碳原子的炔烴基，其中乙烯基或乙炔基部分不與氮原子連接，C2-4烷基，該基團可被C2-4烷氧基取代，其中在ω位置上被羥基或烷氧基取代，苯基，苯基，該基團可被烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、(2-羥基乙基)氨基、二-(2-羥基乙基)氨基、N-烷基-(2-羥基乙基)氨基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，苯基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-烷基-1-哌嗪基取代，其中碳架上的上述雜環部分分別可被1或2個烷基或被羥基烷基取代，C3-7環烷基，該基團可被1或2個烷基，被苯基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，被羥基甲基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、2-羥基乙基氨基、二-(2-羥基乙基)氨基、N-烷基-2-羥基-乙基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、苯基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基苯基磺酰基氨基或被一個(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-烷基羰基-1-哌嗪基取代，其中碳架上的上述雜環部分分別可被1或2個烷基取代，必要時被1或2個烷基取代的C5-7環鏈烯基，其中乙烯基部分不與(R4NR5)基團的氮原子連接，四氫糠基，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、烷基亞氨基、烷基羰基亞氨基、甲酰基亞氨基、氨基羰基亞氨基、烷基氨基羰基亞氨基、烷氧基羰基亞氨基、烷基磺酰基亞氨基、二烷基氨基羰基亞氨基或氰基亞氨基取代，環己基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基、烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷氧基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，環己基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-苯基-亞氨基、N-苯基烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-苯基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N,N-二烷基氨基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基或N-苯基磺酰基-亞氨基取代，環己基，其中亞甲基被羰基代替，必要時被1-2個甲基取代的環戊基或環己基，該基團被羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、1-吡咯烷基羰基烷氧基、1-哌啶基羰基烷氧基、嗎啉代羰基烷氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、1-吡咯烷基羰基烷基、1-哌啶基羰基烷基或嗎啉代羰基烷基取代，環己基甲基，其中環己基部分被羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、烷氧基羰基或羥基甲基取代，3或4-奎寧環基團，Rd表示氫原子或烷基，Re表示下列通式的基團
其中n表示1,2,3或4的數，p表示0,1或2的數q表示0,1或2的數，但是，其中p和q之和至少應是2的數，R9表示氫原子或甲基，其中通式中的多個R9基團可相同或不同，R10表示氫、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基、乙炔基、烷氧基、環丙基、三氟甲氧基、氰基、烷氧基羰基或硝基，R11表示氫、氟或氯原子、氨基、甲基或三氟甲基和R12表示氫、氯或溴原子，或Re表示5元雜芳族環，該環含有亞氨基、氧或硫原子或氮原子和氧或硫原子或氮原子和亞氨基或硫原子和2個氮原子，或6元雜芳族環，該環含有1,2或3個氮原子，其中碳架上的上述5或6元雜芳族環可被烷基取代，并且另外不僅在上述5元雜芳環上而且在6元雜芳環上通過2個相鄰的碳原子可連接正丁烯或1,3-丁二烯-1,4-二基，其中另外在碳架上的上述稠合的環被氟、氯或溴，被烷基、烷氧基、羥基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基單取代或被氟或氯原子，被甲基、甲氧基或羥基雙取代，并且其中上述稠合的雜環體系不僅通過碳原子或通過雜環部分的亞氨基而且通過脂環芳香族部分而連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中C4-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13表示氫原子、烷基、羥基-C2-4-烷基、烷氧基-C2-4-烷基、氨基-C2 -4-烷基、烷基氨基-C2-4-烷基、二烷基氨基-C2-4-烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、芳基、芳烷基、甲酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基-磺酰基、芳烷基羰基、芳烷基磺酰基、烷氧基羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基或在亞烷基亞氨基部分各有4-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基可被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，Rg表示必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3-6亞烷基橋上的亞烷基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過一個碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧或硫原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，必要時被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團被必要時在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基-羰基取代，被吡啶基和必要時另外還被1-2個烷基取代的5-7元亞烷基亞氨基，(R8NR7)-CO-NR6基團，其中R6-R8的定義如上所述，必要時在1位置上被烷基和必要時另外還被1-2個烷基取代的3-氧-1-哌嗪基，必要時被1-2個烷基取代的1-咪唑基，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分別有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧或硫原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