專利名稱：巴比妥酸衍生物和含有該衍生物的骨及軟骨用的預防和治療藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的巴比妥酸衍生物和使用該衍生物預防和治療以下疾病的方法惡性高鈣血癥，骨溶性疾病如佩吉特氏骨病和骨質疏松，伴隨軟骨壞死和變性的一類疾病，如骨關節炎、股骨頭壞死和發生在膝、肩及關節處的關節風濕病。
日本已逐漸進入老齒社會，因此，骨吸收病如骨質疏松正在成為很大的社會問題。骨吸收病是由于骨吸收異常亢進所造成的骨病，其實例有骨髓瘤和淋巴瘤引起的惡性高鈣血癥、局部骨吸收造成的佩吉氏骨病和由例如老化及絕經等很多因素造成的骨質疏松。雖然目前已經將一種雌性激素、降鈣素、活性維生素D3、甲狀旁腺激素、二膦酸酯和異丙氧黃酮等用于治療，但這些藥物各有其缺點，結果是仍然作為癥狀療法。
另一方面，骨關節炎、股骨頭壞死和關節風濕病是由于關節軟骨和軟骨下的骨骼因各種因素(例如機械應力、衰老、炎癥等)而變性和壞死所造成的軟骨和骨發生缺損的一種疾病。骨缺損主要通過關節變形和疼痛造成生活質量降低。實際上還沒有任何藥物能有效地抑制或修復這種軟骨缺損。
巴比妥酸衍生物是一組用于藥物、農業化學品和很多其它用途的化合物，很多衍生物是已知的。
例如有，抗癌藥(參見WO 911631 5)、電子照相用的光敏材料(參見日本專利申請公告179361/91和111852/91)、驅蠕蟲藥(參見EP192180)、殺蟲劑(EP 455300、DE 3903404和GB 1339748)、除草劑(US 4797147和日本專利申請公告154275/75)和殺菌劑(EP517660)。
本發明首次闡明一系列與本發明有關的化合物的結構和對骨吸收的強抑制作用，據發明人所知，這是以前未知的。
本發明人以前曾經在多羥基苯酚衍生物中發現對骨吸收有強抑制作用的物質(日本專利申請137991/97)。進一步研究和分析這些化合物的結構一活性關系之后，發明人發現一類新的巴比妥酸衍生物的強活性并最終完成了本發明。
因此，本發明的目的是提供一種新穎有用的巴比妥酸衍生物，它們的鹽和溶劑化物，以及使用這些化合物預防和治療各種影響骨和軟骨的疾病的方法。
本發明的對象是以下通式(Ⅰ)表示的巴比妥酸衍生物，它們的鹽或溶劑化物 其中各R或R1獨立地代表氫原子，取代的或未取代的C1-15烷基或鏈烯基，取代或未取代的芳基甲基，或者代表取代的或未取代的芳基；R2代表取代的或未取代的C1-15烷基或鏈烯基，取代或本發明涉及包括一種或多種化合物的通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物、它們的鹽或溶劑化物，以及一種含有適合藥物制造的載體的藥物組合物，最好是，用于影響骨和軟骨的疾病的預防和治療藥物的藥物組合物。
另外，本發明涉及使用包括一種或多種化合物的通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物，它們的鹽或溶劑化物，來制造用于預防和治療影響骨和軟骨的疾病的藥物組合物。
再者，本發明涉及通過施用包括一種或多種化合物的有效數量的通式(Ⅰ)所示巴經妥酸衍生物、它們的鹽或溶劑化物，對影響骨及軟骨的疾病進行預防和治療的方法。
在本發明通式(Ⅰ)中所示的化合物中，烷基是1-15個碳原子、優選2-10個碳原子、更優選4-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，鏈烯基是2-15個碳原子、優選3-10個碳原子、更優選4-10個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基；最好是有一或多個碳一碳雙鍵的不飽和烴基。
在本發明通式(Ⅰ)所示的化合物中，芳基是6-30個碳原子、優選6-20個碳原子、更優選6-10個碳原子的單環、多環或稠環芳基；本發明的芳基是在芳香環中至少有一個或多個氮原子、氧原子或硫原子的單環、多環或稠環的雜環芳香基團，芳香環中一個環的大小為5-20個環原子、優選5-10個環原子、更優選5-7個環原子，并且可以與飽和或不飽和的烴基構成的環稠合。
在本發明通式(Ⅰ)所示的化合物中，芳基甲基的實例是由所述芳基取代形成的甲基。
在本發明的通式(Ⅰ)中，烷基、鏈烯基、芳基甲基或芳基可以被對本發明醫學用途的活性無抑制作用的取代基團取代。
本發明通式(Ⅰ)所示的化合物可以被保護基團保護，使其能在生命體內產生活性體，以便在生命體內發揮生理活性。
本發明通式(Ⅰ)中的烷基、鏈烯基、芳基甲基或芳基的取代基團，在這些基團可以相互取代時，可以是由于這些基團彼此取代所形成的取代基。其實例是烷基取代的芳基，烷基取代的芳基甲基，芳基取代的烷基和芳基取代的鏈烯基。
其它取代基的實例有羥基，氨基，含所述烷基的烷氧基，烷硫基，一或二烷基氨基，鹵原子如氯、溴和氟，亞烷基二氧基如亞甲二氧基和2，2-二甲基亞甲二氧基，氰基，以及硝基。
優選取代基的實例是低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，芳基如苯基和萘基，低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基，二低級烷氨基如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基，鹵原子如碘、溴、氯和氟，亞烷基二氧基如亞甲二氧基、2，2-二甲基亞甲二氧基，羥基，氨基，氰基和硝基等。
本發明通式(Ⅰ)所示化合物中的芳基的實例是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、噻吩基和吡咯基。
取代的烷基或取代的鏈烯基的取代基的優選代表是在利用其它原子團取代這些基團的氫原子以制備衍生物時用來取代氫原子而引入的原子團。取代基團可以是羥基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基、硝基、當衍生物是通過用除去芳族化合物苯環上的單個氫原子而形成的另一個殘基原子團取代其中的一個氫原子已被甲基取代的化合物的氫原子而制得時，取代的芳基甲基中的取代基優選是替代氫原子而引入的原子團。這些取代基的實例是羥基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基和硝基。用于取代芳基的取代基的優選實例是其中通過除去芳族化合物的苯環中單個氫原子得到的殘基被羥基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基、硝基等取代。
在通式(Ⅰ)的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1中，取代或未取代的烷基的優選實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；除了它們的異構體之外，優選由所述取代基取代或未取代的這些基團。
在通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1和R1中，取代或未取代的鏈烯基的優選實例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、已烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基或十五碳烯基等；除它們的異構體外，優選由所述取代基取代或未取代的這些基團。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1中取代或未取代的芳基甲基，其優選實例為苯甲基、萘甲基、蒽甲基、吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基或吡咯甲基等；以及被所述取代基取代的這些基團，其優選實例是被例如羥基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基或硝基等所述取代基取代或未取代的這些基團。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的烷基，其優選實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基等；除了它們的異構體之外，優選被所述取代基取代或未取代的這些基團。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的鏈烯基，其優選實例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基或十五碳烯基等；除了它們的異構體之外，優選被所述取代基取代或未取代的這些基團。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的芳基甲基，其優選實例是苯甲基、萘甲基、蒽甲基、吡啶甲基、喹啉甲基噻吩甲基或吡咯甲基等；以及被所述取代基團取代的這些基團，優選實例是被例如羥基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基或硝基等取代基取代或未取代的這些基團。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的芳基，其優選實例是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、噻吩基或吡咯基等；此外，優選被所述取代基取代或未取代的這些基團。