-芳烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-芳基-磺酰基-亞氨基、N-芳烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基或N-二烷基氨基羰基亞氨基取代，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基，該基團在4位置上被吡啶基取代，必要時被1-2個烷基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被B1-,B2-,B1-烷基、B2-烷基、B3-烷基、B4-烷基、B1-羰基、B2-羰基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基取代，其中B1表示C5-7環烷基，其中的亞甲基被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-氰基-亞氨基代替，B2表示C5-7環烷基，該基團被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，B3表示6-7元1-亞烷基亞氨基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基或N-氰基-亞氨基代替，和B4表示5-7元1-亞烷基亞氨基，該基團被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，必要時被1-2個烷基取代的1-哌啶基或1-氮雜環庚基，該基團在3或4位置上被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子或烷基，R16必要時被1-2個烷基取代的3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，該基團在1位置上被B1-,B2-,B1-烷基、B2-烷基、B3-烷基、B4-烷基、B1-羰基、B2-羰基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基取代，其中B1-B4的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被B1-烷基、B2-烷基、B4-烷基、B1-氧基、B2-氧基、B1-氨基、B2-氨基、N-(B1)-N-烷基-氨基、N-(B2)-N-烷基-氨基、B4-羰基、B1-氨基羰基、B2-氨基羰基、N-(B1)-N-烷基-氨基羰基、N-(B2)-N-烷基-氨基羰基、B1-羰基氨基、B2-羰基氨基、B3-羰基氨基、B4-羰基氨基、N-(B1-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B2-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B3-羰基)-N-烷基-氨基、N-(B4-羰基)-N-烷基-氨基、B2-氨基烷基、N-(B2)-N-烷基-氨基烷基取代，其中B1-B4的定義如上所述，C2-4烷基，該基團必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C4-6烷基橋取代，其中在由此形成的二環的環上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，C2-4烷基，該基團必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在由此形成的二環的環上的亞甲基分別被R13N基團取代，其中R13的定義如上所述，或由此形成的二環的環被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，烷基氨基，其烷基部分必要時可被羥基取代，1-哌啶基，其4-亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基亞氨基代替，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，C2-4烷基，該基團被R14基團取代的5-7元1-亞烷基亞氨基取代，1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或烷氧基羰基取代，烷基羰基、烷氧基羰基或芳基羰基，在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在上述6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基-羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基-亞氨基或N-芳烷基-亞氨基代替，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基，3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被烷氧基羰基氨基烷基、N-(烷氧基羰基)-N-烷基氨基-烷基、(2-羥基乙基)氨基羰基、(2-烷氧基乙基)氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基、羧基烷基氨基或烷氧基羰基烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團的亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，其中環烷基部分上的2個氫原子分別被直鏈的亞烷基橋取代，其中當2個氫原子位于同一碳原子上時，該橋含有2-6個碳原子，或當2個氫原子位于相鄰的碳原子上時，含有1-5個碳原子，或當2個氫原子位于被一個原子隔開的碳原子上時，則含有2-4個碳原子，苯基，該基團可被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基分別被氧或硫原子，被亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基-亞氨基或N-芳烷基-亞氨基代替，苯基，該基團必要時在1位置上可被烷基和必要時另外還被1-2個烷基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，其中上述的苯基可分別被氟、氯或溴原子，被硝基、烷基、烷氧基、三氟甲基或羥基取代，并且除非另有說明，則上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-4個碳原子，并且除非另有說明，連接在氮、氧或硫原子上的上述亞烷基亞氨基、亞烷基或環亞烷基部分中的每個碳原子不連接在其它的鹵素、氮、氧或硫原子上。