本發明通式(Ⅰ)化合物的優選化合物的具體實例如下1，3-二芐基-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸(化合物NO.1)，1，3-二芐基-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸(化合物NO.2)，1，3-二芐基-5-(2-噻吩基乙酰基)巴比妥酸(化合物NO.3)，1，3-二(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸(化合物NO.4)，1-芐基-3-(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1-芐基-3-(3-甲基丁基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1-芐基-3-(3-甲基丁基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸，1-芐基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(3-甲基-1-氧代乙基)巴比妥酸，1-芐基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(苯基乙烯基)巴比妥酸，1-芐基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-噻吩乙烯基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸。
本發明通式(Ⅰ)化合物可以通過常規的合成方法合成。例如，在以下化學式表示的反應式中，通過以下式(Ⅱ)表示的巴比妥酸衍生物與式(Ⅲ)表示的酰化劑的縮合反應，容易進行合成(參見以下化學式) 所用的酰化劑的實例有酰基鹵化物、酸酐或羧酸等。本領域技術人員都知道，用于這些反應的縮合劑要根據所采用的反應個別地選擇。當酰化劑(Ⅲ)是酰基鹵化物或酸酐時，采用缺堿的親核反應，優選用叔胺作為縮合劑。實例有芳香胺例如吡啶和喹啉等，叔胺和三乙胺、二異丙基乙胺和N-甲基吡咯烷等，以及芳烷基胺如N，N-二甲基苯胺等。反應中使用溶劑；溶劑的使用沒有限制，但適合使用對酰化劑和叔胺均無活性的溶劑。吡啶和三乙胺等有時作為縮合劑與溶劑組合使用(參見有機化學雜志(J.org chem.)454606，1980；EP455300；日本專利申請公告NO.102358/91；日本專利申請公告NO.111852/91)。
當酰化劑(Ⅲ)是自由羧酸時，使用例如磷酰氯作為縮合劑(參見GB 1339748)。
有一些按該反應式酰化以制備巴比妥酸衍生物(Ⅱ)的方法。這些方法容易由本領域技術人員設計。例如，可以按下列化學式進行制備(參見以下化學式) 實例是通過尿素衍生物(Ⅳ)和丙二酸衍生物(Ⅴ)縮合的方法(Y和Z是鹵原子如氯或溴等，或是羥基，或與羰基一起形成酯基)，和利用碳化二亞胺衍生物(Ⅵ)和丙二酸(Ⅴ)縮合的方法(參見EP455300)。
尿素衍生物(Ⅳ)和碳化二亞胺衍生物(Ⅵ)等是通常已知作為原料的化合物，在以下參考文獻中有對其制備的詳細敘述(參考文獻S.R.San-dler和W·Karo，第6章/尿素，第9章/碳化二亞胺，Academic Press，1986)。
根據上述方法制備的巴比妥酸衍生物的骨吸收抑制活性用凹坑形成測定法來試驗。結果，本發明化合物在1×105M的濃度顯示出優異的骨吸收抑制率。
因此，這些化合物對骨吸收有強抑制活性。本發明通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物，它們的鹽或溶劑化物，可作為用于預防和治療骨及軟骨疾病的藥物的有效成分。本發明提供了含有一種或多種化合物作為有效成分的藥物的組合物，用該組合物預防和治療與骨吸收抑制作用有關的各種疾病的方法，和這些化合物在制備藥物組合物中的應用。
本發明涉及一種藥物組合物，其中含有適合制造藥物的通式(Ⅰ)所示的一種或多種化合物，它們的鹽或溶劑化物，或被保護的物質(例如，在生命體內變成活性藥物的一種前藥)作為有效成分。本發明的藥物組合物涉及含有適合制造藥物的各種載體的藥物組合物。本發明的藥物組合物具有抑制骨吸收的活性，可以作為影響骨及軟骨的疾病的預防或治療藥物。
本發明中影響骨和軟骨的疾病包括骨吸收病，例如惡性高鈣血、佩吉特氏骨病和骨質疏松，以及伴隨軟骨變性和壞死的疾病，例如骨關節炎、股骨頭壞死和在膝、肩及髖關節處發生的關節風濕病。
作為本發明的有效成分，對于成年人，臨床用藥量的范圍通常是每天0.01g-2g(約0.15-30mg/kg/天)本發明化合物，優選每天0.1-2g(約1.5-30mg/kg/天)，更優選每天0.1-1g(約1.5-15mg/kg/天)，此劑量可根據用藥方法、疾病的階段和患者狀態而變。
本發明的藥物組合物的可能的給藥方法包括靜脈內、肌內、口服及直腸內給藥；在靜脈給藥時，除了常規的靜脈內注射之外，可以采用靜脈內滴注。
含本發明化合物的藥物組合物的藥物制造方法可以以使用常規賦形劑和常規添加劑的常規方法為例。
例如，注射制劑可以是用于注射的粉劑。在這種情形，藥物的制備方法是，向水中加入一種或多種合適的水溶性賦形劑如甘露醇，蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖等使其溶解，分裝入小瓶或安瓿瓶內，隨后冷凍干燥并密封包裝成最終制劑。在口服制劑中，除常規的片劑、膠囊劑、粒劑、細顆粒和粉劑外，還可以制成腸溶包衣劑。
在制備腸溶包衣劑時，可以通過加入添加劑，例如潤滑劑，如甘露醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、無水二氧化硅、磷酸鈣等，粘合劑如羧甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠等，和崩解劑如羧甲基纖維素鈣，制成藥片、顆粒或細粒，隨后用一種或多種腸溶基料例如乙酸苯二甲酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酰丁二酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯、馬來酸酐共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯共聚物等包覆，如果需要，可以加著色劑如二氧化鈦以制成制劑。膠囊制劑可以通過向膠囊中裝入這樣制成的腸溶顆粒或細粒來制得。另一方面，用常規方法制成的膠囊可以用上述腸溶基料包覆使其成為腸溶的，或者利用單獨的腸溶基料或與明膠的混合物制成的膠囊做成腸溶性膠囊。
對于栓劑，可以通過加入制備后能溶解的半合成的基料來制備，將脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯按不同的比例與可可脂或脂肪酸甘油三酯混合，隨后溫和地捏合，倒入模具中形成栓劑。
現在將參照參考實施例，實施例和一個試驗實施例詳細說明本發明，它們絕不意味著是對本發明范圍的限制。參考實施例1N，N'-二芐基脈的制備將5.84g(9.72mmol)脲和25.0g(23.3mmol，2.4當量)芐胺的混合物在裝有空氣冷卻器的條件下于150-155℃加熱5小時。在加熱期間，觀察到從無色的液體反應混合物中釋放出氨氣。通過冷卻，在室溫左右固化。反應產物自乙醇-苯(1∶1)混合物中重結晶純化，得到白色細針狀的14.0g N，N'-二芐基脲(59.9％產率)。NMR (DMSO-CDCl3)δ4.33(2H，d，J= 5.8Hz)，6.02(1H，bt)，7.19-7.32(5H，m)。參考實施例2N，N’-二(3-甲基丁基)脲的制備將0.601g(10.0mmol)脲和5.0ml(約6當量)3-甲基丁胺的混合物在裝有回流冷凝管的條件下于150℃加熱24小時，在此期間再加入2.5ml 3-甲基丁胺。減壓除去多余的胺并將其冷卻至室溫，得到無色固體。自乙醚中重結晶進行純化，得到白色片狀的N，N’-二(3-甲基丁基)脲1.29g(產率64.5％)。
NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d，J=6.9Hz)，1.38(2H，q，J=7.2Hz)，1.63(1H，m)，3.15(2H，t，J=7.3Hz)。參考實施例31，3-二芐基巴比妥酸的制備將N，N’-二芐基脲12.02g(50.0mmol)和5.20(50.0mmol)丙二酸的混合物于氮氣氛下在50.0ml(530mmol，10.6當量)乙酸酐中于70-75℃加熱14小時。然后減壓除去揮發物，將殘余物分配在250ml 2MNaOH和200ml乙醚中。分離出堿性的水層，用乙醚洗后在冰水浴中冷卻下用濃鹽酸中和(pH2-3)。用氯仿萃取中和后的水層，用硫酸鈉干燥。減去除去溶劑，得到14.7g 1，3-二芐基巴比妥酸，為淺黃色晶體粉末(95.6％產率)。
NMR(CDCl3)δ3.60(1H，s)，5.00(2H，s)，7.22-7.45(5H，m)。參考實施例41，3-二(3-甲基丁基)巴比妥酸的制備將1.28g(6.39mmol)N，N’-二(3-甲基丁基)脲和665mg(6.39mmol)丙二酸在6.4ml(68mmol，11當量)丙二酸中的混合物于氮氣氛下在70-75℃加熱4小時。減壓除去揮發性物質，殘余物分布在50ml 2M氫氧化鈉和60ml乙醚之中。分離出堿性水層，用乙醚洗后用濃鹽酸中和該水溶液(pH2-3)。中和后的水溶液用二氯甲烷萃取，用水洗，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到1.22g橙色固體。用柱層析法將粗產物純化(硅膠，乙醚洗脫)，得到1，3-二(3-甲基丁基)巴比妥酸954mg，為淺黃色晶體(產率95.6％)。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J=6.6Hz)，1.48(2H，q，J=7.8Hz)，1.62(1H，m)，3.65(1H，s)，3.87(2H，t，J=7.8Hz)。