2．根據權利要求1的通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，其中條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，乙炔基、烷基、羥基或烷氧基，苯基、苯氧基、苯基烷基、苯基烷氧基、硝基或氰基，被1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，被1-5個氟原子取代的乙基或乙氧基，R2表示氫、氟、氯或溴原子，甲基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或甲氧基，R3表示氫、氟、氯或溴原子，和Rc表示1-吡咯烷基，該基團可被1-2個甲基、被羧基、羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團可被1-2個甲基、被羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3或4位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團可被1-2個甲基、被羥基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基或在3或4位置上還被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、烷基磺酰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、N-烷基-二烷基氨基羰基氨基或氰基取代，必要時可被1或2個甲基取代的1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被羰基、亞硫酰基、磺酰基、亞氨基、烷基-亞氨基、氨基-C2 -4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，必要時可被1或2個甲基取代的1-氮雜環庚-1-基，其中在4位置上的亞甲基分別被氧原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基代替，或必要時被1或2個甲基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中的氮原子可被甲基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基，和R5表示氫原子，C1-6烷基，該基團可被羥基、烷氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-烷基羰基-1-哌嗪基、4-烷基磺酰基-1-哌嗪基、4-烷氧基羰基-1-哌嗪基、4-氰基-1-哌嗪基、4-甲酰基-1-哌嗪基、4-氨基羰基-1-哌嗪基、4-烷基氨基羰基-1-哌嗪基或4-二烷基氨基羰基-1-哌嗪基或(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中苯基，該基團在4位置上可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-烷基-1-哌嗪基取代，C3-7環烷基，該基團可被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團被羥基甲基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上所述，必要時被1或2個甲基取代的C5-7環烷基，該基團可被1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-烷基羰基-1-哌嗪基取代，四氫糠基，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、烷基亞氨基、烷基羰基亞氨基、甲酰基亞氨基、氨基羰基亞氨基、烷基氨基羰基亞氨基、烷氧基羰基亞氨基、烷基磺酰基亞氨基、二烷基氨基羰基亞氨基或氰基亞氨基代替，環己基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基、烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基、烷氧基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，環己基，其中在4位置上的亞甲基被氧原子，亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基、N,N-二烷基氨基羰基-亞氨基或N-烷基磺酰基-亞氨基代替，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、烷基氨基羰基甲氧基、二烷基氨基羰基甲氧基、1-吡咯烷基羰基甲氧基、1-哌啶基羰基甲氧基、嗎啉代羰基甲氧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、1-吡咯烷基羰基烷基、1-哌啶基羰基烷基或嗎啉代羰基烷基取代，環己基甲基，其中環己基部分被羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基或烷氧基羰基取代，3或4-奎寧環基團，Rd表示氫原子，Re表示芴基，苯基-C1-4-烷基、1,2,3,4-四氫-1-萘基或1,2,3,4-四氫-2-萘基，其中芳香部分分別被氟、氯、溴或碘原子或氨基、烷基、三氟甲基、乙炔基、甲氧基、環丙基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基羰基或硝基單基取代或被氟、氯或溴原子雙取代，吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基，該基團的碳架上可被烷基和另外被氟、氯或溴原子，被甲基、甲氧基、羥基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基取代，并且其中上述的雜環體系通過一個碳原子連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被甲基取代的1-氮雜環丁烷基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中C4-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團取代，其中R13表示氫原子或烷基、甲酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，或其中該C4-6亞烷基橋被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，Rg表示必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3 -6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該C3-6亞烷基橋被羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的5-7元亞烷基亞氨基，該基團通過一個碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈C2-4亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團被必要時在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基羰基取代，被吡啶基和必要時另外被1-2個甲基取代的5-7元亞甲基亞氨基，必要時在1位置上被烷基和必要時另外被1-2個甲基取代的3-氧-1-哌嗪基，必要時被1-2個甲基取代的1-咪唑基，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基，該基團在4位置上被吡啶基取代，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分的4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-甲酰基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-烷氧基羰基-亞氨基、N-氰基-亞氨基、N-氨基羰基-亞氨基、N-烷基氨基羰基-亞氨基或N-二烷基氨基羰基亞氨基代替，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4氮原子位置上被環戊基取代，其中3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1 2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4-氮原子上被環己基取代，其中在4位置上被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被環己基-甲基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或被環己基氨基或環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子或烷基，R16表示必要時被1-2個甲基取代的3-吡咯烷基或4-哌啶基，該基團在1位置上被環戊基取代，其3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基代替，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團取代，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環戊基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在3或4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基、環己基氨基羰基或N-(環己基)-N-烷基-氨基羰基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基或環己基氨基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團在4位置上被環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被必要時被烷基取代的1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中該C4-6亞烷基橋中的每個亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被必要時被1-2個烷基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜環庚-1-基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C3-6亞烷基橋取代，其中該C3-6亞烷基橋上的每個亞甲基被R13N基團取代，其中R13的定義如上所述，4-嗎啉基，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，C2-4烷基，該基團被由R14基團取代的1-哌啶基取代，1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或烷氧基羰基取代，烷基羰基，在亞烷基亞氨基部分各具有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基，其中在上述定義的1-哌啶基部分在4位置上的每個亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基取代，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基或3-或4-氮雜環庚基，必要時被1-2個甲基取代的環己基，該基團被C1-4烷氧基羰基氨基烷基、N-(C1-4-烷氧基羰基)-N-烷基氨基-烷基、(2-羥基-乙基)氨基羰基、(2-烷氧基乙基)氨基羰基、(2-氨基-乙基)氨基羰基、羧基-C1-4烷基氨基或烷氧基羰基-C1-4-烷基氨基取代，必要時被1-2個甲基取代的環己基，其中亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-芳基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基、N-烷基磺酰基-亞氨基、N-芳基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基取代，并且其中環烷基部分的2個氫原子分別被直鏈的亞烷基橋取代，其中該橋含有2-4個碳原子，該2個氫原子是位于被一個原子隔開的碳原子上，苯基，該基團被在亞烷基亞氨基部分各具有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基取代，其中在上述1-哌啶基部分在4位置上的亞甲基分別被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，苯基，該基團在4位置上必要時被甲基和必要時另外被1-2個甲基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，其中除非另有說明，上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-2個碳原子，并且，除非另有說明，在上述連接在氮、氧或硫原子上的亞烷基或環亞烷基部分的每個碳原子不再連接有另外的鹵素、氮、氧或硫原子。3．根據權利要求1的通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，其中條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或烷基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示由R1-R3基團取代的苯基，其中R1表示氫、氟、氯、溴或碘原子，乙炔基、烷基、苯氧基或甲氧基，硝基或氰基，被1-3個氟原子取代的甲基或甲氧基，R2表示氫、氟、氯或溴原子或氨基，R3表示氫、氟、氯或溴原子，和Rc表示1-吡咯烷基，該基團在3位置上可被氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-甲基-二甲基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，該基團在3或4位置上可被氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基、羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、烷基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲酰基氨基、氰基氨基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-甲基-二甲基氨基羰基氨基或氰基取代，1-哌啶基，其中在4位置上的亞甲基被氧或硫原子，被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、二烷基氨基-C2-4-烷基-亞氨基、烷基羰基-亞氨