在氮氣氛下向265mg(0.859mmol)1，3-二芐基巴比妥酸在2.0ml二氯甲烷中的溶液加入1.0ml(12mmol)吡啶，并在0℃下攪拌。在20分鐘內向該溶液中緩慢地加入104mg(0.858mmol，1.00當量)異戊酰氯在1.0ml二氯甲烷中的溶液，然后室溫下攪拌3小時。加入50ml二氯甲烷，有機層用2M鹽酸和飽和鹽水洗，用硫酸鈉干燥。在減壓除去溶劑后，用柱層析法(硅膠，用二氯甲烷洗脫)純化351mg粗產物。得到299mg 1，3-二芐基-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，最初為無色的粘稠油狀物，2天后轉變為白色片狀(產率88.7％)。
NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J=6.6Hz)，2.20(1H，m)，3.04(2H，d，J=6.8Hz)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，7.23-7.47(10H，m)。
在氮氣氛下向154mg(0.500mmol)1，3-二芐基巴比妥酸在2.0ml無水二氯甲烷中的溶液加入1.0ml(12mmol)吡啶，并在0℃攪拌。在20分鐘內向該溶液中緩慢地加入80mg(0.50mmol，1.00當量)2-噻吩乙酰氯在1.0ml二氯甲烷中的溶液，然后在室溫下攪拌3小時。加入50ml乙醚，有機層用2M鹽酸和飽和鹽水洗，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，用柱層析法純化216mg粗產物(硅膠，用二氯甲烷洗脫)。得到1，3-二芐基-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸153mg，為黃色粘稠油(產率56.9％)。NMR(CDCl3)δ4.68(2H，s)，5.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.94(1H，dd，J=3.5，5.3Hz)，7.03(1H，dd，J=1.1，3.5Hz)，7.20(1H，dd，J=1.1，5.3Hz)，7.23-7.50(10H，m)。
(2)凹坑形成測定試驗。
將一片象牙用精密的低速切割機(Buehler Corp.)切成厚度150m的小片，并沖壓出直徑6mm的園柱形孔。將該象牙片浸在70％乙醇中，超聲處理兩次，每次5分鐘，并用滅菌的PBS洗3次，用培養基洗2次。將象牙片放在96孔板(Falcon Corp.)的孔中，每孔中加入100μl培養基，其中含濃度調節至2×10-5M的本發明化合物，再向每孔中加入其中含預先制備的1×107骨細胞/毫升的100μl培養基(化合物的最終濃度為1×10-5M)。最后在37℃和10％CO2下于培養箱內培養3天。然后在2M氫氧化鈉溶液中除去象牙片上的細胞，用水和甲醇洗，用考馬斯亮藍將吸收凹坑染色，在顯微鏡下計數吸收形成的凹坑數目。骨吸收的抑制率的計算根據是在不加化合物的情形于溶液中有rPTH(1×10-8M)存在下骨吸收凹抗抑制率假定為0％，無吸收凹坑的情形假定為100％。在同樣的實驗中，不同實驗組之中吸收凹坑數隨骨細胞懸浮液中各種細胞比例不同的變化顯示出很好的結果，不同批號試驗動物之間的結果也是如此。
表1列出了結果。由結果清楚可見，本發明化合物顯示出顯著的骨吸收抑制率，可以作為具有抑制骨吸收作用的物質使用。表權利要求
1．通式(Ⅰ)表示的一種巴比妥酸衍生物，它們的鹽或溶劑化物 其中各R或R1獨立地代表氫原子，取代的或未取代的C1-C15烷基或鏈烯基，取代的或未取代的芳基甲基，或者取代的或未取代的芳基；R2代表取代的或未取代的C1-C15烷基或鏈烯基，取代的或未取代的芳基甲基，或者取代的或未取代的芳基。
2．權利要求1的化合物、其鹽或溶劑化物，其中R和R1均為芐基。
3．權利要求1的化合物、其鹽或溶劑化物，其中R和R1均為3-甲基丁基。
4．權利要求1-3中任一項的化合物、其鹽或溶劑化物，其中R2是2-甲基丙基。
5．權利要求1或2的化合物、其鹽或溶劑化物，其中R2是芐基。
6．權利要求1或2的化合物、其鹽或溶劑化物，其中R2是2-噻吩甲基。
7．一種藥物組合物，其中含有權利要求1至6中任一項的一種或多種巴比妥酸衍生物、其鹽或溶劑化物，以及一種可藥用的載體。
8．權利要求7的藥物組合物，其中該藥物組合物是用于預防和治療影響骨及軟骨的疾病的藥劑。
9．權利要求1至6中任一項的一種或多種巴比妥酸衍生物、其鹽或溶劑化物在制備用于預防和治療影響骨及軟骨的疾病的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物,其中R或R
文檔編號A61P19/10GK1295565SQ99804571
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月23日 優先權日1998年3月27日
發明者K·薩凱, Y·薩托 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司