基或烷基磺酰基-亞氨基代替，1-哌啶基，該基團通過碳原子與5-7元亞烷基亞氨基的碳原子連接，其中氮原子可被甲基取代，(R4NR5)基團，其中R4表示氫原子或烷基，和R5表示氫原子，C1-4烷基，該基團可被羥基、甲氧基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、氨基、甲酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基取代，苯基，該基團在4位置上被乙酰基氨基或被(R8NR7)-CO-NR6基團取代，其中R6-R8的定義如上上述，環丙基，環己基，該基團可被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、嗎啉代基團、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基或4-乙酰基-1-哌嗪基取代，環戊基，其中在3位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基亞氨基代替，環己基，其中在3或4位置上的亞甲基被亞氨基或N-烷基-亞氨基代替，3-奎寧環基團，Rd表示氫原子，Re表示芴基，苯基-C1-2-烷基或1,2,3,4-四氫-2-萘基，其中芳香部分分別被氟、氯、溴或碘原子或氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基羰基或硝基單取代，吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基，該基團的碳架上可被氟、氯或溴原子，被甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基或三氟甲基取代，并且其中上述的雜環體系通過一個碳原子連接在RdNRe基團的氮原子上，Rg表示必要時被甲基取代的1-氮雜環丁烷基，其中3-亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-5亞烷基橋取代，其中C4-5亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13表示氫原子或烷基、乙酰基或甲氧基羰基，或其中該C4-5亞烷基橋被羥基或氨基取代，Rg表示必要時被1-2個甲基取代的1-吡咯烷基或1-哌啶基，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈的C3-6亞烷基橋取代，其中在C3-6亞烷基橋上的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該C3-6亞烷基橋被羥基或氨基取代，1-哌啶基，該基團通過碳原子與哌啶基的碳原子連接，其中氮原子可被烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，1-哌啶基，該基團被必要時在4位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基羰基取代，在4位置上被吡啶基取代的1-哌啶基，必要時在1位置上被烷基取代的3-氧-1-哌嗪基，1-咪唑基，在4位置上被吡啶基取代的1-哌嗪基，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團分別在4位置上被在亞烷基亞氨基部分各有5-7個環原子的(亞烷基亞氨基)羰基烷基取代，其中在6-7元亞烷基亞氨基部分在4位置上的亞甲基被氧原子或被亞氨基或N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基代替，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團在4氮原子位置上分別被環戊基取代，其中3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團在4-氮原子上分別被環己基取代，其中4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌嗪基或1-高哌嗪基，該基團在4-氮原子上分別被環己基取代，其中在4位置上被R14基團取代，其中R14表示羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基或烷氧基羰基氨基，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被環己基-甲基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團取代，或被環己基氨基或環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，(R15NR16)基團，其中R15表示氫原子，R16表示3-吡咯烷基或4-哌啶基，該基團在1位置上被環戊基取代，其3-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或被環己基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，或該基團在4位置上被R14基團取代，其中R13和R14的定義如上所述，環戊基，該基團在3位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在3或4位置上被1-哌啶基羰基氨基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團取代，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基、環己基氨基羰基或N-(環己基)-N-甲基-氨基羰基取代，其4-亞甲基被氧原子或R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基甲基、環己基氨基或環己基氨基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被1-哌啶基甲基或1-哌啶基羰基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，環己基，該基團在4位置上被環己基氨基甲基取代，該基團在4位置上被R14基團取代，其中R14的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被1-氮雜環丁烷基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C4-6亞烷基橋取代，其中該C4-6亞烷基橋中的亞甲基分別被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，乙基，該基團在2位置上被1-吡咯烷基或1-哌啶基取代，其中亞甲基的2個氫原子被直鏈C3-6亞烷基橋取代，其中該C3-6亞烷基橋上的亞甲基被R13N基團代替，其中R13的定義如上所述，4-嗎啉基，烷基，該基團被吡啶基或被氨基甲基取代的苯基取代，乙基，該基團被由R14基團取代的1-哌啶基取代，1-哌嗪基羰基-烷基，該基團在哌嗪基部分的4位置上被甲酰基或甲氧基羰基取代，烷基羰基，在1位置上被三氟乙酰基取代的3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，環己基，該基團被C1-4烷氧基羰基氨基烷基、(2-羥基-乙基)氨基羰基、(2-甲氧基乙基)氨基羰基、羧基-C1-4烷基氨基或烷氧基羰基-C1-4-烷基氨基取代，環己基，其中亞甲基被亞氨基、N-烷基-亞氨基、N-烷基羰基-亞氨基或N-烷氧基羰基-亞氨基取代，并且其中在環烷基部分的3和5位置上的2個氫原子分別被乙烯橋取代，苯基，該基團在4位置上被1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或嗎啉代羰基取代，苯基，該基團在4位置上被必要時在其4-位置上被甲基取代的3-氧-1-哌嗪基取代，其中除非另有說明，上述的烷基、亞烷基和烷氧基部分分別具有1-2個碳原子，并且，除非另有說明，在上述連接在氮、氧或硫原子上的亞烷基或環亞烷基部分的每個碳原子不再連接有鹵素、氮、氧或硫原子。
4．根據權利要求1的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體和其鹽，其中條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或甲基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基團和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示3-甲基苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-苯氧基苯基或3-氯-4-氟-苯基，Rc表示嗎啉代基團、環丙基氨基、反式-(4-羥基-環己基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、4-(4-哌啶基)-1-哌啶基、4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基、2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基、4-哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基或反式-4-(嗎啉代羰基)環己基氨基，Rd表示氫原子，Re表示5-吲哚基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-吲唑基、6-吲唑基、4-(2,1,3-苯并噻二唑基)、2-噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、3-氯-芐基、1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-芴基，Rg表示7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基、1,8-二氮雜螺[4.5]-8-癸基、3,9-二氮雜螺[5.5]-3-十一烷基、2,7-二氮雜螺[3.5]-2-壬基、2,7-二氮雜螺[3.5]-7-壬基、2-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]-7-壬基、6-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-2-辛基或2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-6-辛基，1-咪唑基、3-氧-1-哌嗪基或4-甲基-3-氧-1-哌嗪基，1-哌嗪基，該基團在4位置上被2-吡啶基、4-吡啶基、1-吡咯烷基羰基-甲基、嗎啉代羰基-甲基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基或1-甲氧基羰基-4-哌啶基取代，3-(嗎啉代羰基氨基)-1-吡咯烷基，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基磺酰基-4-哌啶基、1-(嗎啉代羰基)-4-哌啶基、1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基-羰基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基-羰基、4-吡啶基、反式-4-羥基環己基氨基、4-哌啶基氨基、4-哌啶基-甲基、嗎啉代羰基氨基、(反式-4-羥基環己基氨基)-甲基、4-氨基-1-哌啶基-甲基、4-甲基氨基-1-哌啶基-甲基、4-二甲基氨基-1-哌啶基-甲基或4-乙基氨基-1-哌啶基-甲基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈的C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，1-哌啶基，該基團在4位置上被1-甲基-4-哌啶基氨基取代，1-(4-氨基環己基)-4-哌啶基氨基，環戊基氨基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，環己基氨基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，環己基氨基，該基團在4位置上被3-甲氧基羰基-1-丙基氨基、反式-4-羥基環己基氨基、4-氨基環己基甲基、嗎啉代羰基氨基、(4-四氫吡喃基氨基)-羰基、反式-4-羥基環己基氨基羰基、(4-氨基-1-哌啶基)-羰基、(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-羰基、(4-哌啶基氨基)-羰基、N-(1-甲基-4-哌啶基)-N-甲基-氨基)-羰基、(1-甲基-4-哌啶基氨基)-羰基、(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-甲基、(4-氨基-1-哌啶基)-甲基、叔丁氧基羰基-氨基甲基、(4-羥基環己基氨基)-甲基、3-羧基-丙基氨基、2-羥基乙基氨基羰基或2-甲氧基乙基氨基羰基取代，4-哌啶基氨基，該基團在1位置上被1-甲基-4-哌啶基取代，(4-嗎啉基)-氨基，2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-2-壬基)乙基氨基、2-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、3-(氨基甲基)-芐基氨基或4-(氨基甲基)-芐基氨基，2-(4-氨基-1-哌啶基)-乙基氨基、4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基甲基氨基、4-甲氧基羰基-1-哌嗪基羰基甲基氨基、1-(4-甲酰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基或1-(4-甲氧基羰基-1-哌嗪基-羰基)-乙基氨基，乙酰基氨基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基或托品基氨基，9-氨基-3-氮雜-螺[5.5]-3-十一烷基或8-氨基-2-氮雜-螺[4.5]-2-癸基，苯基氨基，該基團在4位置上被嗎啉代羰基、1-吡咯烷基-羰基、3-氧-1-哌嗪基或4-甲基-3-氧-1-哌嗪基取代。
5．根據權利要求1的嘧啶并[5,4-d]嘧啶，其互變異構體，其立體異構體及其鹽，其中條件是至少(ⅰ)A2表示甲基，(ⅱ)A8表示甲基，(ⅲ)A4表示RdNRe基團或(ⅳ)A6表示Rg基團，其中A2和A8可以相同或不同，分別表示氫原子或甲基，A4表示RaNRb基團或RdNRe基因和A6表示Rc基團或Rg基團，其中Ra表示氫原子，Rb表示3-甲基苯基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-苯氧基苯基或3-氯-4-氟-苯基，Rc表示嗎啉代基團、環丙基氨基、反式-(4-羥基-環己基)氨基或4-氨基-1-哌啶基，Rd表示氫原子，Re表示5-吲哚基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-吲唑基、6-吲唑基、4-(2,1,3-苯并噻二唑基)、2-噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻唑基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、3-氯-芐基、1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-芴基，Rg表示7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-基、2-甲基-2,7-二氮雜-螺[4.4]-7-壬基、6-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-2-辛基或2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.4]-6-辛基，4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基、4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、1-咪唑基、4-(1-吡咯烷基-羰基-甲基)-1-哌嗪基、4-(嗎啉代羰基-甲基)-1-哌嗪基、4-(反式-4-羥基-環己基氨基)-環己基氨基、4-(4-氨基環己基甲基)-環己基氨基、2-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]-2-壬基)乙基氨基、(4-嗎啉基)-氨基、2-吡啶甲基氨基、4-吡啶甲基氨基、3-(氨基甲基)-芐基氨基、4-(氨基甲基)-芐基氨基、乙酰基氨基、1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基或托品基氨基，1-吡咯烷基，該基團在3位置上被嗎啉代羰基氨基取代，4-哌啶基氨基，該基團在1位置上被1-甲基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上被4-吡啶基、嗎啉代羰基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、4-哌啶基氨基、1-乙酰基-4-哌啶基或1-甲氧基羰基-4-哌啶基取代，1-哌啶基，該基團在4位置上通過直鏈的C2-3亞烷基橋與4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基連接，環己基氨基，該基團在4位置上被2-甲氧基乙基氨基羰基、(4-四氫吡喃基氨基)-羰基、反式-4-羥基環己基氨基羰基、叔丁氧基羰基-氨基甲基或3-甲氧基羰基-1-丙基氨基取代，或1-哌嗪基，該基團在4位置上被4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基或1-乙酰基-4-哌啶基取代。
6．根據權利要求1的通式Ⅰ的下列嘧啶并[5,4-d]嘧啶及其鹽(1)4-(5-吲哚基氨基)-6-嗎啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(2)4-(5-吲哚基氨基)-6-[反式-(4-羥基-環己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(嗎啉代羰基-甲基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-嗎啉基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-吡啶甲基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-三氟乙酰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(內-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(外-托品基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。
7．權利要求1-5中至少一項的化合物與無機或有機的酸或堿形成的可藥用鹽。
8．藥物，除了必要時含有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑外，含有權利要求1-6中至少一項的化合物或權利要求7的可藥用鹽。
9．權利要求1-7中至少一項化合物的用途，它用于制備一種治療良性或惡性腫瘤，尤其是上皮和神經上皮源的腫瘤，轉移腫瘤以及血管內皮細胞的異常增生(新血管生成)的藥物。
10．權利要求8藥物的制備方法，其特征在于用非化學的方式將權利要求1-7中至少一項的化合物加入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
11．權利要求1-6的通式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于a)使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的胺反應
式(Ⅱ)中A2、A6和A8如權利要求1-6所定義Z1表示離去基團，H-A4(Ⅲ)式中A4如權利要求1-6所定義，或b)制備通式Ⅰ的化合物，其中A6表示權利要求1-6所述的A6通過氮原子與嘧啶并[5,4-d]嘧啶連接的基團之一，使通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的化合物反應
式(Ⅳ)中A2、A4和A8如權利要求1-6所定義和Z2表示離去基團，H-A6(Ⅴ)式中A6表示權利要求1-6所述的A6通過氮原子與嘧啶并[5,4]嘧啶連接的基團，和必要時將由此得到的具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ的化合物通過酰基化或磺酰基化轉化為相應的通式Ⅰ的酰基化合物或磺酰基化合物和/或將由此得到的具有氨基、烷基氨基或亞氨基的通式Ⅰ的化合物通過烷基化或還原烷基化而轉化為相應的通式Ⅰ的烷基化合物和/或將由此得到的具有羧基的通式Ⅰ的化合物通過酯化而轉化成相應的通式Ⅰ的酯和/或將由此得到的具有羧基或酯基的通式Ⅰ的化合物通過酰胺化而轉化為相應的通式Ⅰ的酰胺和/或將由此得到的具有伯或仲羥基的通式Ⅰ的化合物通過氧化而轉化為相應的通式的羰基化合物和/或必要時在上述反應中所使用的保護基團再裂解而除去和/或必要時將由此得到的通式Ⅰ的化合物分離成其立體異構體和/或將由此得到的通式Ⅰ的化合物轉變成其鹽，尤其是轉化成藥理學可用的藥用的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式Ⅰ的嘧啶并[5,4－d]嘧啶,其互變異構體,立體異構體和鹽,尤其是它們與無機或有機的酸或堿形成的可藥用鹽,其中A
文檔編號A61K31/529GK1212696SQ97192789
公開日1999年3月31日 申請日期1997年3月3日 優先權日1996年3月6日
發明者弗蘭克·希梅爾斯巴赫, 喬治·達曼, 托馬斯·馮魯登, 托馬斯·梅茨 申請人:卡爾·托馬博士公司